科室會中國成人血脂異常防治指南要點解讀積極謹慎使用他汀市中

科室會中國成人血脂異常防治指南要點解讀積極謹慎使用他汀市中第1頁/共50頁中國成人血脂異常防治指南的產(chǎn)生結(jié)合中國人群血脂異常的特點

制定適合中國人的調(diào)脂策略指南的要點在2006年中華心血管年會正式公布第2頁/共50頁新指南的特色個體化調(diào)脂治療原則明確定義高危患者和治療目標值極高?；颊叨x更加嚴格標準劑量的他汀均可以達標充分關注療效和安全的平衡第3頁/共50頁個體化調(diào)脂---血脂異常的治療原則

心血管危險因素

血脂水平危險評估治療決定第4頁/共50頁心血管病“綜合危險”的含義

指多種心血管病危險因素所導致同一疾病的危險總和指多種動脈粥樣硬化性疾?。ū局改蟽H包括冠心病和缺血性腦卒中）的發(fā)病危險總和

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第5頁/共50頁危險評估包括其他心血管病主要危險因素

高血壓吸煙肥胖早發(fā)缺血性心血管病家族史年齡（男性>45歲，女性>55歲）高HDL-C：保護性因素

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第6頁/共50頁我國人群血脂分層切點(2006)

血脂項目(mg/dl)TCLDL-CHDL-CTG合適范圍<200<130>40

<150邊緣升高200-239130-159150-199升高24016060>200減低<40

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第7頁/共50頁對于確診的冠心病患者，包括慢性穩(wěn)定性心絞痛患者，即使LDL-C輕至中度升高，也應推薦應用一種他汀藥物進行降脂治療。確診CAD或2型糖尿病的患者，無禁忌時，使用他汀類藥物進行降脂治療（1A類證據(jù)）。AnnInternMed.2004;141:562-567.ACC/ACP《慢性穩(wěn)定性心絞痛與無癥狀疑似或確診冠心病臨床治療指南》

第8頁/共50頁TC200-239mg/dlLDL-C130-159mg/dlTC240mg/dlLDL-C160mg/dl無高血壓,其他因素數(shù)<3低危低危高血壓,或其他因素數(shù)3低危中危高血壓,且其他因素數(shù)

1中危高危冠心病及其等危癥高危高危**血脂異常危險分層*危險因素包括:男性、吸煙、低HDL、肥胖**急性冠脈綜合征、冠心病合并糖尿病為極高危

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第9頁/共50頁極高危患者僅包括：急性冠脈綜合征心血管疾病+糖尿病

嚴格控制極高?；颊哌m應癥

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第10頁/共50頁穩(wěn)定型冠心病穩(wěn)定性心絞痛陳舊性心肌梗死有客觀證據(jù)的隱匿性心肌梗死或心肌缺血冠脈介入及冠脈手術后患者。冠心病等危癥有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動脈的動脈粥樣硬化糖尿病

BP≧140/90mmHg或正在接受降血壓藥物治療合并≧3項缺血性心血管病危險因素者高?；颊叩亩x

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第11頁/共50頁冠心病等危癥

非冠心病者10年內(nèi)發(fā)生主要冠脈事件的危險與已患冠心病者同等，新發(fā)和復發(fā)缺血性心血管病事件的危險>10－15%

有臨床表現(xiàn)的冠脈以外動脈的動脈粥樣硬化:包括缺血性腦卒中、周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈?。ㄈ鏣IA）等。糖尿病

BP≧140/90mmHg或正在接受降血壓藥物治療合并≧3項缺血性心血管病危險因素者

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第12頁/共50頁高脂血癥患者開始治療標準值及治療目標值危險等級TLC開始(mg)藥物治療開始(mg)治療目標值(mg)低危:（10年危險性<5%）TC>240LDL-C>160TC>280LDL-C>190TC<240LDL-C<160中危:（10年危險性5%-10%）TC>200LDL-C>130TC>240LDL-C>160TC<200LDL-C<130高危:冠心病或其等危癥,或10年危險性10-15%TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<160LDL-C<100極高危:急性冠脈綜合征;或缺血性心血管病加糖尿病TC>160LDL-C>100TC>160LDL-C>100TC<120LDL-C<80《中國血脂指南》06年中華心血管年會大會報告第13頁/共50頁冠心病人群的規(guī)范化降脂治療方案？--標準降脂治療還是強化降脂治療標準降脂治療的廣泛適用性高血壓患者(ASCOT-LLA)糖尿病患者(CARDS)老年患者(PROSPER)其他高危人群(HPS)極高?；颊逜CS患者CAD合并糖尿病強化降脂治療的適用患者第14頁/共50頁嚴格區(qū)分高危和極高?；颊吒呶；颊週DL-C目標定為<100mg/dl極高危患者應嚴格控制適應癥

極高危僅包括：急性冠脈綜合征病人心血管疾病+2)糖尿病極高危時目標為<80mg/dl

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第15頁/共50頁穩(wěn)定型冠心病強化降脂的臨床研究?還包括非冠心病患者研究[n]發(fā)表時間干預LDL基線(mg/dL)%↓LDLOn-TrialLDL(mmol/L)%↓總死亡率%↓心血管事件%↓CABG&PTCA隨訪時間二級預防試驗Secondary-PreventionTrials4S[4444]1994年辛伐他汀20-40mg/d1893511930p=0.00334p<0.000137p<0.00015年CARE[4159]1996年普法他汀40mg/d13832969p=NS24p=0.00327p<0.0015年LIPID[9014]1998年普伐他汀40mg/d1502511222p<0.000124p<0.000122p<0.0016年HPS?[20,536]2002年辛伐他汀40mg/d130358513p=0.000327p=0.000122p<0.00015年TNT[10003]2005年阿托伐他汀80mg/d和10mg/d比較<130單藥10mg,至97-98NA高劑量77低劑量101,相差24無差異22p<0.001NA4.9年IDEAL[8880]2005年阿伐80mg/d和辛伐40mg/d比較121.5NA阿伐81辛伐104，相差23無差異17(非致死MI)p=0.02NA4.8年第16頁/共50頁研究未能觀測到具有統(tǒng)計學意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例,第一死亡原因是癌癥（1.5%vs1.7%)TNT研究主要結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5%（127）2.0%（101）0.09總死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNT（治療達新目標）強化降脂不能帶來更多臨床獲益第17頁/共50頁

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他汀(80mg)組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

TNT-強化降脂治療的安全性結(jié)果分析第18頁/共50頁如何看待他汀的療效標準劑量的所有他汀均可以達到降低30%-40%的幅度目前國內(nèi)上市的他汀均在標準劑量范圍劑量加倍，并非療效增加一倍，僅增加6-7%6-7%

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第19頁/共50頁CMBallantyne,FPazzucconi,XPinto,etal，ClinTher:2001;23:177-192來適可?平衡調(diào)脂，有效降低LDL-C藥物LDL-CHDL-C甘油三酯氟伐他汀80mg-38％+21％-31％普伐他汀40mg-34％+12％-24％辛伐他汀40mg-41％+9％-18％阿托伐他汀20mg-43％+9％-26％他汀類對LDL-C、HDL-C和甘油三酯的調(diào)節(jié)幅度比較第20頁/共50頁來適可主要國際臨床試驗MACE=

主要不良心血管事件臨床試驗研究人群研究時期劑量(mg/日)研究終點臨床結(jié)果(血脂降低和冠心病危險減少）

LiSA

重度粥樣硬化患者的心血管危險性12

月40–80主要終點:心源性死亡,非致死性心梗和不穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)生顯著降低主要不良心血管事件(p<0.05)LDL減少27%FLARE

（氟伐他汀與冠脈成形術后再狹窄研究）預防PTCA術再狹窄發(fā)生40周80主要終點:再狹窄的發(fā)生次要終點：主要不良心血管事件和全因死亡沒有顯示對阻止再狹窄發(fā)生的影響顯著減少心梗和總死亡的聯(lián)合終點(p=0.025)LDL減少33%LIPS

（來適可干預預防研究）PCI術后3.9年(中危)80主要終點:主要心血管不良事件的發(fā)生顯著降低主要心血管事件MACE22%(p=0.01)糖尿病及多支血管病變患者顯著獲益LDL減少27%(中位)ALERT

（來適可在腎移植中的研究）腎移植患者5–6年40–80主要終點:MACE減少次要終點:心源性死亡和

非致死性心梗復合終點顯示出減少MACE發(fā)生的趨勢(p=0.139)顯著降低心愿性死亡或非致死性心梗得發(fā)生達35%(p=0.005)LCAS

（脂蛋白和冠狀動脈粥樣硬化研究）輕中度膽固醇水平冠心病患者2.5年40主要終點:冠狀動脈硬化的進展次要終點:主要不良心血管事件和全因死亡明顯阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展(p<0.01)伴基線低HDL-C亞組明顯減少臨床事件的發(fā)生(p=0.02)HYRIM（高血壓高?；颊吖芾碓囼灒└哐獕夯颊?

年40主要終點:冠狀動脈硬化的進展次要終點:主要不良心血管事件和全因死亡明顯阻止冠狀動脈粥樣硬化的進展(p<0.01)基線低HDL-C亞組臨床事件的發(fā)生明顯減少(p=0.02)第21頁/共50頁有效降低心血管事件主要不良心血管事件

CardiovascularDrugsandTherapyVol1867-75,200447%35%心源性死亡所有原因的死亡25%第22頁/共50頁為什么關注藥物的安全性安全性是確保療效的關鍵目前缺乏臨床安全性的數(shù)據(jù)中國人的藥物肝臟肌肉毒性的發(fā)生率較高藥物間相互作用亮菌甲素

亮菌甲素

第23頁/共50頁亞洲人的肝、肌毒性的發(fā)生率較高*10病人CK升高，8個ALT升高，但無CK正常上限>5倍或ALT>3倍.#STATT中3個退出研究中的1個由于嚴重的臨床副反應伴嚴重的實驗室異常而退出+

病人辛伐他汀治療36天后維高甘油三脂血癥

1(1)+

1(1)#因嚴重實驗室檢查異常退出研究

0(0)

0(0)嚴重的實驗室檢查異常7(4)18(14)*與藥物相關的實驗室檢查異常15(8)21(16)實驗室檢查異常n(%)n(%)GOALLSNon-Asian(N=183)STATTAllAsian(N=133)第24頁/共50頁P-糖蛋白水平上的相互作用也直接導致藥物間相互作用P糖蛋白是參與藥物吸收和分布的蛋白轉(zhuǎn)運體，負責從腸道，腎臟和肝細胞中主動轉(zhuǎn)運藥物。地高辛是P糖蛋白的底物和抑制物辛伐他汀，阿托伐他汀，普伐他汀，瑞舒伐他汀均是p糖蛋白的底物環(huán)孢素可以競爭性抑制普伐他汀轉(zhuǎn)運，從而抑制其從膽汁排泄。1.Corsini.IntJClinPract2004;58:494–5032.Corsini.CardiovascDrugsandTher2003;17:265–85第25頁/共50頁與他汀代謝有關的肝酶P450系統(tǒng)及其誘導劑和抑制劑CYP3A4CYP2C9他汀誘導劑抑制劑他汀誘導劑抑制劑阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀苯妥英苯巴比妥巴比妥類利福平地塞米松環(huán)磷酰胺卡馬西平曲格列酮金絲桃酮康唑，伊曲康唑氟康唑，紅霉素克拉霉素，阿齊霉素三環(huán)抗抑郁藥奈法唑酮，萬拉法辛氟苯氧丙胺，氟西汀舍曲林，環(huán)孢霉素A他克莫司，硫氮草酮維拉帕米，胺碘酮咪達唑侖，皮質(zhì)類固醇激素西柚汁，他莫西芬蛋白酶抑制劑氟伐他汀瑞舒伐他汀利福平苯巴比妥苯妥英曲格列酮酮康唑氟康唑磺胺苯吡唑第26頁/共50頁來適可?代謝途徑獨特，極少發(fā)生藥物間相互作用與其他通過CYP3A4代謝的他汀類藥物相比，氟伐他汀與臨床常用藥物聯(lián)合應用時很少發(fā)生藥物間相互作用BallantyneCetal.ArchInternMed2003;163:553–564CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277與CYP4503A4相互作用的常用藥物

心血管藥物

(鈣離子拮抗劑，氯吡格雷，貝特類，地高辛，煙酸，華法令)抗菌藥

(克拉霉素、紅霉素)抗哮喘藥物

(茶堿)免疫抑制劑

(環(huán)孢素)胃腸道藥物

(奧美拉唑)辛伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀不良反應藥物積聚氟伐他汀的途徑較危險的途徑CYP4503A4CYP4502C9第27頁/共50頁藥物間相互作用無藥物間相互作用*基于標簽環(huán)孢素煙酸大環(huán)內(nèi)

酯類抗生素唑類抗真菌藥藥物種類氟伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀羅蘇伐他汀*維拉帕米選自CorsiniA.CardiovascDrugsTher2003;17:257–277.FDA：發(fā)生藥物間相互作用的數(shù)據(jù)氟伐他汀發(fā)生藥物間相互作用的危險最低第28頁/共50頁大劑量他汀類藥物

發(fā)生肌肉癥狀的相對危險性-PRIMO研究Betal.CardiovascularDrugsandTherapy2006；19：403-414第29頁/共50頁薈萃分析表明來適可?安全性最高00.51.01.5后者不良方應較少2.0

前者不良反應較少SilvaMetal.ClinicalTherapeutics2006;28:26-35比較 比值比p值

OR氟伐他汀/阿托伐他汀

0.260<0.001普伐他汀/阿托伐他汀

0.506<0.001氟伐他汀/普伐他汀

0.536<0.001普伐他汀/辛伐他汀

1.0050.979氟伐他汀/辛伐他汀

0.5840.101辛伐他汀/阿托伐他汀

0.5660.048氟伐他汀>普伐他汀=辛伐他汀=洛伐他汀>阿托伐他汀安全性高第30頁/共50頁總結(jié)根據(jù)危險分層確定治療目標個體化調(diào)脂：結(jié)合血脂水平及其治療需要達到目的選擇合適的調(diào)脂藥物不宜為片面追求提高療效而過度增大劑量關注藥物間相互作用積極謹慎第31頁/共50頁來適可?－療效與安全的卓越平衡冠心病患者

療效安全降脂達標有效降低事件更多聯(lián)合用藥選擇第32頁/共50頁治療過程的監(jiān)測非藥物治療血脂檢查

3~6月復查----------6-12月復查----------1年復查藥物治療血脂、安全性檢查(肌酶,肝酶)4~8周復查------------6-12月復查達標達標安全6-12月復查達標未達標調(diào)整治療-----------達標安全

即將發(fā)表《中國成人血脂異常防治指南》第33頁/共50頁來適可－最適合中國人群的調(diào)脂藥

謝謝第34頁/共50頁第35頁/共50頁穩(wěn)定型冠心病強化降脂的臨床研究?還包括非冠心病患者研究[n]發(fā)表時間干預LDL基線(mg/dL)%↓LDLOn-TrialLDL(mmol/L)%↓總死亡率%↓心血管事件%↓CABG&PTCA隨訪時間二級預防試驗Secondary-PreventionTrials4S[4444]1994年辛伐他汀20-40mg/d1893511930p=0.00334p<0.000137p<0.00015年CARE[4159]1996年普法他汀40mg/d13832969p=NS24p=0.00327p<0.0015年LIPID[9014]1998年普伐他汀40mg/d1502511222p<0.000124p<0.000122p<0.0016年HPS?[20,536]2002年辛伐他汀40mg/d130358513p=0.000327p=0.000122p<0.00015年TNT[10003]2005年阿托伐他汀80mg/d和10mg/d比較<130單藥10mg,至97-98NA高劑量77低劑量101,相差24無差異22p<0.001NA4.9年IDEAL[8880]2005年阿伐80mg/d和辛伐40mg/d比較121.5NA阿伐81辛伐104，相差23無差異17(非致死MI)p=0.02NA4.8年第36頁/共50頁研究未能觀測到具有統(tǒng)計學意義的總死亡率差異阿托伐他汀80mg治療組的非心血管原因死亡人數(shù)和對照組相比增加31例,第一死亡原因是癌癥（1.5%vs1.7%)TNT研究主要結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

10mg阿托伐他汀80mg阿托伐他汀P值主要心血管事件10.9%（155）8.7%（121）0.0002冠心病死亡2.5%（127）2.0%（101）0.09總死亡5.6%（127）5.5%（158）0.92TNT（治療達新目標）強化降脂不能帶來更多臨床獲益第37頁/共50頁CADn=10003LaRosaJCetal.NEngJMed.2005;352:阿托伐他汀劑量是臨床常用劑量的8倍；但是總體死亡率沒有被降低。產(chǎn)生1例不良反應和減少1例事件的概率相似：NNH=43,NNT=45選擇偏差：篩選了18,468例患者，入組10,003例（54%）。其中在開始排除了3,000例患者，在1-8周低劑量阿托伐他汀階段又排除了5,429例。出現(xiàn)5例橫紋肌溶解，4例在治療階段TNT-未能觀察到強化降脂對總死亡的影響2.0%4.9%0.5%2.3%2.5%6.2%0.5%3.1%0%2%4%6%8%冠心病死亡非致死MI血管重建中風80mg10mg第38頁/共50頁

p<0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p<0.001p<0.001肝轉(zhuǎn)氨酶升高不良事件停藥高劑量阿托伐他汀(80mg)組的肝酶異常增加了6倍，不良事件和停藥的發(fā)生率也明顯增加。

TNT研究的安全性結(jié)果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;Earlyrelease

TNT-強化降脂治療的安全性結(jié)果分析第39頁/共50頁臨床試驗中人群與臨床實踐中人群的差別排除標準PROVEITTNTIDEAL生命預期少于2年√合并抑制CYP3A4藥物,影響他汀代謝的藥物√√近期接受PCI或CABG√√有QT間期延長因素或心功能衰竭√√梗阻性肝病或嚴重肝病√不能解釋的CK升高≥3-6XULN√√血肌酐＞2.0mg/dl√活動性肝病或AST/ALT＞1.5-2ULN√√腎病綜合癥√√未控制的糖尿病√√長期使用免疫抑制劑√甲狀腺功能減退√√酗酒√CannonCP,etal:NEngJMed2004;350,WatersDDetal.AmJCardiol2004;93:154-158Perdersonsetal:JAMA2005;294:2437-2445第40頁/共50頁TNT試驗排除了45%的篩選人群篩選18469例LDL<130mg/dl的冠心病患者按照排除標準剔除3005例(16%)剩余15464例使用阿托伐他汀單藥治療8周導入期，排除不符合隨機條件和出現(xiàn)不良反應和不能堅持治療者共5461例(35%)JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005；351：1245

臨床試驗中人群與臨床實踐中人群的差別第41頁/共50頁為什么需要聯(lián)合治療單藥治療常常不能夠達到LDL-C的目標增加單藥劑量有顧慮高劑量的他汀可以增加不良反應發(fā)生LDL-C不是唯一的調(diào)脂目標（如糖尿病和混合型血脂紊亂等）第42頁/共50頁依折麥布和小劑量他汀聯(lián)合應用，比單獨增加他汀劑量可以更好地改善血脂紊亂他汀類與依哲麥布的協(xié)同作用HDL–CLDL–CTG附加-14到18%附加l-10%附加5%40%6%20%TG聯(lián)合治療可選擇的方案之一第43頁/共50頁AHA最新報告的一項他汀和依哲麥布的隨機雙盲對照研究：在既往有肌肉相關不良反應的患者中觀察來適可XL、依哲麥布、以及兩藥聯(lián)合的療效和安全性EvanStein06AHApresentation聯(lián)合治療可選擇的方案第44頁/共50頁AllocationtoTreatment

(Doubleblind,Doubledummy)PatientswithhistoryofMSRE5-weekdietonlyleadin*ezetimibe10

mgplusmatchedFXLplacebofluvastatinXL80

mgplusmatchedEZEplacebofluvastatinXL80

mgplusezetimibe10

mg01248WeeksLDL-C,HDL-C,TC,TG,LDL-C:HDL-Cratio,Apo-AIandApo-Bhs-CRP*Leadinconsistedofadrugwash-outanddietstabilizationperiod(NationalCholesterolEducationProgram[NCEP])stageIdiet.Washout/diet-1AST/CKeligibilitytest第45頁/共50頁BaselinePatientsCharacteristics(2)Ezetimibe

(n=66)FluvastatinXL

(n=69)FluvastatinXL/

ezetimibe

(n=64)Classificationofrisk,n(%)High54(81.8)57(82.6)49(76.6)Moderate1(1.5)4(5.8)5(7.8)Low11(16.7)8(11.6)10(15.6)LDL-C(mg/dL)176.2±40.0174.2±48.0172.9±44.1HDL-C(mg/dL)52.4±15.153.6±14.455.2±15.3LDL-C:HDL-Cratio3.6±1.03.4±1.33.3±1.0Totalcholesterol(mg/dL)268.7±43.7262.9±53.6265.