磺胺類藥物與抗菌增效劑

磺胺類藥物與抗菌增效劑第1頁(yè)/共23頁(yè)簡(jiǎn)介磺胺類藥物的發(fā)現(xiàn)，開(kāi)創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病得到控制從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說(shuō)的建立，只有短短十幾年的時(shí)間作用機(jī)制的闡明，開(kāi)辟一條從代謝拮抗尋找新藥的途徑對(duì)藥物化學(xué)的發(fā)展起重要的作用第2頁(yè)/共23頁(yè)從副作用發(fā)現(xiàn)新藥發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥降血糖藥格列齊特氫氯噻嗪第3頁(yè)/共23頁(yè)磺胺嘧啶sulfadiazine,SD結(jié)構(gòu)和化學(xué)名4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺（4-Amino-N-2-pyrimidinyl-benzene-sulfonamide）第4頁(yè)/共23頁(yè)磺胺類藥物的作用機(jī)制PABA和葉酸--FolicAcid為微生物生長(zhǎng)中必要物質(zhì)--構(gòu)成體內(nèi)葉酸輔酶的基本原料--PABA是體內(nèi)合成葉酸的原料第5頁(yè)/共23頁(yè)競(jìng)爭(zhēng)性拮抗Bell-Roblin學(xué)說(shuō)磺胺類藥物能和PABA競(jìng)爭(zhēng)性拮抗由于結(jié)構(gòu)極為相似分子大小電荷分布第6頁(yè)/共23頁(yè)磺胺類藥物的作用機(jī)制磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必需的對(duì)氨基苯甲酸（PABA）產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗干擾了細(xì)菌的酶系統(tǒng)對(duì)PABA利用第7頁(yè)/共23頁(yè)FAH2合成過(guò)程和磺胺類作用機(jī)理第8頁(yè)/共23頁(yè)選擇性磺胺類藥物不影響人體的葉酸代謝人體可從食物中攝取FAH2微生物對(duì)磺胺類藥物都敏感微生物靠自身合成FAH2

（利用PABA）一旦葉酸代謝受阻，生命不能繼續(xù)第9頁(yè)/共23頁(yè)代謝拮抗與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性或干擾基本代謝物的被利用或摻與生物大分子的合成之中形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)第10頁(yè)/共23頁(yè)抗代謝物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理（Bioisosterism）代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗癌藥物等設(shè)計(jì)中第11頁(yè)/共23頁(yè)理化性質(zhì)1酸堿性2鑒別反應(yīng)第12頁(yè)/共23頁(yè)磺胺嘧啶鹽磺胺嘧啶銀具有抗菌作用和收斂作用用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染對(duì)綠膿桿菌有抑制作用磺胺嘧啶鋅用于燒傷、燙傷創(chuàng)面的抗感染第13頁(yè)/共23頁(yè)磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系第14頁(yè)/共23頁(yè)磺胺分類-作用時(shí)間短效磺胺磺胺異惡唑中效磺胺磺胺嘧啶長(zhǎng)效磺胺磺胺地托辛第15頁(yè)/共23頁(yè)甲氧芐氨嘧啶（Trimethoprim）5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺5-[3，4，5-trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine第16頁(yè)/共23頁(yè)作用機(jī)制可逆性地抑制二氫葉酸還原酶

使二氫葉酸還原為四氫葉酸的過(guò)程受阻影響輔酶F的形成從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長(zhǎng)繁殖受到抑制第17頁(yè)/共23頁(yè)作用機(jī)制第18頁(yè)/共23頁(yè)增效的機(jī)制與磺胺類藥物聯(lián)用，使細(xì)菌代謝受到雙重阻斷從而使其抗菌作用增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍使對(duì)細(xì)菌的耐藥性減少?gòu)?fù)方新諾明（SMZ：TMP=5：1）第19頁(yè)/共23頁(yè)增效的機(jī)制第20頁(yè)/共23頁(yè)選擇性Trimethoprim對(duì)二氫葉酸還原酶的親和力的差異對(duì)人和動(dòng)物的要比對(duì)微生物的二氫葉酸還原酶的親和力弱10000至60000倍人和動(dòng)物的影響很小毒性較弱第21頁(yè)/共23頁(yè)類似物四氧普林與TMP機(jī)制類似活性稍低美替普林與SD