時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間治療學(xué)

時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)間治療學(xué)2023/4/211第1頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六時(shí)間藥理學(xué)Chronopharmacology研究藥物的體內(nèi)過程和藥物效應(yīng)與機(jī)體生物周期的相互關(guān)系生物周期性(bioperiodicity)機(jī)體的功能狀態(tài)隨時(shí)間推移所呈現(xiàn)的規(guī)律性變化，包括近日節(jié)律(晝夜節(jié)律circadianrhythm)和近年節(jié)律(circannualrhythm)2023/4/212第2頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Thedistinguishontheeffectofdrugwhileusingindifferenttime

Thesamedisease,samemedicine,samedose,takeindifferenttimeofaday,therearedifferenteffectandtoxicity.Thedegreeofthedifferencemaybe

twofold,orevendecadestimes.2023/4/213第3頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/214第4頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/215第5頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六影響藥物作用的時(shí)間因素ChronopharmacokineticsChronopharmacodynamicsE=F(,C,S)E：藥效及毒性作用的強(qiáng)度：常數(shù) ：藥物的內(nèi)在活性C：作用部位的藥物濃度S：機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性2023/4/216第6頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Theeffectofbioperiodicityontheabsorptionofmedicine藥物吸收與機(jī)體節(jié)律性的關(guān)系9時(shí)與21時(shí)口服氨茶堿的血藥濃度比較，盡管AUC和t1/2相同，但9時(shí)的tmax短；Cmax高2023/4/217第7頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Theeffectofbioperiodicityonthedistributionofmedicine9時(shí)與21時(shí)口服地西泮的血藥濃度比較：9時(shí)的Cmax高；tmax短禁食狀態(tài)下給藥仍然存在這種差異在靜脈注射給藥時(shí)，仍然表現(xiàn)出這種差異

提示：這種變化與血漿蛋白含量的節(jié)律變化有關(guān)(地西泮的血漿蛋白結(jié)合率為99％)2023/4/218第8頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Theeffectofbioperiodicityonthemetabolismofmedicine肝臟酶的活性具有晝夜節(jié)律性肝臟酶活性低時(shí)，藥物代謝慢，作用維持時(shí)間長(zhǎng)肝臟酶活性高時(shí)，藥物代謝快，作用維持時(shí)間短腎上腺皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律性也會(huì)影響藥物代謝(晨后高午后低)

2023/4/219第9頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六TheeffectofbioperiodicityontheexcretionofmedicineTherhythmoftheacidandbaseflowoftheurine

Themostacidat2:00A.M.(pH5.0to6.8)Themostalkalineat2:00P.M.(pH7.0to8.5)Twotimesadaytheurineshouldbealkalinecorrespondsto10A.M.and2P.M.,thealkalinetideaftermeals.2023/4/2110第10頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Theeffectofbioperiodicity

onthepharmacodynamics膽固醇合成酶系統(tǒng)夜間合成增加；甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑可抑制膽固醇的合成，藥物效應(yīng)也體現(xiàn)出相應(yīng)的晝夜節(jié)律；黎明前腎上腺素和cAMP濃度低下，哮喘發(fā)作加重；晚飯后一次給予茶堿緩釋劑，可明顯減輕哮喘的夜間發(fā)作2023/4/2111第11頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六時(shí)間藥理學(xué)

對(duì)臨床藥物治療的指導(dǎo)作用時(shí)間治療法(chronotherapy)硝苯地平對(duì)心肌缺血晝夜節(jié)律的影響對(duì)糾正6時(shí)~12時(shí)的心肌缺血作用強(qiáng)對(duì)糾正21時(shí)~24時(shí)的心肌缺血作用弱阿司匹林對(duì)心肌梗死晝夜節(jié)律的影響隔日服用對(duì)6時(shí)~9時(shí)的心梗發(fā)作有明顯療效；對(duì)其他時(shí)段的作用弱2023/4/2112第12頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2113第13頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2114第14頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2115第15頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2116第16頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2117第17頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2118第18頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六Casesof

MedicineandBiologicalClock

一、治療高血壓血壓在上午9~11點(diǎn)為高峰值，夜間入睡后則下降到一天中的最低點(diǎn)治療高血壓一般只需白天用藥，且上午用藥量略大；若夜間繼續(xù)用藥，則血壓下降得更低，易誘發(fā)腦血栓

2023/4/2119第19頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2120第20頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六降糖藥服用時(shí)間2023/4/2121第21頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2122第22頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2123第23頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2124第24頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2125第25頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2126第26頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2127第27頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2128第28頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2129第29頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六藥物作用的性別差異THEEFFECTIVENESSOFTHEMEDICATIONINDIFFERENTSEXUALITY2023/4/2130第30頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六同一藥物在相同劑量下

可能對(duì)男女患者產(chǎn)生不同的效果

藥物作用的個(gè)體差異可掩蓋其性別差異藥物代謝性別差異的因素包括激素的作用、飲食、生活習(xí)慣、日照時(shí)間等絕經(jīng)前婦女對(duì)許多藥物的代謝都比男性快，如茶堿、紅霉素、苯妥英類衍生物等；但對(duì)抗抑郁藥的代謝較慢鉀通道阻滯藥對(duì)女性的作用比對(duì)男性強(qiáng)2023/4/2131第31頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六特非那定引發(fā)年輕婦女尖端扭轉(zhuǎn)型

室性心動(dòng)過速部分年輕婦女服用抗組胺藥特非那定(terfenadine)后，引發(fā)致命的尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速特非那定引起的心律紊亂，是由于心臟除極化和復(fù)極化之間的QT間期延長(zhǎng)2023/4/2132第32頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2133第33頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2134第34頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六激素分泌脈沖波動(dòng)性的不同

導(dǎo)致藥物代謝的差異

人體P450有40~50種不同的亞型每一個(gè)體表達(dá)的P450數(shù)量不同男女表達(dá)不同的P450亞型，或表達(dá)相同的P450亞型，但數(shù)量不同2023/4/2135第35頁，共41頁，2023年，2月20日，星期六2023/4/2136第36頁，共41頁，2023年，2月20日，星期