臨床藥理學醫(yī)學知識培訓專家講座

臨床藥理學安徽醫(yī)科大學藥學院臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第1頁第1章緒論李俊教授臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第2頁引言臨床藥理學發(fā)展概況臨床藥理學研究內(nèi)容臨床藥理學職能新藥臨床藥理評價臨床試驗方法學臨床試驗道德要求

臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第3頁引言臨床藥理學概念、發(fā)展概況、主要研究內(nèi)容和主要職能簡述了臨床試驗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期主要內(nèi)容對臨床藥理試驗設計主要方法及其應用作了評述簡明闡述人體試驗必須遵照最高宗旨和根本標準臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第4頁

臨床藥理學(clinicalpharmacology)

概念：是藥理學科分支，是研究藥品在人體內(nèi)作用規(guī)律和人體與藥品間相互作用過程一門交叉學科。它以藥理學與臨床醫(yī)學為基礎，闡述藥品代謝動力學(簡稱藥代動力學或藥動學)、藥品效應動方學(簡稱藥效學)、毒副反應性質(zhì)和機制及藥品相互作用規(guī)律等。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第5頁促進醫(yī)藥結合基礎與臨床結合指導臨床合理用藥推進醫(yī)學與藥理學發(fā)展目標臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第6頁主要任務對新藥有效性與安全性做出科學評價，經(jīng)過血藥濃度監(jiān)測調(diào)整給藥方案，安全有效使用藥品；監(jiān)察上市后藥品不良反應，保障人民用藥安全；經(jīng)過醫(yī)療與會診，合理使用藥品，改進病人治療。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第7頁藥物機體藥品效應動力學（藥效學，藥效動力學）藥品代謝動力學（藥動學，藥代動力學）作用、作用機理吸收、分布、代謝、排泄臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第8頁第1節(jié)臨床藥理學發(fā)展概況國外臨床藥理學發(fā)展介紹我國臨床藥理學發(fā)展介紹臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第9頁國外臨床藥理學發(fā)展介紹概述20世紀30年代提出臨床藥理學概念1947年美國首次授予臨床藥理學代表人物HarryCold教授為院士1954年JohnHopkins大學建立第一個臨床藥理室1972年瑞典卡羅林斯卡(Karolinska)醫(yī)學院從屬霍定(Huddings)醫(yī)院建立臨床藥理室接納各國學者進修臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第10頁1967年意大利于在歐洲第一個成立了全國臨床藥理學會1971年美國也正式成立了臨床藥理學會國際藥理聯(lián)合會(IUPHAR)為了促進臨床藥理學發(fā)展特地建立了臨床藥理專業(yè)組。機構建設及國際會議臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第11頁1980年在英國倫敦召開了第一屆國際臨床藥理學與治療學會議1983年和1986年分別在美國華盛頓和瑞典斯德哥爾摩召開了第二屆和第三屆國際臨床藥理學與治療學會議以后大約3年召開一次國際臨床藥理學與治療學會議臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第12頁我國臨床藥理學發(fā)展介紹建立臨床藥理研究機構建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動建立藥品臨床研究基地臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第13頁1、建立了臨床藥理研究機構1980年衛(wèi)生部在北京醫(yī)學院成立臨床藥理研究所1984年衛(wèi)生部相繼建立臨床藥理培訓中心1980年以來全國先后在北京、上海、安徽、江蘇等地籌建臨床藥理研究或教學組織機構臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第14頁2、建立學術機構、出版專著、開展學術交流活動

1982年在北京成立了“中國藥學會藥理學會臨床藥理專業(yè)委員會”，現(xiàn)已成為中國藥理學會二級分會，即中國藥理學會臨床藥理專業(yè)委員會。出版著作：

《臨床藥理學》(上、下冊，徐叔云等主編)《臨床藥理學》(李家泰主編)《臨床藥理學》(徐叔云主編)

1985年經(jīng)國家科委同意《中國臨床藥理學雜志》創(chuàng)刊。自1979年以來，先后舉行了7次全國性臨床藥理學術研討會。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第15頁3、建立藥品臨床研究基地衛(wèi)生部自1983年以來先后三批在全國研究力量較強、人員素質(zhì)較高、技術設備很好臨床研究機構，組建了多個衛(wèi)生部臨床藥理基地。國家藥品臨床研究基地建立，聚集了藥理學、臨床醫(yī)學、藥學、化學、數(shù)學、生物統(tǒng)計等鄰近學科專業(yè)人員到臨床藥理研究中來，形成了一支相當活躍臨床藥理專業(yè)隊伍。國家藥品監(jiān)督管理局組建后，逐步修訂與補充原衛(wèi)生部藥政局建立法規(guī)與技術指導標準，組建了藥品審評教授庫。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第16頁第2節(jié)臨床藥理學研究內(nèi)容

臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第17頁藥效學研究藥動學與生物利用度研究毒理學研究臨床試驗藥品相互作用研究臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第18頁1、藥效學(pharmacodynamics)研究

定義：研究藥品對人體(包含老、幼、正常人與病人)生理與生化功效影響和臨床效應，以及藥品作用原理。簡言之，即研究藥品對人體影響。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第19頁藥效學研究目標：確定人體治療劑量，方便在每個病人身上能得到最大療效和最少副作用；觀察劑量、療程和不一樣給藥路徑與療效之間關系。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第20頁

lowhightoxicterminationdurationonsetTherapeuticresponseSignsoftoxicityNoidentifiableresponseDrugconcentrationatbloodplasma時量（效）曲線：藥品血漿濃度（或藥效）隨時間推移而發(fā)生改變曲線.time臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第21頁最高安全濃度最小有效濃度血藥濃度時間03691215182124臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第22頁量反應量效曲線ECminEC50Emax效價效能臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第23頁2、藥動學(pharmacokinetics)與

生物利用度(bioavailability)研究

藥動學研究藥品在正常人與患者體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律性簡言之，即研究機體對藥品處理。通慣用房室模型進行模擬。

臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第24頁3C-T

曲線IV-1室NV-2室NV-1室IV-2室臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第25頁生物利用度用藥代動力學原理來研究和評價藥品吸收進入血液循環(huán)速度與程度，是評價一個制劑有效性慣用指標。藥品生物利用度常受藥品劑型與患者對藥品吸收和肝臟首關效應影響。分類：絕對生物利用度：被試口服制劑與其靜脈注射劑 曲線下面積之比相對生物利用度：被試藥制劑與其參比制劑口服 后曲線下面積之比臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第26頁臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第27頁TimeBloodDrugConcentrationArea1Area2CmaxCavg臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第28頁3、毒理學(toxicology)研究

定義：在研究藥品療效時應同時觀察藥品可能發(fā)生副作用、中毒反應、過敏反應和繼發(fā)性反應等。在用藥過程中應詳細統(tǒng)計受試者各項主、客觀癥狀，并進行生化檢驗，出現(xiàn)反應時，應分析其發(fā)生原因，提出可能防治辦法。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第29頁4、臨床試驗(clinicaltrial)

評價新藥療效和毒性，均必須經(jīng)過臨床試驗做出最終判斷我國1999年5月1日實施《藥品審批方法》將我國新藥臨床試驗分為四期臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第30頁臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第31頁Ⅰ期臨床試驗：初步臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥耐受程度和藥品代謝動力學，為制訂給藥方案提供依據(jù)；Ⅱ期臨床試驗：隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性做出初步評價，推薦臨床給藥劑量；臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第32頁Ⅲ期臨床試驗：擴大多中心臨床試驗。應遵照隨機對照標準，深入評價有效性、安全性；Ⅳ期臨床試驗：新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考查療效和不良反應(注意罕見不良反應)。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第33頁臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第34頁5、藥品相互作用(druginteraction)研究

定義：指兩種或兩種以上藥品合并或先后序貫使用時，所引發(fā)藥品作用和效應改變。藥品相互作用能夠是藥品作用增強或減弱，作用時間延長或縮短，從而造成有益治療作用，或者是產(chǎn)生有害不良反應。注意：普通所謂藥品相互作用是指兩藥在人體內(nèi)相遇而產(chǎn)生不良反應。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第35頁強力結合藥被置換藥結果長久有效磺胺藥、水楊酸類、香豆素類磺酰脲類血糖過低保泰松、水楊酸類香豆素類凝血時間延長、出血乙胺嘧啶奎寧奎寧霉素性增強速效磺胺類、水楊酸類甲氨喋呤甲氨喋呤毒性增強臨床上常見藥品相互作用臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第36頁影響藥品吸收相互作用pH胃排空、腸運動復合物形成較快或較慢不完全或更完全吸收機制結果DrugBDrugADrugB+DrugA臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第37頁聯(lián)適用藥數(shù)(種)不良反應發(fā)生率(%)2-546-101011-152816-2054聯(lián)適用藥種類數(shù)量和藥品不良反應發(fā)生率臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第38頁第3節(jié)臨床藥理學職能

臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第39頁概述：新藥臨床研究與評價市場藥品再評價藥品不良反應監(jiān)察負擔臨床藥理教學與培訓工作開展臨床藥理服務臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第40頁1、新藥臨床研究與評價歷史發(fā)展：20世紀80年代以來，西方發(fā)達國家先后制訂“藥品臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范”(goodclinicalpractice，GCP)1991年以來，美國、歐盟和日本就怎樣統(tǒng)一各國規(guī)范問題，每隔2年舉行一次國際協(xié)調(diào)會議(internationalconferenceOfharmonization，ICH)，1993年WHO公布藥品臨床試驗管理規(guī)范臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第41頁我國1992年開始起草GCP，經(jīng)7次修訂，1998年3月由衛(wèi)生部同意頒布試行1999年國家藥品監(jiān)督管理局組織教授進行修定，同年5月1日公布實施。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第42頁新藥臨床研究與評價是臨床藥理學研究重點《藥品注冊管理審評方法》將新藥臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期必須獲國家藥品監(jiān)督管理局同意，由研制單位在已確定藥品臨床研究基地中選擇臨床研究負責單位和負擔單位新藥臨床研究必須要遵照赫爾辛基宣言標準必須符合中國GCP要求注意：最基本要求是安全、有效及各項數(shù)據(jù)可靠性，并應正確地應用適當統(tǒng)計方法。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第43頁2、市場藥品再評價評價已上市藥品在社會人群中不良反應、療效、用藥方案、穩(wěn)定性及費用是否符合安全、有效、經(jīng)濟合理用藥標準藥品再評價結果也是遴選國家基本藥品、非處方藥品等主要依據(jù)臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第44頁市場藥品再評價工作分類：依據(jù)上市藥品已存在問題，設計臨床研究方案進行對比研究是進行流行病學調(diào)查研究，對再評價品種安全有效性進行評價臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第45頁3、藥品不良反應監(jiān)察要合理、安全、有效地用藥，首先必須對藥品可能發(fā)生不良反應(adversedrugreactions，ADRs)譜有明確認識。因為新藥臨床前各種原因制約，對其ADRs譜認識非常局限，必須經(jīng)過藥品上市后監(jiān)察，完成對一個新藥全方面評價臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第46頁藥品不良反應監(jiān)察歷史發(fā)展：20世紀60年代西方國家發(fā)生沙利度胺事件澳大利亞、意大利、英國、美國等西方國家率先建立了醫(yī)藥人員自愿匯報藥品不良反應制度。全球形成藥品不良反應監(jiān)察國際網(wǎng)絡，該中心不但搜集各組員國ADRs匯報，還定時通報藥品安全信息。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第47頁近六十年發(fā)生藥品毒性嚴重事件年代

藥

品

中

毒

事

件

1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死170人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生～10000人，（德、西歐）1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴重數(shù)千例至萬余例亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)其它甘汞(應用百年)，氨基比林(應用47年)發(fā)覺骨髓抑制阿司匹林(應用39-50)確證可致胃出血，氯酶毒應用多年發(fā)覺髓抑制。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第48頁我國自1989年成立衛(wèi)生部藥品不良反應監(jiān)察中心，試點進行藥品不良反應監(jiān)察，取得了豐富經(jīng)驗1997年10月正式加入該組織，負擔起藥品安全性監(jiān)察國際義務臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第49頁4、負擔臨床藥理教學與培訓工作我國臨床藥理學發(fā)展不平衡，隊伍還不壯大，還未形成一整套臨床藥理學專業(yè)人才培養(yǎng)體系，與當前我國社會主義當代化建設需要差距甚遠。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第50頁必須采取主動辦法：①建立完善臨床藥理學專業(yè)人才學士、碩士、博士培養(yǎng)體系②在醫(yī)學生臨床教學階段，接收正規(guī)臨床藥理學系統(tǒng)教育，掌握臨床藥理學理論與研究方法③必須要加強現(xiàn)有醫(yī)生臨床藥理學培訓臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第51頁安徽醫(yī)科大學經(jīng)過多年努力，在全國率先開設了臨床藥理本科專業(yè)，已經(jīng)有臨床藥理專業(yè)學士、碩士、博士畢業(yè)。對臨床醫(yī)生、藥理教師和藥學研究人員進行臨床藥理學培訓，促進了我國臨床藥理學水平提升臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第52頁5、開展臨床藥理服務

負擔新藥臨床藥理研究任務

開展治療藥品監(jiān)測幫助臨床研究人員制訂藥品治療研究計劃臨床藥理會診，指導臨床合理用藥臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第53頁第4節(jié)新藥臨床藥理評價臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第54頁概念：新藥指未曾在我國境內(nèi)上市銷售藥品。已生產(chǎn)藥品改變劑型、改變給藥路徑、增加新適應證或制成新復方制劑，亦按新藥管理。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第55頁臨床藥理研究階段是新藥研究關鍵階段①只有經(jīng)過臨床藥理研究階段，才能確定新藥是否安全有效②發(fā)覺新藥或老藥新用途和一些罕見不良反應③是藥政管理部門同意新藥最終依據(jù)臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第56頁我國新藥臨床試驗分四期：Ⅰ期臨床試驗是在人體進行新藥研究起始期，主要目標是研究人對新藥耐受程度，了解新藥在人體內(nèi)藥代動力學過程，提出新藥安全有效給藥方案。Ⅱ期臨床試驗為隨機盲法對照臨床試驗，由藥品臨床基地組織有條件醫(yī)院進行臨床試驗。其目標是確定藥品療效適應證，了解藥品毒副反應，對該藥有效性安全性作出初步評價。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第57頁Ⅲ期臨床試驗是Ⅱ期臨床試驗延續(xù)，目標是在較大范圍內(nèi)進行新藥療效和安全性評價。要求在Ⅱ期臨床試驗基礎上除增加臨床試驗病例數(shù)之外，還應擴大臨床試驗單位。多中心臨床試驗單位應在臨床藥理基地中選擇，普通不少于3個。每個中心病例數(shù)據(jù)不得少于20例。對此階段各項要求與Ⅱ期基本相同，但普通不要求雙盲法。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第58頁Ⅳ期臨床試驗也稱上市后監(jiān)察(postmarketingsuneillance)

其目標在于深入考查新藥安全有效性，即在新藥上市后，臨床廣泛使用最初階段，對新藥療效、適應證、不良反應、治療方案可深入擴大臨床試驗，以期對新藥臨床應用價值做出深入評價，深入了解療效、適應證與不良反應情況，指導臨床合理用藥。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第59頁Ⅳ期臨床試驗內(nèi)容應包含：①擴大臨床試驗②特殊對象臨床試驗：針對特殊人群（小兒、孕婦、哺乳期婦女、老人及肝腎功效不全患者）不一樣情況，設計臨床試驗方案③補充臨床試驗：重點是適應證有效性觀察或不良反應考查臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第60頁

志愿書簽署合格研究人員道德委員會同意臨床問題

統(tǒng)計學設計有效處理按計劃草案執(zhí)行

藥品質(zhì)量檢驗證實不良反應匯報質(zhì)量確保資料搜集與核實

準確總結

可靠統(tǒng)計分析

研究草案開發(fā)計劃上市銷售申請試驗監(jiān)督Ⅰ-

Ⅲ期試驗統(tǒng)計準確研究匯報書臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第61頁

新藥（化合物）開發(fā)過程產(chǎn)品監(jiān)督臨床試驗（人體）臨床前試驗（動物）合成檢驗與篩選研究階段產(chǎn)品介紹注冊年12-55-1010-20

化合物10，000-30，000化合物11211109876543210Source：PMA

Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期

Ⅰ期臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第62頁第5節(jié)臨床試驗方法學臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第63頁臨床試驗中影響試驗結果三種原因：①疾病本身變異性；②同時患有其它疾病或應用其它藥品；③病人和研究者偏因，即主觀性。

所以，臨床藥理學試驗中也必須遵照Fisher提出“重復、隨機、對照”三項基本標準。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第64頁1、對照設置對照是為受試新藥提供能夠比較參比值。對照組必須做到與受試藥組同時、同地和同條件。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第65頁對照必要性

---沒有比較就沒有判別疾病自愈傾向感冒、哮喘等100名感冒患者體溫、鼻塞流涕情況1周后觀察：體溫下降和鼻塞流涕緩解情況服用感冒藥A結論：該藥能有效治療感冒，改進鼻塞流涕情況？臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第66頁隨機平行對照試驗

將受試對象隨機、均衡地分為二組或多組，各組分別用藥進行比較。優(yōu)點：方法簡單易行；試驗條件如能嚴格控制，基本可排除與藥品作用無關原因干擾；可用于各種藥品療效比較；病例起源較為方便。缺點：所需病例較多；條件均一性差；所需病例數(shù)多，試驗規(guī)模大、耗時久、花費大，臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第67頁交叉對照試驗

同一患者進行本身對照試驗，也可在不一樣患者中進行組間交叉對照試驗。優(yōu)點：易于實施；可保持試驗條件均一，雖有可能產(chǎn)生次序影響，但經(jīng)過交叉可使之得到平衡缺點：受試藥藥效應是顯效快速者；延長總治療周期不至于縮小各藥品效應之間差距；患者必須對所接收藥品不致出現(xiàn)不一樣反應(如過敏等)；用藥時間較長，病例中途脫落可能性增加臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第68頁序貫對照試驗

將受試者配對后隨機分配到兩個處理組，每得到一對試驗結果就進行一次統(tǒng)計分析，直至以一定顯著性水平得出結論，即可結束試驗。優(yōu)點：例數(shù)最少，耗時最短情況下得到確切結論并中止試驗；能夠盡快判別出無療效或療效差藥品并中止試驗缺點：在實施雙盲試驗時保密性差；兩藥療效差異較大者較適用臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第69頁2、隨機目標：將患者均勻地分配到各組而不受試驗者主觀意志或客觀條件影響。注意：隨機并非隨意，但有時絕對隨機并非能滿足設計需要臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第70頁感冒例子200名感冒患者服用藥品A1W后體溫下降，癥狀緩解不服用藥品A1W后體溫下降，癥狀緩解隨機服藥組100人不服藥組100人治療前癥狀差異無統(tǒng)計學意義治療1天時體溫差異有統(tǒng)計學意義1天后體溫降至正常3天后體溫降至正常分析：設計：結論：臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第71頁單純隨機抽樣

最簡便隨機法是擲幣法或投骰子法。隨機數(shù)字表法也是慣用單純隨機化方法。其使用方法是預先要求各組數(shù)碼，將病人按出現(xiàn)數(shù)碼次序分配到各組。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第72頁均衡隨機

又稱分層隨機其標準是先將易控且對試驗影響大原因人為地使各組到達均衡一致。而對那些難控且對試驗影響小原因隨機處理。臨床藥理學醫(yī)學知識培訓第73頁均衡次序隨機

主要特點：可使主要原因得到均衡處理，次要原因隨機處理，增加了可比性，降低了主觀性。詳細方法：先將可能影響試驗一些主要原因(如病情、病程、年紀、性別等)進行