中國慢性髓性白血病診療指南專家講座

中國慢性髓性白血病診療指南

(年版)M004451104解讀解讀中國慢性髓性白血病診療指南第1頁

CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第2頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第3頁CML診療標準典型的臨床表現(xiàn)Ph+和/或bcr/abl+確定CML診斷中國慢性髓性白血病診療指南第4頁CML分期慢性期（CP）外周血（PB)或骨髓（BM)中原始細胞＜10%沒有抵達診療加速期或急變期標準加速期（AP）脾臟大小增加或WBC計數(shù)增高連續(xù)性白細胞>10x109/L和/或增高或進行性脾腫大與治療不相關連續(xù)血小板降低（<100x109/L)或增高<1000x109/L克隆演變PB中嗜堿細胞≥20%PB或BM中原始細胞10–19%（1-3易見于從CP進展至AP，4-5多提醒AP進展至BP）急變期（BP）PB或BM中原始細胞≥20%骨髓活檢原始細胞集聚髓外原始細胞浸潤中國慢性髓性白血病診療指南第5頁CML預后評定經(jīng)過Sokal預后積分公式評定：Sokal積分=exp[0.0116(年紀-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(外周血原始細胞-2.1)血小板計數(shù)（×109／L），年紀為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)

Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2中國慢性髓性白血病診療指南第6頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第7頁CML-CP治療反應定義

血液學反應（HR）

細胞遺傳學反應（CyR）分子學反應（MR）*完全（CHR）·血小板計數(shù)<450×109/L·白細胞計數(shù)<10×109/L·外周血中無髓性不成熟細胞，嗜堿性粒細胞<5%·骨髓中原始細胞<5%·無疾病癥狀、體征，可觸及脾腫大已消失完全（CCyR）Ph+0%完全（CMR）定量PCR測不到BCR-ABL轉錄本或巢式PCR（-）部分（PCyR）Ph+1%-35%主要（MMR）較（本中心）治療前BCR-ABL轉錄本基線值下降≥3log微小(MinorCyR)Ph+36%-90%無Ph+>90%中國慢性髓性白血病診療指南第8頁CML治療反應監(jiān)測血液學反應細胞遺傳學反應分子學反應激酶突變分析頻率每七天一次，直至確認抵達穩(wěn)定CHR隨即每3個月一次，除非有特殊要求每3-6個月一次，直至確認抵達CCyR達CCyR后仍應每3~6月一次連續(xù)兩年，隨即每12個月一次每3個月一次直到取得穩(wěn)定MMR隨即應每6個月1次若發(fā)覺BCR/ABL轉錄本升高，應該每1-3月檢測1次未達預期療效時有條件者進行檢測方法全血細胞計數(shù)和外周血目測分類骨髓細胞遺傳學分析核型分析或熒光原位雜交法（FISH）Q-PCR檢測BCR-ABL轉錄本水平PCR擴增BCR-ABL轉錄本后直接測序，HPLC,或高分辨溶解曲線中國慢性髓性白血病診療指南第9頁首選一線治療癥狀體征：脾大情況血常規(guī)生化檢驗HLA配型骨髓評價原始細胞百分比嗜堿細胞百分比細胞遺傳學分析分子遺傳學分析Ph(-)且BCR/ABL-Ph(+)或BCR/ABL+伊馬替尼400mgQD

成人慢性髓系白血病慢性期CML-CP診療與初始治療排除CML診療考慮治療方案：1.TKI2.干細胞移植3.臨床試驗4.干擾素為主方案定時訪視中國慢性髓性白血病診療指南第10頁IRIS研究中格列衛(wèi)組八年總生存率85%預估8年總生存率為85%(僅考慮CML相關死亡為93%)010203040506070809010000122436486072849618自隨機分組開始時間（月）生存：與CML相關死亡總生存存活率（%）中國慢性髓性白血病診療指南第11頁n=5610年OS87.8%（與CML相關90.1%）PFS84.8%EFS61.0%北醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年OS

87.8%中國慢性髓性白血病診療指南第12頁累積生存率時間（月）85.7%92.9%94.0%生存函數(shù)刪失浙醫(yī)初診CML-CP格列衛(wèi)治療十年預估OS85.7%中國慢性髓性白血病診療指南第13頁CML-CP伊馬替尼療效標準伊馬替尼治療治療失?。?月：<CHR6月：Ph+>90%12月：<PCyR18月：<CCyR治療任何時期：血液學復發(fā)喪失曾取得細胞遺傳學反應出現(xiàn)BCR-ABL激酶突變出現(xiàn)Ph+CE更換二代TKI，比如尼洛替尼HSCT評定臨床試驗有效：3月：CHR6月：MinorCyR12月：PCyR18月：CCyR評定依從性評價藥品相互作用考慮突變分析下一階段訪視繼續(xù)伊馬替尼400mgQD治療中國慢性髓性白血病診療指南第14頁CML加速期CML-AP&BC初始治療繼續(xù)伊馬替尼治療HSCT（如可行）伊馬替尼600mgQD回到慢性期HSCT（如可行）臨床研究（如可行）CML急變期HSCT（如可行）無條件者伊馬替尼或化療伊馬替尼600mgQD回到慢性期臨床研究（如可行）中國慢性髓性白血病診療指南第15頁骨髓細胞學流式細胞檢測細胞化學

過氧化物酶

TdT細胞遺傳學ALL誘導化療+后HSCT(如可行)髓系伊馬替尼治療中疾病進展加速期尼洛替尼后HSCT（如可行）臨床試驗急變期淋系伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進展治療臨床試驗臨床試驗HSCT(如可行)HSCT或臨床試驗HSCT(如可行)臨床試驗AML誘導化療+HSCT(如可行)中國慢性髓性白血病診療指南第16頁伊馬替尼失敗患者藥品治療選擇二代TKI*不耐受耐藥BaccaraniM,etal.;27(35):6041-6051.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology:ChronicMyelogenousLeukemia.v.1..

選擇達沙替尼：存在Y253H、E255K/V、F359C/V突變胰腺炎、糖尿病、電解質紊亂選擇尼洛替尼：存在F317L/L、V299L、T315A突變水鈉潴留、胸腔積液、肺動脈高壓、胸科病史、免疫病史、出血事件、心臟疾病病史*若為T315I突變，則選擇allo-HSCT或臨床試驗中國慢性髓性白血病診療指南第17頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第18頁CML-CP伊馬替尼血液學不良反應處理伊馬替尼初始400mg/dANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥75,000/mm3ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*繼續(xù)停用伊馬替尼繼續(xù)伊馬替尼400mg/d治療伊馬替尼劑量降低25%-33%（不低于300mg/d）停用伊馬替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應輸注血小板；ANC=中性粒細胞絕對計數(shù)；PLTs=血小板計數(shù)<2周>2周3-4級貧血輸注紅細胞>2周對于頑固性中性粒細胞降低與血小板降低患者，能夠采取生長因子與伊馬替尼聯(lián)合應用中國慢性髓性白血病診療指南第19頁伊馬替尼非血液學不良反應處理腹瀉支持治療水腫利尿，支持治療漿膜腔積液利尿，支持治療，減量、暫?；蛑兄怪委熆紤]超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)胃腸道反應餐中服藥并飲一大杯水送下肌肉痙攣補鈣，運動飲料皮疹局部或全身應用類固醇激素，藥品減量、藥品減量、中止用藥或停藥≥2級肝臟不良反應暫停用藥直至癥狀恢復至≤1級，減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療評價其它可能含有肝毒性藥品，包含對乙酰氨基酚能夠考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗中國慢性髓性白血病診療指南第20頁尼洛替尼血液學不良反應處理ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*ANC≥1,500/mm3或PLTs≥50,000/mm3繼續(xù)停用尼洛替尼恢復原有劑量治療尼洛替尼劑量降低至400mg/d停用尼洛替尼ANC≥1,000/mm3或PLTs≥50,000/mm3*血小板計數(shù)<30,000/mm3應輸注血小板<2周>2周3-4級貧血輸注紅細胞>2周ANC<1,000/mm3和/或PLTs<50,000/mm3*對于頑固性中性粒細胞降低與血小板降低患者，能夠采取生長因子與尼洛替尼聯(lián)合應用中國慢性髓性白血病診療指南第21頁尼洛替尼用藥注意事項尼洛替尼使用前2小時及用藥后1小時暫停進食。接收尼洛替尼造成患者猝死已經(jīng)有報道，對于低血鉀、低血鎂以及長QT綜合癥患者應防止使用尼洛替尼。尼洛替尼治療開始前必須糾正血鉀及血鎂至支持水平，用藥期間必須定時檢測血鉀、血鎂水平。防止聯(lián)合使用延長QT間期藥品，防止使用強CYP3A4抑制劑。合并肝功效損傷患者應減低劑量。重視ECG監(jiān)測，治療開始前應該進行ECG監(jiān)測了解QT間期基線水平，治療開始后7天以及其后治療過程中需要定時行ECG監(jiān)測，及時調(diào)整藥品治療。中國慢性髓性白血病診療指南第22頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第23頁CML患者HSCT適應癥新診療CML兒童和青年患者Sokal評分高危而EBMT積分≤2慢性期患者標準伊馬替尼治療失敗慢性期患者伊馬替尼治療中出現(xiàn)T315I突變患者對二代TKI治療反應欠佳、失敗或不耐受患者加速期或急變期患者中國慢性髓性白血病診療指南第24頁伊馬替尼與異基因骨髓移植治療慢性期CML比較5年總生存率，伊馬替尼治療組顯著高于移植（P<0.0001）BoneMarrowTransplantation()42,597–600研究結果中國慢性髓性白血病診療指南第25頁移植后監(jiān)測CCyRQ-PCR監(jiān)測，每3個月1次，共2年，隨即每6個月1次，共3年未緩解或復發(fā)檢測BCR-ABL，選擇TKI治療停用免疫抑制劑供者淋巴細胞輸注（DLI）干擾素（IFN）治療臨床試驗停頓免疫抑制治療并監(jiān)測，可考慮：化療或二次移植HSCT移植后3月起，TKI治療1年，預防復發(fā)結果陽性中國慢性髓性白血病診療指南第26頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第27頁干擾素治療適應癥及方案

適應癥：TKI耐藥、不耐受且不適合SCTCML-CP患者因為經(jīng)濟原因無法負擔TKI治療，包含一線治療選擇和TKI治療后二線治療患者方案：干擾素-3～5×106U·m-2·d-1±阿糖胞苷15～20mg·m-2·d-1，每個月7～10天或者羥基脲或高三尖杉酯堿2.5mg/m2/天7-14/月治療

中國慢性髓性白血病診療指南第28頁干擾素治療中監(jiān)測干擾素治療6個月評價12個月評價到達血液學反應未達血液學反應，或血液學復發(fā)或不能耐受原方案治療換用TKI或allo-HSCT（如可行）CCyRPCyR原方案治療原方案，3年后可考慮停藥原方案治療，6個月評價一次到達CCyR，或換用TKI<PCyR細胞遺傳學復發(fā)中國慢性髓性白血病診療指南第29頁CML診療分期及預后評定CML治療反應定義、監(jiān)測及治療方案TKI不良反應處理異基因干細胞移植在CML治療應用干擾素在CML治療中應用CML患者妊娠管理內(nèi)容中國慢性髓性白血病診療指南第30頁妊娠期間確診CML患者妊娠期間確診CML加速期/急變期慢性期終止妊娠，馬上開始TKI和/或化療WBC≥100×109/L和/或PLT≥500×109/L防止應用TKI、羥基脲和白消安等含有致畸可能藥品WBC<100×109/L而且PLT<500×109/L可不予治療白細胞分離術白細胞分離術控制血小板計數(shù)不滿意阿司匹林或低分子肝素抗凝上述方法不耐受或療效不佳妊娠后6個月內(nèi)可加用干擾素α中國慢性髓性白血病診療指南第31頁伊馬替尼治療中，女性患者妊娠處理女性患者在伊馬替尼治療期間應該避懷孕和哺乳。發(fā)覺意外妊娠后，患者需要咨詢醫(yī)生，權衡藥品對胎兒潛在風險（尤其是在妊娠前三個月內(nèi)）和停藥對母親疾病不利。馬上中止服用伊馬替尼，嚴密監(jiān)測母親疾病情況，必要時時采取白細胞分離術（適合用于妊娠全程）和/或干擾素α（妊娠3個月后）等治療，直至分娩。生產(chǎn)后，防止哺乳，盡早重新開始服用伊馬替尼。孕3個月以上者繼續(xù)服用伊馬替尼并繼續(xù)妊娠，同時嚴密監(jiān)測胎兒發(fā)育情況，一旦發(fā)覺可識別異常則終止妊娠。中國慢性髓性白血病診療指南第32頁伊馬替尼治療中，男性患者配偶妊娠

普通情況下，男性患者為使配偶受孕