骨轉移和其雙膦酸鹽治療專家講座

伊班膦酸鈉注射液SodiumIbandronateInjection骨轉移及其雙膦酸鹽治療骨轉移和其雙膦酸鹽治療第1頁骨組成骨膜骨質骨髓緊貼在骨表面一層致密結締組織，含血管、神經(jīng)和成骨細胞。骨密質骨松質骨髓腔和骨松質網(wǎng)眼內骨轉移和其雙膦酸鹽治療第2頁骨組成有機質：膠原纖維、糖蛋白、骨細胞占骨質1/3無機質：羥磷灰石、磷酸鈣占骨質2/3骨轉移和其雙膦酸鹽治療第3頁骨重塑巨噬細胞破骨細胞成骨細胞纖維母細胞骨重塑是個動態(tài)平衡過程骨轉移和其雙膦酸鹽治療第4頁骨代謝平衡破壞破骨>成骨骨溶解增加腫瘤骨轉移骨質疏松成骨>

破骨骨形成增加骨質硬化異位鈣化骨轉移和其雙膦酸鹽治療第5頁

晚期惡性腫瘤骨轉移

全球5年骨轉移骨轉移中位生存期人數(shù)(千人)發(fā)生率(%)(月)

骨髓瘤14470-956-54

腎癌48020-2512

黑色素瘤53314-456

膀胱癌1000406-9

甲狀腺癌4756048

肺癌139430-406-7

乳腺癌386065-7519-25

前列腺癌155565-7512-531.FerlayJ,etal.IARCGlobocon.CancerIncidence,Mortality,andPrevalence.2.ColemanRE.CancerTreatRev.;27:165-176.3.ColemanRE.Cancer.1997;80:1588-1594.4.ZekriJetal.IntJOncol.;19:379-382.更多溶骨更多成骨骨轉移和其雙膦酸鹽治療第6頁轉移部位脊椎骨盆肋骨肩胛骨顱骨肘及膝以上長骨骨轉移和其雙膦酸鹽治療第7頁臨床表現(xiàn)(SREs)骨痛

50-90%病理性骨折10-40%脊髓壓迫 <10%骨髓癌病 <10%高鈣血癥 10-20%骨轉移和其雙膦酸鹽治療第8頁骨轉移影像學診療篩查性檢驗:

放射性核素骨掃描確診性檢驗:X線平片

CT掃描

MRI掃描骨轉移和其雙膦酸鹽治療第9頁

骨代謝生化指標AP/BAP(S)Osteocalcin(S)PICP/PINP骨吸收Crosslinksand

crosslinked

telopeptides

NTX,CTX(U,S)Hydroxyproline(U)Calcium(U)骨塑型骨特異性堿性磷酸酶血清骨鈣素I型前膠原C端肽和N端肽I型膠原N末端肽,C末端肽鈣羥脯氨酸骨轉移和其雙膦酸鹽治療第10頁

與腫瘤關系 骨病進展 雙膦酸鹽治療Marker (P) %Change95%CI P %Change95%CI PNTX .81 151.9131.6-175.2.001 46.6 39.4-55.1 <.001ICTP .99 144.0121.2-171.0<.001 98.5 80.8-120.1 .88B-AP .80 116.891.9-148.4.2068.5 51.9-90.5 .008Tumor .46 155.6104.0-232.9.03 85.9 53.0-139.3 .54markerJournalofClinicalOncology,Vol20,No3(February1),:pp850-856骨和腫瘤標識物與疾病進展和雙膦酸鹽治療間關系骨轉移和其雙膦酸鹽治療第11頁骨代謝標志物溶骨性：uNTX、sICTP

成骨性：sBALP輔助診療骨轉移長久動態(tài)監(jiān)測骨代謝情況骨轉移和其雙膦酸鹽治療第12頁

腫瘤性骨溶解發(fā)生機理腫瘤細胞破骨細胞骨溶解介質增加骨溶解增加骨轉移和其雙膦酸鹽治療第13頁惡性循環(huán)TGF：轉化生長因子IL－6：白細胞介素6PTHrP：甲狀旁腺激素相關蛋白BMP：重組骨蛋白IGF：胰島素樣生長因子FGF：纖維母細胞生長因子TumorCellOsteoclast1234TGF-,IL-6PTHrP,prostaglandinE骨轉移和其雙膦酸鹽治療第14頁骨轉移治療目標

緩解疼痛延緩解預防病理性骨折增強功效和活動能力提升生活質量延長生存期骨轉移和其雙膦酸鹽治療第15頁腫瘤性骨轉移治療內分泌治療矯形外科手術鎮(zhèn)痛治療放射/核素治療化療治療單抗、生物治療破骨細胞抑制劑(雙膦酸鹽)骨轉移和其雙膦酸鹽治療第16頁雙膦酸鹽作用機理羥磷灰石(固體) 磷酸鈣(液體)雙膦酸鹽骨溶解骨轉移和其雙膦酸鹽治療第17頁

雙膦酸鹽作用機理抑制羥磷灰石溶解抑制破骨細胞活性、抑制破骨細胞前體成熟、促進破骨細胞凋亡促進癌細胞凋亡抑制癌細胞粘附從而抑制轉移骨轉移和其雙膦酸鹽治療第18頁Training&Development19ofpage35雙膦酸鹽打破惡性循環(huán)骨轉移和其雙膦酸鹽治療第19頁保持骨密度預防骨轉移降低和延緩骨相關事件雙膦酸鹽類臨床應用雙膦酸鹽臨床作用骨轉移和其雙膦酸鹽治療第20頁幾個雙膦酸鹽類藥品作用強度比較代別雙膦酸鹽相對作用強度Ⅰ依替膦酸Etidronate1Ⅰ氯屈膦酸Clodronate10Ⅱ帕米膦酸Pamidronate100Ⅲ利塞膦酸Risedronate1000Ⅱ阿侖膦酸Alendronate10000Ⅲ伊班膦酸Ibandronate50000Ⅲ唑來膦酸Zoledronate100000美國癌癥協(xié)會中國腫瘤臨床.;30(9):678-83骨轉移和其雙膦酸鹽治療第21頁雙膦酸鹽類藥品不良反應骨轉移和其雙膦酸鹽治療第22頁不良反應雙膦酸鹽藥品不良反應Feverandpain

發(fā)燒和疼痛Renalfailure腎衰竭&Glomerulonephritis

腎小球性腎炎GIreaction

胃腸道反應Hypocalcemia低鈣血癥&Hypophosphatemia

低磷血癥Osteonecrosis骨壞死Ocularcomplication眼并發(fā)癥骨轉移和其雙膦酸鹽治療第23頁雙膦酸鹽藥品不良反應

JSupportOncol;5:475–482

骨轉移和其雙膦酸鹽治療第24頁比較－雙膦酸鹽不良反應發(fā)生率

Product

ADRs(%)帕米膦酸二鈉3.38伊班膦酸0.05唑來膦酸鈉9.49(AustralianreportApril)骨轉移和其雙膦酸鹽治療第25頁一.發(fā)燒和疼痛（首劑反應）機理唑來膦酸鈉：21-55%帕米膦酸鈉：15-30%伊班膦酸鈉：11-13%JOncolPharmPract.;13(4):223–9骨轉移和其雙膦酸鹽治療第26頁二.腎功效損害體內沒有酶類能代謝雙膦酸鹽類藥品，只能以原型形式從腎臟排泄，排泄速度與肌酐去除率相關。這種帶有負電荷大分子物質，給腎功效帶來負擔和損傷；不一樣雙膦酸鹽類藥品及不一樣使用方法給腎臟造成損傷程度不一致。骨轉移和其雙膦酸鹽治療第27頁雙膦酸鹽類藥品使用時腎臟要求肌酐去除率(ml/min)氯屈膦酸推薦劑量1600mg>80100%50-8075%12-5050-75%<1250%或停藥肌酐去除率(ml/min)帕米膦酸推薦劑量(90mg)>302-4h<30不推薦肌酐去除率(ml/min)伊班膦酸推薦劑量(6mg)30-60無需劑量調整<302-6mg肌酐去除率(ml/min)唑來膦酸推薦劑量（4mg)>604.050-603.540-493.330-393.0<30不推薦TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨轉移和其雙膦酸鹽治療第28頁肌酐去除率(ml/min)<3030-60>60帕米膦酸鈉不推薦延長輸注時間90mg2-4h唑來膦酸不推薦3.0-3.5mg4mg15min伊班膦酸鈉2mg1h4mg1h

6mg15minAnnOncol，，20(8):1303-1317The

Oncologist,,Vol.10,.suppl_1,19-24依據(jù)腎功效而進行使用方法調整骨轉移和其雙膦酸鹽治療第29頁依據(jù)腎功效而進行使用方法調整唑來膦酸伊班膦酸帕米膦酸鈉輕中度腎功效不全需要劑量調整無需劑量調整滴注時間：2-4h依據(jù)肌酐去除率進行劑量調整＞60ml/分=4mg50-60ml/分=3.5mg40-49ml/分=3.3mg30-39ml/分=3.0mg滴注時間：2-4h嚴重腎功效不全患者不推薦＜30ml/分，劑量應該降低至2mg，每3-4周一次，輸注時間＞1小時＜30ml/分，不推薦腎功效監(jiān)測每次使用前監(jiān)測不強制，由醫(yī)生靈活決定TheOncologist;10(suppl1):19–24AnnOncol;20:1303-1317骨轉移和其雙膦酸鹽治療第30頁使用雙膦酸鹽存在腎功效損傷風險，需要進行腎功效監(jiān)測和暫時中止治療腎功效損傷能夠進展為腎衰竭、需要進行腎臟透析、造成患者死亡不一樣BPs及不一樣使用方法給腎臟造成損傷程度不一致TheOncologist;10(suppl1):19–24骨轉移和其雙膦酸鹽治療第31頁唑來膦酸鹽對腎功效影響唑來膦酸鹽04.7腎功效腎功效在使用唑來膦酸鹽4.7個月中，腎功效下降停藥后，腎功效部分恢復鏡檢：中毒性急性腎小管壞死(ATN)KidneyInt.Jul;64(1):281-9.骨轉移和其雙膦酸鹽治療第32頁警告

鑒于帕米膦酸和唑來膦酸不停有引發(fā)急性腎壞死報道，F(xiàn)DA和歐盟藥品評價機構于年底，對上述兩藥說明書進行了修改，內容上增加了腎毒性警示，要求于每次用藥前后都應進行腎功效監(jiān)測，一旦出項腎功效受損，應減量或停藥。骨轉移和其雙膦酸鹽治療第33頁英國藥品和保健產(chǎn)品管理局(MHRA)年公布相關唑來膦酸安全性信息，深入強調其腎損害風險。對于全部使用唑來膦酸患者：在每次靜注唑來膦酸前應檢驗腎功效；在滴注唑來膦酸后也應考慮監(jiān)測腎功效，尤其對于那些高危患者；當與其它可影響腎功效藥品聯(lián)合使用時應慎重。對于使用唑來膦酸患者，MHRA提議：輕到中度腎功效損害患者應降低劑量；不推薦用于肌苷去除率<30毫升/分癌癥患者；對于嚴重腎損害患者，應充分評定用藥利弊；假如治療期間患者腎損害加劇，應停頓使用唑來膦酸，而且在血肌酐水平恢復至基線水平10%以內，才可恢復使用。骨轉移和其雙膦酸鹽治療第34頁伊班膦酸鈉腎臟安全性與撫慰劑相當研究連續(xù)時間(周)未出現(xiàn)腎功效惡化患者百分比(%)p=0.22靜脈使用伊班膦酸鈉治療乳腺癌骨轉移Ⅲ期隨機雙盲臨床試驗結果顯示：伊班膦酸鈉(6mg/3-4周)治療兩年，出現(xiàn)腎功效惡化患者百分比與撫慰劑相當TheOncologist;10(suppl1):14–18對于已存在腎功效不全患者又怎樣呢？骨轉移和其雙膦酸鹽治療第35頁伊班膦酸鈉在腎衰患者中出眾腎臟安全性骨髓瘤患者常發(fā)生腎功效衰竭，發(fā)病時即有20%患者存在，在整個病程中會有50%人發(fā)生腎功效衰竭在多發(fā)性骨髓瘤患者中選擇適當雙膦酸鹽藥品非常主要本研究中21例多發(fā)性骨髓瘤患者，基線時4例腎功效正常，17例腎功效不全，在靜脈注射伊班膦酸6mg后0、24、72小時監(jiān)測血清肌酐水平、αGST水平未出現(xiàn)顯著改變TheOncologist;10(suppl1):14–18骨轉移和其雙膦酸鹽治療第36頁伊班膦酸鈉腎臟安全性優(yōu)于唑來膦酸

伊班膦酸鈉和唑來膦酸治療多發(fā)性骨髓瘤4年腎臟不良反應發(fā)生率（約55％患者合并有腎臟損害）。Abstract17501ASCOAnnualMeetingn=376骨轉移和其雙膦酸鹽治療第37頁關注腎臟安全性腎臟損害是雙膦酸鹽類藥品類效應，但在全部同類藥品中，伊班膦酸鈉腎臟安全性是最出眾，有研究顯示其與撫慰劑類似；伊班膦酸鈉能夠安全用于已經(jīng)有腎功效損傷病人而且能夠使用大劑量沖擊療法（負荷劑量）：4mg/d連續(xù)使用4天或6mg/d連續(xù)使用3天，能快速而有效緩解骨轉移引發(fā)骨痛，且沒有嗎啡類副作用。TheOncologist,Vol.11,suppl_1,27-33.骨轉移和其雙膦酸鹽治療第38頁負荷劑量研究59例患者靜脈注射伊班膦酸鈉6mg，連續(xù)使用3天，未出現(xiàn)腎臟事件TreatRev；31(suppl):S50骨轉移和其雙膦酸鹽治療第39頁

伊班膦酸負荷劑量治療肺癌轉移性骨痛安全有效30例肺癌轉移性骨痛靜脈注射伊班膦酸鈉6mg,連用3天，以后每3-4周1次伊班膦酸鈉6mg維持治療伊班膦酸鈉顯著緩解患者骨痛，改進患者生活質量未出現(xiàn)腎臟毒性腫瘤.;28(4):350-52.負荷劑量研究骨轉移和其雙膦酸鹽治療第40頁負荷劑量研究JClinOncology,,Vol22,No17(September1).3587-359218例患者（肺癌、乳腺癌、腎上腺癌、前列腺癌、脂肪肉瘤），應用嗎啡類藥品400mg/天止痛效果不佳，頑固性骨痛連續(xù)存在。靜脈注射伊班膦酸鈉4mg，連續(xù)使用4天(總量16mg)伊班膦酸鈉從第7天到42天顯著改進患者骨痛伊班膦酸鈉負荷劑量治療阿片類抵抗骨痛患者骨轉移和其雙膦酸鹽治療第41頁伊班膦酸鈉負荷劑量治療泌尿系統(tǒng)癌癥骨轉移痛

53例（泌尿系統(tǒng)癌癥晚期骨轉移頑固性骨痛患者）

伊班膦酸6mg，連續(xù)3天，靜脈滴注；后續(xù)治療6mg

/4周，連續(xù)觀察20周。

SeminOncol，31:67-72[abstract897].EurJCancer1:S270,(suppl5)負荷劑量研究骨轉移和其雙膦酸鹽治療第42頁三.下頜骨壞死雙膦酸鹽造成下頜骨壞死(ONJ)發(fā)病率不詳雙膦酸鹽造成下頜骨壞死發(fā)生可能和腫瘤患者，放療、化療、合并藥品、牙齒情況、貧血、使用血管收縮劑局部麻醉等相關1一項對75例使用BPs治療乳腺癌患者回顧性分析顯示，ONJ發(fā)生率為5.3%1雙膦酸鹽用藥時間越長，頜骨壞死(Osteonecrosisofthejaw)發(fā)生率越高；靜脈使用雙膦酸鹽3年發(fā)生骨壞死風險可達21%2一旦發(fā)生ONJ,停用雙膦酸鹽藥品，疾病不易逆轉。1.Cancer;115:1631–7.2.MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.骨轉移和其雙膦酸鹽治療第43頁唑來膦酸鹽造成頜骨壞死骨轉移和其雙膦酸鹽治療第44頁唑來膦酸及帕米膦酸造成頜骨壞死唑來膦酸鹽造成頜骨壞死在12個月時顯現(xiàn)，在抵達36個月過程中不停加重共11.4%患者確診或高度懷疑頜骨壞死NewEnglandJournalofMedicine,Volume353:99-102July7,骨轉移和其雙膦酸鹽治療第45頁原發(fā)疾病不一樣ONJ發(fā)病率不一樣不一樣作者發(fā)表368例連續(xù)使用雙膦酸鹽類藥品治療分回顧析結果MedOralPatolOralCirBucal.May1;13(5):E318-24.多發(fā)性骨髓瘤46.5%轉移性乳腺癌 38.8%轉移性前列腺癌 6.2%

骨質疏松癥 4.1%其它轉移性疾病 3.5%變形性骨炎 0.8%）骨轉移和其雙膦酸鹽治療第46頁伊班膦酸鈉發(fā)生ONJ幾率極少ONJ發(fā)生率唑來膦酸鈉（zoledronate）帕米膦