類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎幻燈

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎幻燈第1頁/共55頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

RheumatoidArthritis第2頁/共55頁概論類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RheumatoidArthritis,RA)是以外周對稱性多關(guān)節(jié)慢性炎癥為主要表現(xiàn)的一種全身性自身免疫病。在我國患病率為0.32～0.36%。可見于任何年齡和地區(qū)。以35～50歲青壯年居多。女性發(fā)病率高，為男性的2～3倍。第3頁/共55頁概論臨床特征為多關(guān)節(jié)、對稱性、外周關(guān)節(jié)為主，關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、活動受限。病理特征為滑膜炎。漸形成滑膜血管翳，破壞關(guān)節(jié)軟骨及軟骨下骨，造成關(guān)節(jié)破壞。血清學(xué)特征為出現(xiàn)多種抗體，如類風(fēng)濕因子、抗核周因子、抗角蛋白抗體等。第4頁/共55頁病因感染：并未在RA的關(guān)節(jié)液中分離出病原體，但血清中對某些病毒、細菌、支原體的抗體滴度升高。改變滑膜細胞或淋巴細胞基因表達(逆轉(zhuǎn)錄)活化B淋巴細胞(EB病毒-抗變性膠原蛋白Ab)活化T淋巴細胞和巨噬細胞（超抗原）分子模擬（EBgp100與HLA-DR470-74AA）第5頁/共55頁病因遺傳流行病學(xué)調(diào)查顯示RA有遺傳傾向：與RA有血緣關(guān)系者患病率是無血緣關(guān)系者的3.6倍，同卵雙生RA的一致率為30%。分子生物學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)RA的共同表位：HLA-DR4（0401，0404，0405）的第三高變區(qū)的70-74氨基酸有共同序列，即谷氨酸-精（賴）氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸（QRRAA/QKRAA）。第6頁/共55頁發(fā)病機制抗原呈遞：感染，病原體進入人體，巨噬細胞吞噬、處理、與細胞膜HLA-DR4結(jié)合，抗原呈遞，同時分泌IL-1、6、8、TNFαT細胞激活：抗原-HLA-DR4復(fù)合物與T細胞上的TCR結(jié)合、細胞因子激活Th細胞（CD4+T細胞），激活的T細胞又分泌IL-2、3、4和γ干擾素B細胞激活：B細胞激活、分化為漿細胞，分泌Ig。其中RF和Ig形成免疫復(fù)合物在關(guān)節(jié)局部和關(guān)節(jié)外沉積造成滑膜炎和關(guān)節(jié)外病變。細胞因子：細胞因子促進花生四烯酸代謝，激活膠原酶和破骨細胞，關(guān)節(jié)破壞。第7頁/共55頁MTBCKs(IL-1,2,3,4,6,8,TNFα,IFN-γ）PRF(IgG,IgM)ICsPGsLysosomeO2-免疫反應(yīng)炎癥毀損骨關(guān)節(jié)囊關(guān)節(jié)軟骨正常滑膜滑膜血管翳蛋白多糖合成抑制（IL-1）骨重吸收（IL-1）滑膜細胞分泌膠原酶、PGs、MMPs（IL-1、TNFα誘導(dǎo)）中性粒細胞積聚和激活（GM-CSF、IL-8、TNF、TGF）第8頁/共55頁病理RA的基本病理改變是滑膜炎。絨毛血管翳是造成關(guān)節(jié)破壞的的病理基礎(chǔ)。血管炎是關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的病理基礎(chǔ)。類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是血管炎的一種表現(xiàn)第9頁/共55頁第10頁/共55頁第11頁/共55頁第12頁/共55頁第13頁/共55頁第14頁/共55頁臨床表現(xiàn)全身癥狀關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵疼痛與壓痛關(guān)節(jié)腫關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)功能障礙第15頁/共55頁臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)類風(fēng)濕血管炎肺（肺間質(zhì)病變、結(jié)節(jié)樣改變、胸膜炎）心包炎胃腸道腎神經(jīng)系統(tǒng)（脊髓受壓、周圍神經(jīng)病變）血液系統(tǒng)干燥綜合征第16頁/共55頁第17頁/共55頁第18頁/共55頁Wrist第19頁/共55頁MRI可以顯示關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)初期出現(xiàn)的滑膜增厚、骨髓水腫和輕度關(guān)節(jié)面侵蝕，磁共振成像(MRI)第20頁/共55頁超聲檢查高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)軟骨厚度及形態(tài)等彩色多普勒血流顯像(CDFI)和彩色多普勒能量圖(CDE)能直觀地檢測關(guān)節(jié)組織內(nèi)血流的分布，反映滑膜增生的情況，并具有很高的敏感性。動態(tài)判斷關(guān)節(jié)積液量的多少和距體表的距離，用以指導(dǎo)關(guān)節(jié)穿刺及治療第21頁/共55頁實驗室和其他檢查血沉C反應(yīng)蛋白類風(fēng)濕因子免疫復(fù)合物和補體關(guān)節(jié)滑液關(guān)節(jié)X線檢查類風(fēng)濕結(jié)節(jié)活檢

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類風(fēng)濕因子（RF）60~80%RF(+)，早期可陰性陽性正常人可發(fā)展成RA

持續(xù)性和較嚴重的RAPUMCH：早期RA44.5%RF(+)第23頁/共55頁診斷和鑒別診斷晨僵關(guān)節(jié)內(nèi)及周圍的僵硬感在獲得最大改善前至少持續(xù)1h。

3個或更多關(guān)節(jié)區(qū)的關(guān)節(jié)炎醫(yī)生觀察到至少三個關(guān)節(jié)區(qū)同時有軟組織腫脹或積液，不只是骨性肥大。14個可能累及的關(guān)節(jié)區(qū)是右或左近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕、肘、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)。手關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)炎腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)炎。對稱性關(guān)節(jié)炎身體兩側(cè)相同關(guān)節(jié)區(qū)的同時受累。第24頁/共55頁診斷和鑒別診斷類風(fēng)濕結(jié)節(jié)骨突出部位、伸側(cè)面或關(guān)節(jié)鄰近區(qū)域有皮下結(jié)節(jié)。

血清類風(fēng)濕因子任何方法證明血清類風(fēng)濕因子量異常，而同樣方法在正常對照人群中陽性率小于5％。放射學(xué)改變在手和腕后前位的關(guān)節(jié)相上有典型的RA的放射學(xué)改變，這必須包括骨質(zhì)侵蝕或受累關(guān)節(jié)及其鄰近部位有明確的骨質(zhì)脫鈣。*標準第1～4項必須至少持續(xù)6周，標準第2～5項必須由醫(yī)生觀察到。第25頁/共55頁診斷和鑒別診斷鑒別點RAASOARheumaticArthritisSLE年齡40-6020-3050以上青少年生育年齡性別F:M2-4M:F5F>MF=MF:M7-10遺傳背景DR4B27無無DR2,DR3基本病理滑膜炎附著點炎軟骨變性滑膜炎血管炎受累關(guān)節(jié)手小關(guān)節(jié)下肢大關(guān)節(jié)負重關(guān)節(jié)大關(guān)節(jié)全身關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)特征多，對稱少,不對稱腰膝髖少游走性多對稱晨僵有長有短有短無無Ｘ線骨侵蝕SI炎,骨贅增生硬化腫脹積液無骨破壞實驗室RF(+)RF(-)RF(-)RF(-)ASO↑ANA(+)第26頁/共55頁第27頁/共55頁第28頁/共55頁第29頁/共55頁第30頁/共55頁第31頁/共55頁第32頁/共55頁治療治療目的減輕癥狀控制發(fā)展促進修復(fù)治療措施一般治療藥物治療手術(shù)治療第33頁/共55頁治療一般治療休息關(guān)節(jié)制動關(guān)節(jié)功能鍛煉物理治療藥物治療非甾體抗炎藥（NSAIDs）慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）糖皮質(zhì)激素第34頁/共55頁常用于治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的NSAIDs分類英文每日總劑量（mg)每次劑量（mg)半衰期（h)次/d

非酸性類

萘丁美酮

nabumetone

24 1000-2000

1000

1-2

息康類

炎痛喜康piroxicam30-8620201

烯醇酸類

美洛昔康

meloxicam

20

15

7.5-15 11

磺酰苯胺類

尼美舒利

nimesulide

2-5

400 100-200

2

昔布類

塞來昔布 celecoxib

11

200-400

100-200

1-2

羅非昔布 rofecxib

17 25 25

1

第35頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）甲氨喋呤(methotrexate,MTX)

作用機制：MTX是葉酸合成拮抗劑，抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸不能轉(zhuǎn)換為四氫葉酸，干擾核苷酸代謝而阻斷了DNA合成；同時可抑制抗體反應(yīng)和某些炎癥介質(zhì)釋放(如可溶性IL-2)而具有抗炎作用。臨床應(yīng)用：MTX7.5～20mg，一周一次，口服，靜注和或靜滴均可。為治療RA的基礎(chǔ)藥，其起效快，用藥6～8周，病情可緩解，并可長期使用(3～5年)。毒副作用：(1)納差，口腔炎等，可加葉酸片緩解，并不影響療效。(2)肝酶升高，尤其是嗜酒、病毒性肝炎、肥胖(脂肪肝)、糖尿病者易出現(xiàn)。(3)血細胞減少。(4)其他：增加感染機會，脫發(fā)等。第36頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）柳氮磺胺吡啶(salicylazosulfapyridine,SASP)SASP為5-氨基水揚酸(5-ASA)和磺胺吡腚(SP)通過氮鍵連接的酸性化合物。既有水揚酸類抗風(fēng)濕作用，又有磺胺類抗炎作用。作用機制可能為：抑制白細胞和淋巴細胞反應(yīng)；抑制腸道中的某些抗原性物質(zhì)：抑制血管增生。臨床應(yīng)用：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎劑量從1.0g/d開始漸加量至2.0g/d，療效不滿意可加至3.0g/d。毒副作用：皮疹；肝酶異常；尿常規(guī)異常；消化道癥狀；血細胞和精子減少等。

第37頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）金制劑(goldcompound)作用機制不十分清楚，抑制T、B淋巴細胞、巨噬細胞活化，減少免疫球蛋白而使RF，ESR,CRP等下降；抑制關(guān)節(jié)腔內(nèi)的基質(zhì)金屬蛋白酶。臨床應(yīng)用金諾芬(auranofin,商品名：瑞得)是一種口服金，3mg，每日兩次。毒副作用：皮疹、腎毒性、消化道癥狀、血小板減少等。

第38頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）D-鹽酸青霉胺(D-Penicillamine,DPA)作用機制：為青霉素代謝產(chǎn)物。抑制纖維血管組織增生；抑制多形核白細胞髓過氧化酶；清除自由基；干擾抗原遞呈。臨床應(yīng)用：口服劑量開始250mg/d，1～3月后無不良反應(yīng)，可增至500mg/d，最大可用750mg/d。毒副作用：(1)皮疹，粘膜潰瘍；(2)味覺減退或金屬異味，納差、惡心等；(3)蛋白尿等腎臟損害；(4)白細胞，血小板減少等骨髓毒性；(5)可導(dǎo)致自身抗體出現(xiàn)，引起“藥物性狼瘡”或“免疫介導(dǎo)綜合征”。

第39頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）抗瘧藥(氯喹chloroquine,羥氯喹Hydrochloroquine)作用機制：(1)抗炎作用：降低磷脂酶A等多種酶的活性；穩(wěn)定溶酶體膜；抑制粒細胞的趨化和吞嗜；(2)抑制免疫：降低抗原遞呈反應(yīng)；抑制IL-1；(3)抗感染因子：除抗瘧外，還可抑制某些細菌的繁殖和病毒感染。臨床應(yīng)用：常用劑量羥氯喹400mg/d(6mg/kg/d)或氯喹250mg/d(4mg/kg/d)?？诜?月左右，才能達到穩(wěn)定的血藥濃度并見效。毒副作用：(1)眼睛：視網(wǎng)膜病變致視力下降，失明：角膜沉積出現(xiàn)虹視。每6月查一次眼睛。(2)其它：心肌、骨胳肌損傷；骨腸道反應(yīng)；耳毒性；皮膚色素沉著等。

第40頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）硫唑嘌呤(azathioprine,Azp)作用機制：阻斷次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為腺嘌呤和鳥嘌呤核苷酸而阻斷核酸合成，主要作用于DNA合成期。抑制T、B淋巴細胞的絕對數(shù)減少；同時減少免疫復(fù)合物在腎臟的沉積。臨床應(yīng)用：劑量為50～150mg/d。毒副作用：納差、惡心嘔吐；骨髓抑制；藥物肝炎；脫發(fā)，增加感染機會等。第41頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)作用機制：CTX為烷化劑。(1)抑制DNA合成，干擾細胞增殖；(2)減少T、B淋巴細胞絕對數(shù)和B淋巴細胞功能；(3)抑制各種抗原引起的抗體的反應(yīng)；對成熟的B淋巴細胞抑制較強，降低升高的球免疫蛋白。臨床應(yīng)用：劑量為0.5～1g/m2體表面積，靜滴，一月一次，也可根據(jù)病情輕重調(diào)整間隔時間?？诜﨏TX常用量為50～100mg/d。毒副作用：(1)納差、惡心嘔吐；(2)骨髓抑制；(3)藥物性肝炎；(4)增加感染機會。如帶狀皰疹等；(5)抑制性腺，致畸；(6)其他；脫發(fā)、出血性膀胱炎、遠期致癌等。

第42頁/共55頁慢作用抗風(fēng)濕藥物（SAARDs）雷公藤作用機制：抑制淋巴細胞、單核細胞及抗炎作用。臨床應(yīng)用：有多種劑型可供選用，多甙為20mg，tid。毒副作用：1、性腺毒性。2、肝損害。3、胃腸道反應(yīng)。4、皮膚色素沉著，指甲變軟。第43頁/共55頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療Etanercept為重組的TNFα受體P75與IgGFc段融合蛋白，在體內(nèi)和細胞表面的TNFα受體競爭性結(jié)合循環(huán)中可溶性TNFα，減少TNFα的生物學(xué)作用。1997年Ⅱ期臨床試驗，治療組20%ACR有效率為75%，對照為14%，50%AC有效率為40%，對照為5%。與甲氨蝶呤合用時較單獨使用療效更好。劑量10～25mg/kg，每周兩次，皮下注射。副作用：注射部位輕度刺激；血清可出現(xiàn)ANA。第44頁/共55頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療Infliximb是人鼠嵌合性抗TNFα單克隆抗體，它作用于表達TNFα的關(guān)節(jié)組織細胞，破壞該細胞，使該細胞活性下降，所表達TNFα活性下降。臨床試驗表明：20%ACR有效率為50～60%，對照為20%，50%有效率為25～30%，對照為5%。副反應(yīng)：由于具有鼠蛋白成分，有17%使用者出現(xiàn)抗嵌合體抗體，同時使用MTX可減少該抗體出現(xiàn)。有藥物性狼瘡的報道。可出現(xiàn)輸液反應(yīng)、皮疹、腹瀉。用法：靜脈輸注，每4～8周一次，每次3～10mg/kg。第45頁/共55頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的生物治療Anakinra為重組的IL-1受體拮抗劑。阻斷IL-1的生物學(xué)作用，緩解關(guān)節(jié)炎癥，保護關(guān)節(jié)軟骨和阻止骨侵蝕進展。Anakinra150mg皮下注射qd對嚴重活動的RA有43%達到20%ACR反應(yīng)，Larsen評分和侵蝕關(guān)節(jié)數(shù)較安慰劑組少。副反應(yīng)僅為注射局部的反應(yīng)，撤藥率僅5%。第46頁/共55頁非傳統(tǒng)治療非傳統(tǒng)療法：光量子療法血漿置換大劑量免疫球蛋白干細胞移植第47頁/共55頁類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方案聯(lián)合治療疾病所致關(guān)節(jié)破壞多在2年內(nèi)出現(xiàn)