腫瘤耐藥機制

腫瘤耐藥機制腫瘤耐藥機制1/17抗腫瘤藥品兩大障礙選擇性不強，毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應；3、口腔粘膜反應；4、脫發(fā)；

5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌

另外，多數(shù)抗腫瘤藥品均對機體免疫功效有一定影響；有對腎上腺皮質(zhì)機能有抑制。耐藥性耐藥性產(chǎn)生原因十分復雜，不一樣藥品其耐藥機制不一樣，同一個藥品存在著各種耐藥機制。腫瘤細胞在增殖過程中有較固定突變率，每次突變均可造成耐藥性瘤株出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)機會愈大。是化療失敗主要原因。腫瘤耐藥機制2/17feature耐藥性化療過程中，腫瘤細胞反抗惡性腫瘤藥品產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象取得性耐藥性腫瘤細胞初始對化療藥品敏感，但經(jīng)過數(shù)個療程深入治療，療效逐步降低，產(chǎn)生不敏感現(xiàn)象。幾個概念feature天然耐藥性對藥品一開始就不敏感現(xiàn)象，如處于非增殖G0期腫瘤細胞普通對多數(shù)抗惡性腫瘤藥不敏感。腫瘤耐藥機制3/17最突出、最常見耐藥性是多藥耐藥性或稱多向耐藥性，是腫瘤耐受化療藥品主要原因。多藥耐藥性（MultidrugResistance，MDR）：是指腫瘤細胞在接觸一個抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對各種結(jié)構(gòu)不一樣、作用機制各異其它抗惡性腫瘤藥耐藥性。腫瘤耐藥機制4/17抗腫瘤藥品產(chǎn)生細胞毒作用基本原因：①藥品進入細胞；②藥品分布與代謝；③靶標結(jié)合，藥品被激活；④損傷不可修復，細胞凋亡。以上任何一個原因都可能成為產(chǎn)生耐藥性原因。腫瘤耐藥機制5/17耐藥細胞膜攝取/外排細胞核細胞器分布代謝腫瘤細胞耐藥性作用機制腫瘤耐藥機制6/17

藥品攝取降低和外排增多，引發(fā)細胞內(nèi)藥品絕對濃度降低。（1）如二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤，依賴還原型葉酸載體（RFC）來進入細胞，它是一個分子量為85kD膜蛋白，當其表示降低或功效受到限制，進入腫瘤細胞內(nèi)藥品濃度降低，造成甲氨喋呤耐藥性增加。1、發(fā)生在細胞膜水平耐藥腫瘤耐藥機制7/17（2）細胞表面“藥泵”蛋白外排（主要原因）

ABC轉(zhuǎn)運體家族MDR相關(guān)藥品轉(zhuǎn)運泵P糖蛋白（P-gP）乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）MDR相關(guān)蛋白（MRP）P-gP是最早被發(fā)覺ABC轉(zhuǎn)運蛋白，P-gP高度表示也是最經(jīng)典耐藥機制。腫瘤耐藥機制8/17蒽環(huán)類抗生素，激酶抑制劑，植物堿，紫杉烷類等是臨床上慣用抗腫瘤藥品，這些都是P-gP底物，而腫瘤細胞中P-gP表示往往受藥品誘導，當腫瘤細胞受到化療藥品細胞毒作用時候，作為一個保護性機制能使P-gP高表示，所以這些化療藥品失效問題尤為突出。腫瘤耐藥機制9/17抗腫瘤藥品進入細胞后，在亞細胞水平存在再次分布過程，其中，轉(zhuǎn)運體在藥品處置中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)運體不但在細胞膜上有表示，在許多亞細胞器上也有豐富表示，這些部位相關(guān)轉(zhuǎn)運蛋白可將抗腫瘤藥品泵出作用靶點細胞核或分隔于高爾基體等細胞器內(nèi)，使藥品無法靠近其作用靶點，阻止藥品發(fā)揮抗癌作用，引發(fā)藥品有效濃度降低。2、發(fā)生在藥品亞細胞分布改變引發(fā)耐藥腫瘤耐藥機制10/17阻止一些以細胞核為效應點藥品經(jīng)過核膜孔進入細胞核，并將進入細胞核藥品轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)中。進入細胞質(zhì)中藥品可被轉(zhuǎn)運到運輸囊泡中，從而隔絕藥品作用，并以胞吐方式排到細胞外。并非只存在于肺部腫瘤中，廣泛分布于正常組織，含有組織特異性，在直腸癌、白血病、卵巢癌等組織中都有較高表示，尤其在含有分泌和排泄功效上皮組織中表示較高。肺耐藥蛋白（LRP）影響藥品分布機制：腫瘤耐藥機制11/17

3、發(fā)生在藥品細胞內(nèi)代謝過程耐藥

與谷胱甘肽（GSH）細胞解毒系統(tǒng)相關(guān)細胞解毒系統(tǒng)和修復系統(tǒng)功效加強，使藥品快速滅活，藥品引發(fā)腫瘤細胞DNA損傷得以及時修復。如與藥品代謝酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）相關(guān)耐藥性：催化谷胱甘肽（GSH）與親電性抗癌藥品（烷化劑、蒽環(huán)類等）快速結(jié)合，加速藥品降解，使藥品在靶部位積蓄量快速降低。腫瘤耐藥機制12/17（1）藥品靶點改變主要指拓撲異構(gòu)酶Ⅱ（topoⅡ），是各種藥品靶酶，蒽環(huán)類藥品、喜樹堿、鬼臼毒類等藥品都以共價復合物形式穩(wěn)定地與topoⅡ結(jié)合并抑制其活性,使DNA斷裂而致細胞凋亡。當腫瘤細胞內(nèi)topoⅡ活性降低或含量降低時，減弱了以topoⅡ為靶點藥品細胞毒性，細胞對該類化療藥品產(chǎn)生耐藥性。（2）DNA損傷修復能力增強

4、發(fā)生在細胞核水平耐藥

腫瘤耐藥機制13/175、凋亡通路阻滯：內(nèi)源性路徑、外源性路徑6、腫瘤微環(huán)境介導腫瘤耐藥：黏附分子介導7、腫瘤干細胞8、促生存信號被激活：表皮成長因子受體（EGFR）家族中HER2過表示——乳腺癌預后不佳——靶向治療藥：曲妥珠單抗（赫賽?。[瘤耐藥機制14/17聯(lián)適用藥中草藥基因治療免疫治療使用MDR逆轉(zhuǎn)劑鈣通道阻滯劑（維拉帕米）免疫調(diào)整劑（環(huán)孢霉素A）激素類（黃體酮）雌激素拮抗劑（他莫西芬）抗瘧藥（奎寧）丁硫氨酸亞砜胺（BSO）應用P-gP特異性單克隆抗體與P-gP結(jié)合，影響或阻斷P-gP藥品轉(zhuǎn)運功效，阻滯細胞內(nèi)化療藥品外流，從而逆轉(zhuǎn)耐藥單鏈抗體技術(shù)、反義核酸技術(shù)、核酶技術(shù)和小分子干擾RNA技術(shù)等，在DNA或RNA水平阻斷MDR延緩多藥耐藥路徑腫瘤耐藥機制15/17腫瘤耐藥性是動態(tài)改變，往往多重機制共存合理組合，聯(lián)合利用這些抗