經(jīng)皮給藥臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)

經(jīng)皮給藥臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)和難點(diǎn)第1頁/共60頁經(jīng)皮給藥臨床試驗(yàn)

及第三方稽查2第2頁/共60頁

臨床試驗(yàn)（ClinicalTrial）是一種前瞻性試驗(yàn)研究，指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。一個新藥的上市一般都要經(jīng)過Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)。3第3頁/共60頁“發(fā)展民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，鼓勵自主創(chuàng)新，就必須規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。這是科學(xué)評價創(chuàng)新藥物、確保上市藥品安全有效的堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)；是提高創(chuàng)新能力，順利實(shí)施重大專項(xiàng)的有力保障；是融入國際新藥研發(fā)，實(shí)施國際化戰(zhàn)略的必由之路”。全國人大常委會副委員長桑國衛(wèi)2011年底在“全國藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理工作會議”上指出。4第4頁/共60頁經(jīng)皮傳遞系統(tǒng)(transdermaldrugdeliverysystems,TDDS)又稱經(jīng)皮治療系統(tǒng)(Transdermeltherapeaticsystems,TTS)系指經(jīng)皮給藥的新制劑。該制劑經(jīng)皮膚敷貼方式給藥，藥物透過皮膚由毛細(xì)血管吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)達(dá)到有效血藥濃度，并在各組織或病變部位起治療或預(yù)防疾病的作用。5第5頁/共60頁TDDS優(yōu)點(diǎn)①可避免口服給藥可能發(fā)生的肝首過效應(yīng)及胃腸滅活；②可維持恒定的最佳血藥濃度或生理效應(yīng)，減少胃腸給藥的副作用；③延長有效作用時間，減少用藥次數(shù)；④通過改變給藥面積調(diào)節(jié)給藥劑量，減少個體差異，且患者可以自主用藥，也可以隨時停止用藥。6第6頁/共60頁TDDS的局限性①由于皮膚對藥物的吸收率低，只有作用劇烈的藥物，即用藥劑量很小就能產(chǎn)生藥效的藥物才能選用；②不是所有的藥物都適于制備透皮傳遞系統(tǒng)，特別是對皮膚具有強(qiáng)烈刺激性、致敏性的藥物；③要防止控制釋放速度的薄膜破裂或損壞，否則會引起釋放速度的劇烈增加，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。7第7頁/共60頁TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)1、非劣效設(shè)計(jì)，并達(dá)到一定病例數(shù)即可滿足注冊要求。2、采用陽性藥、對照藥及安慰劑進(jìn)行三組平行對照設(shè)計(jì)，且多以臨床治愈率的差異作為臨床終點(diǎn)。8第8頁/共60頁TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)3、局部藥代動力學(xué)試驗(yàn)結(jié)果作為用法用量依據(jù)，比較成熟的有“膠帶粘貼法”和“微透析方法”。4、某些特殊品種需要探索經(jīng)皮最佳部位，如中醫(yī)藥的穴位探索等。9第9頁/共60頁5、對于皮膚用藥，用法用量不僅從規(guī)格濃度還要從用藥面積兩方面進(jìn)行探索，而且并不是涂的厚吸收就多。對于患處面積大的患者，即使是低規(guī)格，但是面積非常大，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收的量也就大。如果沒有事先設(shè)計(jì)好方案，就會影響臨床試驗(yàn)結(jié)果。10TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)第10頁/共60頁6、對于皮膚病用藥，例如股癬、足癬等，需要采集皮屑標(biāo)本做微生物培養(yǎng)，以及靶皮損部位拍照。那么如何保證微生物培養(yǎng)陽性率，如何確保拍照清楚可辨都是需要考慮的重點(diǎn)。11TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)第11頁/共60頁127、受試者依從性，由于目前經(jīng)皮給藥臨床試驗(yàn)一般都是門診病人，病情較輕，訪視可來可不來，導(dǎo)致訪視超窗現(xiàn)象普遍。所以對受試者進(jìn)行教育和適當(dāng)補(bǔ)償顯得格外重要。TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)第12頁/共60頁138、輔助治療的參與：對單純和復(fù)雜皮膚及皮下組織的細(xì)菌感染,經(jīng)常用輔助治療。如:每天的包扎更換、日常清創(chuàng)術(shù)等。必須明確規(guī)定,哪些屬于可采取的輔助治療措施,哪些是不允許的治療措施。通過合理的設(shè)盲與隨機(jī)化,試驗(yàn)藥物組和對照藥物組用這些輔助治療措施,應(yīng)有可比性。TDDS臨床試驗(yàn)的重點(diǎn)第13頁/共60頁

《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）第四十五條:監(jiān)查的目的是為了保證臨床試驗(yàn)中受試者的權(quán)益受到保障，試驗(yàn)記錄與報(bào)告的數(shù)據(jù)準(zhǔn)確、完整無誤，保證試驗(yàn)遵循已批準(zhǔn)的方案和有關(guān)法規(guī)。14監(jiān)查員的職責(zé)第14頁/共60頁

用藥后實(shí)驗(yàn)室檢查異常，如尿常規(guī)的血尿、蛋白尿，大便常規(guī)+OB的潛血陽性，肝功的ALT、AST異常升高等，一律判定為異常無臨床意義，這是對受試者權(quán)益最大的侵害。原因：1、醫(yī)生，避免被受試者過多糾纏；2、監(jiān)查員大部分是藥學(xué)專業(yè)，對臨床醫(yī)學(xué)知識不夠了解。15第15頁/共60頁實(shí)驗(yàn)室檢查異常值判定16第16頁/共60頁兩年前稽查過的一個項(xiàng)目：某試驗(yàn)，療程14天，每個編號大包裝有16支藥物，1支/天；發(fā)藥記錄：發(fā)藥16支，回收2支，實(shí)際使用14支首次用藥日期：2009年11月2日末次用藥日期：2009年11月16日基本所有受試者都是15天用藥14支？！17第17頁/共60頁與研究者溝通情況稽查員：請問，您是怎么得知受試者的首次、末次用藥日期的？研究者：發(fā)藥的那天為首次用藥日期，他實(shí)際使用了14支，那么末次用藥日期就是往后推14天。18第18頁/共60頁19第19頁/共60頁數(shù)據(jù)由推理得來，這是國內(nèi)臨床試驗(yàn)普遍存在的問題！20第20頁/共60頁一個皮膚外用藥的試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)剩余藥品藥管上擠壓的痕跡都在同一個位置。一般情況是不同病人擠藥膏習(xí)慣不同，有的在管口，有的在管尾，有的在中間?？梢詰岩墒怯赏粋€人擠的。

21第21頁/共60頁22第22頁/共60頁23第23頁/共60頁24第24頁/共60頁CRF填寫出生日期為：1970年3月1日，研究病歷填寫年齡為42歲（知情同意書簽署日期2010年4月2日）25第25頁/共60頁造假現(xiàn)象在國內(nèi)臨床試驗(yàn)中非常普遍！26第26頁/共60頁中藥項(xiàng)目的療前療后癥狀評分：都是根據(jù)需要填寫評分。有的涂改，有的換頁，聰明一點(diǎn)的索性在預(yù)統(tǒng)計(jì)后一次性填寫。27第27頁/共60頁患者日記卡：應(yīng)該是最原始的數(shù)據(jù)，但是絕大部分內(nèi)容都是試驗(yàn)完成后根據(jù)研究病歷上數(shù)據(jù)補(bǔ)充填寫，有時是同一個人筆跡。28第28頁/共60頁Fraud與misconductfraud,是故意欺騙偽造數(shù)據(jù)，misconduct則指無意識地錯誤，性質(zhì)有本質(zhì)的區(qū)別。舉例：如某試驗(yàn)方案中規(guī)定育齡女性首次訪視需要做妊娠試驗(yàn)，研究者由于對方案不熟悉，沒有對女患者進(jìn)行妊娠測試，這種行為是misconduct。但是如果這位研究者為了試驗(yàn)的完整性，沒有作妊娠測試卻在CRF表中填寫“陰性”，這種行為就是fraud，屬于造假。29第29頁/共60頁分期、分級30第30頁/共60頁注意樣本號、檢驗(yàn)者、審核者、采樣時間、接收時間、報(bào)告時間等31第31頁/共60頁32第32頁/共60頁方案與知情同意書的版本號、定稿日期：20120606倫理委員會批準(zhǔn)日期:20120505GCP第十條試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會審議同意并簽署批準(zhǔn)意見后方可實(shí)施。在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)33第33頁/共60頁分中心啟動培訓(xùn)會培訓(xùn)時間與第1例受試者入組時間參與試驗(yàn)的研究者是否都參加培訓(xùn)34第34頁/共60頁藥物交接問題1、當(dāng)面交付，簽字？2、郵寄交付，郵寄單？3、藥品破損？35第35頁/共60頁1、醫(yī)生簽名欄空白；2、受試者和醫(yī)生簽名的日期填寫筆跡一致，有的直接空白；3、受試者家屬代簽，沒有注明與受試者本人關(guān)系、、、、、、36知情同意書簽署問題第36頁/共60頁住院病歷的臨時醫(yī)囑、長期醫(yī)囑37第37頁/共60頁國內(nèi)臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀

臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)：我國臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的專業(yè)化專職化研究團(tuán)隊(duì)建設(shè)還滯后；設(shè)施設(shè)備建設(shè)投入不足，技術(shù)支撐不到位，不能滿足臨床試驗(yàn)需要；質(zhì)量管理體系不健全，質(zhì)量控制與質(zhì)量保證措施落實(shí)不到位；倫理委員會的倫理審查能力不足。38第38頁/共60頁

CRO公司：國內(nèi)大部分CRO公司規(guī)模較小，技術(shù)水平低，人員流動性大，培訓(xùn)和管理不到位，員工執(zhí)行力差。少數(shù)不規(guī)范的CRO公司責(zé)任感缺失，以追求低成本和短期利益為中心，使GCP流于形式。39第39頁/共60頁

醫(yī)藥企業(yè):研發(fā)實(shí)力弱，投入不足，缺乏專業(yè)的臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)，更缺少合格的質(zhì)控稽查人才。40第40頁/共60頁

新藥臨床試驗(yàn)獲取的安全性和療效性數(shù)據(jù)不僅關(guān)系到醫(yī)藥企業(yè)的投資風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)用前景，更關(guān)系到整個人類社會的健康。

因?yàn)闆]有進(jìn)行真實(shí)全面的臨床研究，沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停事件，“海豹胎”事件）給人類社會造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓(xùn)。41第41頁/共60頁42沙利度胺事件（又稱反應(yīng)停，“海豹胎”事件）給人類社會造成了巨大災(zāi)難，在世界藥品發(fā)展史上留下了深刻教訓(xùn)。1956年反應(yīng)停進(jìn)入市場至1962年撤藥，全世界30多個國家和地區(qū)(包括我國臺灣省)共報(bào)告了“海豹胎”1萬余例，各個國家畸形兒的發(fā)生率與同期反應(yīng)停的銷售量呈正相關(guān)，在西德就引起至少6000例畸胎，英國出生了5500個這樣的畸胎，日本約1000余例，臺灣省也至少有69例畸胎出生。第42頁/共60頁

而在進(jìn)行了真實(shí)全面的臨床研究后，沙利度胺分別于1998年和2006年通過了美國FDA審查，應(yīng)用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑和多發(fā)性骨髓瘤，發(fā)揮了真正的藥用價值。

因此，進(jìn)行科學(xué)的臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理，獲取真實(shí)、全面的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)就顯得非常重要。43第43頁/共60頁為此，國家局出臺了幾項(xiàng)具體舉措來規(guī)范藥物臨床試驗(yàn)。特別強(qiáng)調(diào)改進(jìn)現(xiàn)場檢查的方式方法：將建立品種檢查與機(jī)構(gòu)檢查相結(jié)合，事前（資格認(rèn)定檢查）、事中（過程檢查）、事后（項(xiàng)目檢查）管理相結(jié)合，技術(shù)審評與現(xiàn)場檢查相結(jié)合的工作模式，發(fā)揮現(xiàn)場檢查的最大效能。44第44頁/共60頁對于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)存在問題的，國家局將加大處理力度，對于嚴(yán)重違反GCP甚至弄虛作假的行為，不再給整改機(jī)會，直接取消臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)資格并予以曝光。45第45頁/共60頁2011年12月7日，溫總理主持召開國務(wù)院常務(wù)會議討論通過《國家藥品安全規(guī)劃（2011—2015年）》，明確要求“強(qiáng)化藥品和醫(yī)療器械全過程質(zhì)量管理。完善藥品研制規(guī)范，促進(jìn)與國際接軌。提高臨床試驗(yàn)現(xiàn)場監(jiān)督檢查覆蓋率”。46第46頁/共60頁緊急問題、重要問題和一般問題緊急問題：包括真實(shí)性問題、一致性問題，國家現(xiàn)場核查一律判定為“不通過”。47第47頁/共60頁緊急問題、重要問題和一般問題

重要問題：包括倫理問題、資質(zhì)問題、邏輯性問題、隨機(jī)問題、訪視超窗問題、數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)錯誤問題、數(shù)據(jù)記錄與計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一問題、異常數(shù)據(jù)臨床意義判定及隨訪問題、主觀指標(biāo)評測不一致問題、藥物發(fā)放管理不當(dāng)問題、研究中心間調(diào)藥不規(guī)范問題、不良事件報(bào)告與記錄不合格問題、合并用藥記錄不全面問題及不符合入選標(biāo)準(zhǔn)問題等。48第48頁/共60頁緊急問題、重要問題和一般問題一般問題：填寫不規(guī)范、修改不規(guī)范、簽名不規(guī)范等。49第49頁/共60頁建議：

及早發(fā)現(xiàn)，

如實(shí)記錄，

加強(qiáng)培訓(xùn)，

避免再次發(fā)生。50第50頁/共60頁

在國內(nèi)臨床試驗(yàn)質(zhì)量普遍堪憂的今天，獨(dú)立的第三方稽查代理公司的出現(xiàn)具有重大意義。1、稽查公司的專業(yè)團(tuán)隊(duì)可彌補(bǔ)臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的不完善；2、稽查公司的獨(dú)立性可以監(jiān)督CRO公司的臨床試驗(yàn)質(zhì)量；3、稽查公司的專業(yè)團(tuán)隊(duì)可以為醫(yī)藥企業(yè)提供專業(yè)的技術(shù)咨詢服務(wù)。51第51頁/共60頁稽查的最佳時間點(diǎn)臨床試驗(yàn)入組20%及50%病例時：及早發(fā)現(xiàn)問題，通過加強(qiáng)培訓(xùn)，避免問題再次發(fā)生；最后一例受試者出組：在收表前發(fā)現(xiàn)問題，避免過多的統(tǒng)計(jì)學(xué)答疑；總結(jié)報(bào)告生成后，臨床總結(jié)會之前：總結(jié)報(bào)告、統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告與原始資料的數(shù)據(jù)不一致是常見問題。52第52頁/共60頁被稽查研究中心的選擇1、組長單位；2、入組最快的研究中心；3、入組最多的研究中心；4、第一次合作的研究中心；5、有“前科”的研究中心；6、脫落率最高的研究中心。53第53頁/共60頁第三方稽查與國家現(xiàn)場核查的區(qū)別1、稽查關(guān)注的是臨床試驗(yàn)的成功完成；2、第三方稽查公司提供的稽查報(bào)告是臨床試驗(yàn)中存在問題的細(xì)節(jié)說明和原因分析，國家現(xiàn)場核查僅提供結(jié)論；3、第三方稽查的標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)比國家現(xiàn)場核查嚴(yán)格，需要認(rèn)真審核臨床試驗(yàn)的每一本資料和每一個環(huán)節(jié)。54第54頁/共60頁名詞解釋CRO合同研究組織英文全稱ContractResearchOrganizationSMO

英文全稱SiteManagementOrga