臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)專家講座

臨床藥品代謝動力學(xué)與

藥效學(xué)

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院臨床藥理教研室杜文力臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第1頁藥代動力學(xué)概述

藥品代謝動力學(xué)普通簡稱為藥代動力學(xué)（pharmacokinetics,PK)，是將動力學(xué)原理應(yīng)用于藥品一門科學(xué)，主要是研究體內(nèi)藥品及其代謝物隨時間動態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥品存在位置、數(shù)量與時間之間關(guān)系，研究這些動態(tài)行為怎樣影響藥效，其本身又怎樣受藥品輸入方式（劑型、劑量、給藥路徑等）以及機(jī)體條件（種族、性別、年紀(jì)、疾病情況）影響。藥代動力學(xué)原理對包括藥品試驗設(shè)計及數(shù)據(jù)處理、對新藥研制、藥品制劑體內(nèi)質(zhì)量控制，尤其是臨床合理用藥含有主要實用價值。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第2頁藥代動力學(xué)概述臨床意義：它研究各種臨床條件對藥品處置影響；計算及預(yù)測血藥水平；制訂最正確給藥方案、劑量和給藥頻度，指導(dǎo)合理用藥。研究領(lǐng)域：生物等效性和生物利用度，藥品系統(tǒng)藥代動力學(xué)，影響藥品體內(nèi)過程疾病，藥品相互作用，藥品濃度監(jiān)測，健康人中影響藥品體內(nèi)過程原因，藥代動力學(xué)種族差異等。對新藥設(shè)計、改進(jìn)藥品劑型、設(shè)計合理給藥方案、提升治療有效性和安全性以及評定藥品相互作用均含有主要意義。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第3頁藥品體內(nèi)過程

藥品體內(nèi)過程包含藥品吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。一、吸收：指藥品未經(jīng)化學(xué)改變而進(jìn)入血液過程。吸收部位有消化道、肌肉和皮下注射部位、皮膚、粘膜、肺等。1、消化道吸收主要有口腔、胃、小腸、直腸。影響消化道吸收主要原因有藥品、劑型、食物、消化道功效狀態(tài)、首過效應(yīng)、藥品相互作用等。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第4頁藥品體內(nèi)過程2、從肌肉和皮下注射部位吸收：藥品吸收速率與藥品水溶性和注射部位局部血流量相關(guān)。與口服給藥相比，肌注吸收較慢而完全，皮下注射吸收均勻而遲緩。3、從皮膚吸收：除小分子外，藥品透皮吸收速率主要決定于脂/水分配系數(shù)。皮膚用藥主要是發(fā)揮局部作用。4、從肺吸收：吸入給藥主要用于揮發(fā)性氣體麻醉藥。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第5頁藥品體內(nèi)過程二、分布：藥品進(jìn)入血液后經(jīng)過各種生理屏障向不一樣部位轉(zhuǎn)運。影響原因：灌注速率、膜擴(kuò)散屏障（血腦屏障、胎盤屏障）、與血漿蛋白、紅細(xì)胞及組織成份結(jié)合。有些藥品與血管外組織蛋白結(jié)合也顯著影響藥品分布。藥品分布是可逆，如藥品可排入膽汁，儲存于膽囊，然后排入小腸，最終又被吸收入血液，這個過程稱之為肝腸循環(huán)。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第6頁藥品體內(nèi)過程三、生物轉(zhuǎn)化(代謝)：指藥品在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。經(jīng)過代謝能夠產(chǎn)生4方面結(jié)果：1）成為無活性物質(zhì)；2）使無活性藥品變?yōu)橛谢钚源x產(chǎn)物；3）轉(zhuǎn)化為其它活性物質(zhì)；4）產(chǎn)生有毒物質(zhì)。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第7頁藥品體內(nèi)過程與代謝相關(guān)主要酶系有：1、微粒體混合功效氧化酶系統(tǒng)：包含黃素蛋白、血紅素蛋白和磷脂酰膽堿。2、非微粒體酶系（特異性代謝酶）影響藥品代謝原因：1）遺傳原因：快、慢乙酰化型；2）藥酶誘導(dǎo)和抑制；3）肝血流量改變；4）其它：年紀(jì)、環(huán)境、晝夜節(jié)律、生理原因、病理原因等。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第8頁藥品體內(nèi)過程四、排泄：機(jī)體對藥品排泄與內(nèi)源物質(zhì)排泄方式基本相同。主要排泄器官是腎、肝、膽、腸、肺及外分泌腺，其中最主要是腎和肝膽排泄。影響原因有尿液pH、肝腸循環(huán)等。消除：包含代謝和排泄處置：發(fā)生于吸收之后另一體內(nèi)過程，包含分布和消除。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第9頁藥代動力學(xué)基本概念1、速率過程與速率常數(shù)：速率過程又稱動力學(xué)過程，大多數(shù)藥品吸收、分布、去除都是以被動擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運，符合或近似符合濃差擴(kuò)散原理，即機(jī)體某部位中藥品量越大，則藥品從該部位去處速度越快，符合一級速率過程。dc/dt=-kt，K稱為一級速率常數(shù)。經(jīng)典藥品有抗生素類、磺胺類、地高辛、利多卡因、茶堿等。有些藥品消除速率在任何時間都是恒定，稱為零級動力學(xué)過程，dc/dt=-k0k0稱為零級消除速率常數(shù)。經(jīng)典藥品是乙醇。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第10頁藥代動力學(xué)基本概念

2、半衰期（half-life,t1/2）：指藥品從體內(nèi)消除二分之一所需時間，或者血藥濃度降低二分之一所需時間。t1/2=0.693/K反應(yīng)藥品從體內(nèi)消除快慢指標(biāo),是制訂給藥方案主要依據(jù)。一次給藥后經(jīng)過3.32個t1/2體內(nèi)剩10%，經(jīng)過6.64t1/2各體內(nèi)剩1%。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第11頁藥代動力學(xué)基本概念3、生物利用度(F)：藥品吸收進(jìn)入體內(nèi)速度與程度。F=AUCiv×100%影響F原因:1)吸收前藥品降解;2)吸收后首過代謝研究F目標(biāo):1)

評價仿制藥品生物等效性;2)

考慮食物對于藥品吸收影響;3)

考查某一藥品對另一藥品吸收影響;4)

考查不一樣生理、病理狀態(tài)對藥品吸收影響；5)

評價藥品首過效應(yīng)。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第12頁藥代動力學(xué)基本概念

4、表觀分布容積（Vd）：人體并非同質(zhì)單元，藥品在各組織中濃度各不相同，表觀分布容積是血藥濃度與體內(nèi)藥品間一個比值，意指體內(nèi)藥品濃度按血漿中一樣濃度分布時所需體液總?cè)莘e，并不代表詳細(xì)生理空間。它意義在于利用它可對藥品在體內(nèi)分布情況作出推測，反應(yīng)藥品分布廣泛程度或藥品與組織成份結(jié)合程度。普通Vd=5L藥品主要分布循環(huán)系統(tǒng)；Vd=10-20L細(xì)胞外液；Vd=25-30L細(xì)胞內(nèi)液；Vd=40L細(xì)胞內(nèi)外液；Vd=100-200L在深部組織大量儲存。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第13頁藥代動力學(xué)基本概念4、穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css）：鎮(zhèn)痛藥、催眠藥通常只給一次劑量，但多數(shù)藥品都是重復(fù)屢次才能帶到期望濃度，然后維持在有效濃度范圍內(nèi)。屢次給藥時制訂間隔τ，給予一定劑量X0，后一次給藥血藥濃度超出前一次，不停積累，伴隨給藥次數(shù)增加，積累速率逐步減慢，直至達(dá)穩(wěn)態(tài)水平。此時每一間隔內(nèi)對應(yīng)時間血藥濃度是相同，此時稱穩(wěn)態(tài)血藥濃度。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第14頁藥代動力學(xué)基本概念為了使穩(wěn)態(tài)血藥濃度就是期望有效治療濃度，可經(jīng)過調(diào)整給藥劑量X0和給藥間隔τ，X0決定穩(wěn)態(tài)水平，τ決定穩(wěn)態(tài)速率。給藥經(jīng)5個半衰期達(dá)穩(wěn)態(tài)。靜脈給藥時：Css=X0/VdKτ非靜脈給藥時：Css=FX0/VdKτ臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第15頁藥代動力學(xué)基本概念5、藥時曲線：以時間為橫坐標(biāo)，以藥品數(shù)量為縱坐標(biāo)作出曲線。在藥代動力學(xué)研究中，大多是經(jīng)過血樣或尿樣中藥品濃度測定，繪制藥時曲線，形象地表示某藥藥代動力學(xué)特征。6、藥時曲線下面積（AUC）：它代表一次用藥后吸收總量，反應(yīng)藥品吸收程度。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第16頁臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第17頁群體藥代動力學(xué)群體藥代動力學(xué)是研究給與標(biāo)準(zhǔn)劑量藥品時，血藥濃度在個體之間變異性。研究這些變異性與個體各種協(xié)變量如年紀(jì)、性別、身高、體重、疾病情況、聯(lián)適用藥等情況之間關(guān)系。也就是說，群體藥代動力學(xué)是建立病人個體特征和藥品動力學(xué)參數(shù)之間相互關(guān)系一門科學(xué)，它將經(jīng)典藥品動力學(xué)模型與統(tǒng)計學(xué)模型結(jié)合起來研究藥品在人體內(nèi)經(jīng)典處置過程。其目標(biāo)就是為患者用藥個體化提供依據(jù)。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第18頁臨床用藥中藥效學(xué)問題藥效學(xué)：研究藥品對機(jī)體作用、作用機(jī)制及作用量規(guī)律科學(xué)，也著重探索來自藥品、機(jī)體以及環(huán)境條件各種原因?qū)λ幮в绊?。藥品對機(jī)體作用分為特異性和非特異性作用：1、非特異性作用：部分藥品經(jīng)過改變體表或體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境理化性質(zhì)而發(fā)揮作用。如腐蝕、抗酸、脫水等。2特異性作用：大多數(shù)藥品經(jīng)過不一樣機(jī)制參加或干擾靶器官特定生物化學(xué)過程而發(fā)揮作用。如影響酶活性、對離子通道影響、影響自體活性物質(zhì)釋放等。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第19頁藥品作用“量”概念藥品作用量概念包含兩個方面：一是作用強(qiáng)度；二是作用時間。多數(shù)藥品在一定范圍內(nèi)當(dāng)藥品劑量增大時其作用也增強(qiáng)。但絕大多數(shù)藥品量效之間并非簡單直線關(guān)系。以藥品劑量為橫坐標(biāo)，以藥品效應(yīng)為縱坐標(biāo)作圖可得量效曲線，不一樣藥品量效曲線可有很大差異。但任何量效曲線都能提供以下四種信息：最大作用強(qiáng)度，效價強(qiáng)度，曲線斜率，曲線數(shù)值變異程度。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第20頁藥品作用“量”概念量效曲線臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第21頁藥品作用“量”概念

最大作用強(qiáng)度：指圖上藥品效應(yīng)達(dá)最大高度，今后劑量增大時效應(yīng)不再增大。效價強(qiáng)度：指藥品產(chǎn)生某一強(qiáng)度效應(yīng)所需劑量。曲線斜率：大小表示效應(yīng)隨劑量改變強(qiáng)弱。曲線數(shù)值變異程度：平均值標(biāo)準(zhǔn)差藥品安全性：治療指數(shù)：TI=LD50/ED50，CSF=LD1/ED99臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第22頁藥品作用“量”概念時效關(guān)系和時效曲線：起效時間、療效維持時間、作用殘留時間、Tmax、有效效應(yīng)、中毒效應(yīng)。這些信息能夠作為制訂用藥方案參考。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第23頁藥品作用“量”概念時效曲線與血藥濃度曲線關(guān)系多數(shù)情況下二者基本上是同時，但以下情況下例外：1）藥品需產(chǎn)生有活性中間產(chǎn)物或經(jīng)其它中間步驟以間接方式起作用；2）受體飽和，使藥效不能隨血濃增加而增大；3)有些藥品作用與其血藥濃度峰值關(guān)系較大，而與血濃維持時間關(guān)系較小。

臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第24頁藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說

受體基本概念：受體是糖蛋白或脂蛋白組成實體，存在于細(xì)胞膜、胞漿或細(xì)胞核內(nèi)。各種不一樣受體有特異結(jié)構(gòu)和構(gòu)形，受體上有各種功效部位，受體存在已得到多方證實，有受體已能分離提純，搞清了分子結(jié)構(gòu)，對受體功效、信息轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程也有了相當(dāng)深了解。受體學(xué)說已被公認(rèn)是說明生命現(xiàn)象和藥品作用機(jī)制基本理論。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第25頁藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說

受體識別部位能識別結(jié)構(gòu)構(gòu)型與受體互補(bǔ)特異物質(zhì)，并與之相結(jié)合而形成復(fù)合物。能與受體結(jié)構(gòu)互補(bǔ)并能與受體結(jié)合物質(zhì)稱為該受體配體。藥品就是一個配體，只能和與之對應(yīng)受體結(jié)合，這就是藥品作用特異性根本原因。受體和配體之間多以氫鍵、離子鍵、范德華引力等相互作用，其結(jié)合是可逆，所以多數(shù)藥品作用也是可逆。只有少數(shù)藥品以共價鍵與其受體牢靠結(jié)合，這類藥品作用是不可逆。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第26頁藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說內(nèi)在活性：配體和受體結(jié)合成復(fù)合物后激發(fā)對應(yīng)生理效應(yīng)能力。受體激動藥：有內(nèi)在活性配體。受體拮抗藥：沒有內(nèi)在活性配體。部分激動藥：內(nèi)在活性較弱。反向激動藥：與受體結(jié)合后造成受體結(jié)構(gòu)改變，不能與激動劑結(jié)合，激起與原來激動劑相反生理效應(yīng)。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第27頁藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說藥品作為一個配體，其作用強(qiáng)弱由兩個方面原因決定。其一，藥品與受體結(jié)合量大小。這一量除受藥品濃度和受體密度影響外，還取決于受體與藥品結(jié)合親和力大小。其二，藥品內(nèi)在活性大小。另外，受體特征和密度不是固定不變，而是可受各種原因影響而發(fā)生調(diào)整改變。臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第28頁藥品特異作用機(jī)制—受體學(xué)說受體激動藥激動受體基本過程：1）影響細(xì)胞膜上離子通道；2）與G蛋白偶聯(lián)而激活膜上一些酶；3）受體本身包含某種酶，受體激動后可直接激活這些酶而轉(zhuǎn)導(dǎo)信息；4)經(jīng)過調(diào)整基因轉(zhuǎn)錄，影響特異活性蛋白質(zhì)生成。受體減敏：受體與激動藥結(jié)合后產(chǎn)生生理效應(yīng)，本身對激動藥敏感性降低。

臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第29頁影響藥品作用原因影響原因主要分為三個方面：一、藥品方面原因：1、劑量（包含量、間隔、時間等）2、劑型3、制藥工藝4、復(fù)方制劑臨床藥物代謝動力學(xué)和藥效學(xué)第30