病理生理缺血再灌注

病理生理缺血再灌注第1頁/共39頁

缺血-再灌注損傷(Ischemia-reperfusioninjury)第2頁/共39頁概念(Concept)

缺血器官在恢復(fù)血液灌注后缺血性損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象，稱為缺血－再灌注損傷(ischemia-reperfusioninjury)。第3頁/共39頁研究缺血-再灌注損傷的臨床意義器官缺血后恢復(fù)血供：休克、冠脈痙攣、心臟驟停后復(fù)蘇血管再通術(shù)：動(dòng)脈搭橋、PTCA、溶栓療法體外循環(huán)術(shù)器官移植及斷肢再植術(shù)第4頁/共39頁第一節(jié)缺血-再灌注損傷發(fā)生的條件(Influencefactorsofischemia-reperfusioninjury)

第5頁/共39頁(Durationofischemia)過長——壞死缺血時(shí)間太長或太短均不易發(fā)生IRI過短——功能恢復(fù)1、缺血時(shí)間的長短第6頁/共39頁2、組織器官的功能狀態(tài)血液循環(huán)側(cè)支代償情況組織需氧程度(Functionalstateoforgans)第7頁/共39頁3、再灌注時(shí)灌流液的條件

鈣反常(calciumparadox):預(yù)先用無鈣溶液短暫灌流后，恢復(fù)正常含鈣溶液灌流，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量內(nèi)流而引起細(xì)胞損傷進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。(Conditionsofreperfusionfluid)

第8頁/共39頁氧反常(oxygenparadox):用低氧或無氧灌注液灌注心臟一段時(shí)間后恢復(fù)正常氧供應(yīng)，心肌的損傷更趨嚴(yán)重的現(xiàn)象。第9頁/共39頁

pH反常(pHparadox):再灌注時(shí)迅速糾正缺血組織的酸中毒，損傷反而進(jìn)一步加重的現(xiàn)象。第10頁/共39頁pH值壓力溫度離子濃度3、再灌注時(shí)灌流液的條件第11頁/共39頁第二節(jié)缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制(Mechanismsofischemia-reperfusioninjury)第12頁/共39頁(Injuryoffreeradicals)

自由基(freeradical)是指在外層電子軌道含有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子的原子、原子團(tuán)或分子。一、自由基的損傷作用第13頁/共39頁1.

氧自由基(oxygenfreeradical，OFR)(一)自由基的種類(Categoriesoffreeradicals)e-+H+H2Oe-_?O2e-+2H+H2O2e-+H+H2OOH?O2O2·

–、OH·;1O2

、H2O22.

脂性自由基(lipidfreeradical)氧自由基+多價(jià)不飽和脂肪酸L.LO.LOO.3.其他(others)Cl.

，CH3.

，NO等(ROS)第14頁/共39頁(二)再灌注時(shí)氧自由基產(chǎn)生的機(jī)制

(Mechanismofoxygenfreeradicalsgeneration)第15頁/共39頁ATP→ADP→AMP缺血期再灌注期腺嘌呤核苷次黃嘌呤核苷次黃嘌呤黃嘌呤脫氫酶黃嘌呤氧化酶黃嘌呤＋

O2·－＋H2O2O2O2黃嘌呤氧化酶尿酸+O2·－＋H2O2OH·Ca2+依賴性蛋白水解酶1.黃嘌呤氧化酶途徑(xanthineoxidasepathway)(XD)(XO)第16頁/共39頁(+)(+)缺血,缺氧補(bǔ)體趨化物質(zhì)中性粒細(xì)胞聚集,耗氧氧經(jīng)NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒細(xì)胞的呼吸爆發(fā)(respiratoryburst)2.中性粒細(xì)胞途徑(neutrophilpathway)第17頁/共39頁缺氧ATP線粒體Ca2+細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)氧自由基細(xì)胞內(nèi)氧分壓含Mn的SOD3.線粒體途徑(mitochondrionpathway)第18頁/共39頁缺血,缺氧激活交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)兒茶酚胺單胺氧化酶氧自由基4.兒茶酚胺自身氧化途徑(catecholamineauto-oxidationpathway)第19頁/共39頁(1)破壞膜的正常結(jié)構(gòu)脂質(zhì)過氧化膜不飽和脂肪酸不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào)膜液態(tài)性流動(dòng)性膜通透性Ca2+內(nèi)流1.膜脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)(enhancedlipidperoxidationofmembrane)(三)氧自由基的損傷作用(Injuryofoxygenfreeradical)

第20頁/共39頁(2)間接抑制膜蛋白功能脂質(zhì)之間交聯(lián)(-)鈣泵、鈉泵Na2+/Ca2+交換蛋白胞內(nèi)Na2+、Ca2+鈣超載、細(xì)胞腫脹第21頁/共39頁(3)促進(jìn)自由基及其它生物活性物質(zhì)生成膜脂質(zhì)過氧化磷脂酶C磷脂酶D膜磷脂分解花生四烯酸脂氧合酶白三烯過氧化物環(huán)氧合酶前列腺素內(nèi)過氧化物OH.TXA2PG自由基(+)(4)減少ATP生成第22頁/共39頁蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)(酶)交聯(lián)例：肌纖維蛋白對(duì)Ca2+反應(yīng)性心肌收縮力肌漿網(wǎng)鈣轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受損鈣調(diào)節(jié)異常2.導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和酶活性降低

(proteindenaturalizationanddecreasedactivityofenzymes)核酸堿基的羥化，DNA的斷裂染色體的斷裂3.引起DNA斷裂和染色體畸變

(DNAdisruptionandchromosomeaberration)第23頁/共39頁自由基對(duì)膜的損傷第24頁/共39頁二、細(xì)胞鈣超載引起再灌注損傷

(一)細(xì)胞鈣超載的機(jī)制(Mechanismofcalciumoverload)第25頁/共39頁缺血ATP鈉泵活性[Na+]i(+)Na+-Ca2+蛋白酸中毒再灌注組織間隙H+↓細(xì)胞內(nèi)H+仍高(+)Na+-H+交換1.

Na+-Ca2+交換異常胞內(nèi)鈣↑第26頁/共39頁P(yáng)KC活化對(duì)Na+-Ca2+交換蛋白的間接激活作用第27頁/共39頁2.生物膜損傷致細(xì)胞內(nèi)鈣超載(1)細(xì)胞膜損傷無鈣液膜外板與糖被膜分離Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂降解自由基膜脂質(zhì)過氧化(2)線粒體及肌漿網(wǎng)損傷線粒體和SR釋放Ca2+鈣泵能量不足膜通透性(3)ATP產(chǎn)生第28頁/共39頁2.破壞細(xì)胞膜Ca2+(+)磷脂酶膜磷脂分解膜受損花生四烯酸、溶血磷脂(二)細(xì)胞內(nèi)鈣超載引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbycalciumoverload)1.促進(jìn)氧自由基生成Ca2+(+)Ca2+依賴性蛋白酶(XD→XO)第29頁/共39頁4.致心肌心律失常Na+-Ca2+交換Ca2+入致一過性內(nèi)向離子流遲后除極5.肌原纖維過度收縮胞內(nèi)Ca2+收縮再灌注H+H+對(duì)心肌收縮的抑制3.線粒體功能障礙線粒體攝Ca2+消耗ATP磷酸鈣↓抑制氧化磷酸化ATP第30頁/共39頁三、血管內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞間的相互作用(Interactionbetweenendothelialcellsandneutrophils)

(一)再灌注時(shí)中性粒細(xì)胞增多的機(jī)制(Mechanismofincreaseofneutrophilsduringreperfusion)1.細(xì)胞黏附分子生成增多(increasedproductionofadhesionmolecules)Integrinselectin第31頁/共39頁2.趨化因子生成增多(increasedproductionofchemokines)leukotriene、prostaglandin、PAF、kininneutrophils第32頁/共39頁(二)內(nèi)皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞相互作用引起缺血－再灌注損傷的機(jī)制

(Mechanismofischemia-reperfusioninjuryinducedbyinteractionbetweenendothelialcellsandneutrophils)1.微血管損傷(injuryofmicrovessel)

2.細(xì)胞損傷(injuryofcells)

第33頁/共39頁第四節(jié)

缺血－再灌注損傷時(shí)機(jī)體的功能及代謝變化(Functionalandmetabolicchangesduringischemia-reperfusioninjury)第34頁/共39頁(Ischemia-reperfusioninjuryofmyocardium)一、心肌缺血－再灌注損傷

在缺血心肌血流恢復(fù)后一段時(shí)間內(nèi)，心肌舒縮功能仍不能恢復(fù)正常的狀態(tài)，稱為心肌頓抑。1.心肌頓抑(myocardialstunning)第35頁/共39頁第36頁/共39頁2.再灌注性心律失常(reperfusionarrhythmia)

在心肌缺血－再灌注過程中出現(xiàn)的心律失常。第37頁/共39頁3.再灌注對(duì)心肌代謝的影