羥乙基淀粉氯化鈉注射液

羥乙基淀粉氯化鈉注射液第1頁(yè)/共54頁(yè)適應(yīng)癥治療和預(yù)防血容量不足，急性等容血液稀釋?zhuān)ˋNH）。第2頁(yè)/共54頁(yè)理想代血漿的特點(diǎn)

組織中無(wú)蓄積血漿中無(wú)蓄積不影響止血功能不影響免疫系統(tǒng)功能無(wú)傳染性無(wú)抗原性無(wú)致敏原不引起促炎反應(yīng)無(wú)毒性、致畸性與致突變性對(duì)診斷試驗(yàn)無(wú)影響與其他藥物相容性好耐受性好消除完全第3頁(yè)/共54頁(yè)

羥乙基淀粉130/0.4的理化性質(zhì)平均分子量（Mw）130，000道爾頓分子取代級(jí)(MS)0.4取代方式9∶1水結(jié)合力21mlH20/gHES膠體滲透壓(COP)36mmHg理論滲透壓濃度308mosmol/lPH值4.0～4.5容量效應(yīng)100%(至少6小時(shí))平臺(tái)效應(yīng)4～6小時(shí)血漿中的半衰期(t1/2)1.4小時(shí)第4頁(yè)/共54頁(yè)產(chǎn)品特性第5頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4的突出優(yōu)勢(shì)能快速排泄的小分子更少體內(nèi)平均分子量恰在腎閾值之上非常大的分子更少能不斷降解成可以經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)排除的分子第6頁(yè)/共54頁(yè)快速的初始容量效力峰值血漿容量效力為100%，可以維持4-6小時(shí)的相應(yīng)的臨床容量效應(yīng).快速經(jīng)腎臟清除即使重復(fù)給藥無(wú)血漿積蓄組織積蓄明顯減少第7頁(yè)/共54頁(yè)

更大的推薦使用劑量每天最大用量：33ml/kg體重/天羥乙基淀粉130/0.4可以連續(xù)給藥數(shù)天第8頁(yè)/共54頁(yè)與賀斯（羥乙基淀粉200/0.5）相比較的優(yōu)勢(shì)第9頁(yè)/共54頁(yè)500100015002000250030003500失血量mlLangeronVogtKasperFreyBoldt01Boldt00羥乙基淀粉130/0.4賀斯Huet羥乙基淀粉130/0.4可以更有效地降低手術(shù)失血量

第10頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4可以更有效地降低手術(shù)輸血量100200300400500600LangeronVogtFreyBoldt01Boldt00羥乙基淀粉130/0.4賀斯Huet輸血量ml第11頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4與明膠類(lèi)代血漿相比較的優(yōu)勢(shì)第12頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4可以有效地降低手術(shù)的輸血量20406080100120140160180輸血量ml0

Boldt01

Haisch均值羥乙基淀粉130/0.4明膠第13頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4可以有效地降低手術(shù)的失血量100200300400500600700800900失血量ml0

Boldt01

Haisch均值羥乙基淀粉130/0.4明膠第14頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4在大手術(shù)中更大的節(jié)血作用嚴(yán)重腦損傷患者使用大劑量羥乙基淀粉130/0.4可以降低機(jī)械通氣和ICU停留時(shí)間510152025天數(shù)機(jī)械通氣天數(shù)ICU停留天數(shù)P＜0.01P＜0.05羥乙基淀粉130/0.4賀斯+AIb第15頁(yè)/共54頁(yè)毒理學(xué)上的優(yōu)勢(shì)介紹第16頁(yè)/共54頁(yè)采用天然綠色粘玉米為原料，通過(guò)穩(wěn)定可靠的羥乙基化與水解工藝制成羥乙基淀粉130/0.4。更適宜的分子量大小和分布造成血漿蓄積的高分子量、高取代級(jí)的分子所占比例很小快速通過(guò)腎清除的小分子很少即使羥乙基淀粉130/0.4的血漿濃度較低，也可保證其充分的容量效應(yīng)。低摩爾取代級(jí)和改進(jìn)的C2/C6取代比產(chǎn)生了一種新的、更好的組合，使降解具有可控性。天然原料、理想的化學(xué)特性第17頁(yè)/共54頁(yè)體內(nèi)與體外研究研究

實(shí)驗(yàn)物種

劑量

觀察期

結(jié)果亞急性毒理學(xué)致畸性胚胎毒性皮膚刺激抗原性局部耐受致突變?nèi)苎?/p>

狗/大鼠

9g/kg體重/天（靜注）3月

無(wú)毒大鼠/兔5g/kg體重/天（靜注）12/16天無(wú)致畸性

大鼠最大5g/kg體重/天

35天

無(wú)胚胎毒性豚鼠

皮試液

無(wú)刺激豚鼠

0.3g（靜注）

無(wú)抗原性

兔

30g（靜注，動(dòng)脈輸液）

與0.9%NaCl無(wú)差異細(xì)胞培養(yǎng)

根據(jù)具體試驗(yàn)而定

無(wú)致突變性（包括人）

紅細(xì)胞（人）根據(jù)具體試驗(yàn)而定

不致溶血

第18頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4增加安全范圍羥乙基淀粉130/0.4的研究結(jié)果表明其具有良好的耐受性。用于亞慢性毒理研究的羥乙基淀粉130/0.4每日劑量高出允許人用劑量的3倍，突出其具有更大的安全范圍。在所有羥乙基淀粉類(lèi)中，羥乙基淀粉130/0.4在毒理學(xué)方面具有不可比擬的優(yōu)勢(shì)。第19頁(yè)/共54頁(yè)毒理學(xué)小結(jié)無(wú)器官毒性無(wú)致畸性無(wú)胚胎毒性無(wú)抗原性無(wú)致突變性無(wú)溶血性效應(yīng)無(wú)皮膚過(guò)敏局部耐受性與0.9%氯化鈉相當(dāng)?shù)?0頁(yè)/共54頁(yè)藥動(dòng)學(xué)與藥效學(xué)第21頁(yè)/共54頁(yè)藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)—單次給藥試驗(yàn)設(shè)計(jì)

12名志愿者30min內(nèi)接受500ml羥乙基淀粉130/0.4輸注研究結(jié)果最大血漿濃度=3.7mg/ml初始半衰期（t1/2α相）=1.4小時(shí)末端半衰期（t1/2β相）=12.1小時(shí)輸注后即時(shí)體內(nèi)分子量為70,000-80,000道爾頓,并且在整個(gè)治療過(guò)程中都保持高于腎閾值。第22頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4的血漿時(shí)效曲線第23頁(yè)/共54頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)12名志愿者每天接受500ml10%HES130/0.430min的靜脈輸注，連續(xù)給藥10天。研究結(jié)果最高血漿濃度在第1及10天相近：分別為7.7及7.4mg/ml重復(fù)輸注10天后血漿中無(wú)相應(yīng)的蓄積10天中羥乙基淀粉的腎清除率始終較高藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)——重復(fù)給藥第24頁(yè)/共54頁(yè)容量效應(yīng)的藥效學(xué)研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)30分鐘內(nèi)放血500ml，15分鐘內(nèi)單次補(bǔ)血500ml羥乙基淀粉130/0.4

以51Cr標(biāo)記紅血球，測(cè)定血容量。共12名志愿者（n=12）研究結(jié)果紅細(xì)胞壓積（HCT）下降：?jiǎn)渭冄合♂屝?yīng)血漿：增加血漿容量，因而增加血容量。容量效應(yīng)約100%平臺(tái)效力約4小時(shí)容量效力可達(dá)6小時(shí)第25頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4的藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果體內(nèi)分子量7萬(wàn)-8萬(wàn)道爾頓初始半衰期（t1/2α相）=1.4小時(shí)末端半衰期（t1/2β相）=12.1小時(shí)尿排除率高多次給藥后無(wú)血漿蓄積羥乙基淀粉130/0.4的藥效學(xué)研究結(jié)果容量效應(yīng)約100%平臺(tái)效力約4-6小時(shí)臨床相應(yīng)的擴(kuò)容效力可以持續(xù)至少6小時(shí)第26頁(yè)/共54頁(yè)腎功能損傷患者藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)在30分鐘以上單次輸入500ml6%HES130/0.4；志愿者：n=19研究結(jié)果腎功能不全時(shí)，HES130/0.4的峰濃度及終末半衰期都不受影響。健康人和腎功能輕度受損的病人累積腎清除率都是59%，而嚴(yán)重腎功能不全的病人為50%（肌酐清除率15-30ml/min/1.73m2）。結(jié)論

只要有尿產(chǎn)生，即使嚴(yán)重腎損的病人，也可以安全地使用羥乙基淀粉130/0.4。第27頁(yè)/共54頁(yè)輸注500ml6%HES130/0.4后血漿平均濃度第28頁(yè)/共54頁(yè)羥乙基淀粉130/0.4的安全性研究第29頁(yè)/共54頁(yè)對(duì)止血和凝血功能影響小短期內(nèi)其分子量維持高于腎閾值的水平，可以避免早期的羥乙基淀粉（如羥乙基淀粉450/0.7）因其高分子量和高取代級(jí)而造成Vlll因子活性下降。從血中快速而完全清除是對(duì)凝血功能影響小的另一個(gè)原因。臨床資料顯示羥乙基淀粉130/0.4明顯減小對(duì)止血功能的影響。第30頁(yè)/共54頁(yè)骨科手術(shù)中及術(shù)后的凝血問(wèn)題試驗(yàn)設(shè)計(jì)在骨科手術(shù)中給病人靜注最大劑量達(dá)33mg/kg體重/天的羥乙基淀粉130/0.4；對(duì)照組：6%賀斯（HES200/0.5）病人數(shù)：2n=100（130/0.4組：n=52，賀斯組：n=48）研究結(jié)果

術(shù)后4-6小時(shí)，羥乙基淀粉130/0.4組測(cè)得的aPTT值明顯低于對(duì)照組，而Vlll因子濃度顯著高于后者。第31頁(yè)/共54頁(yè)第32頁(yè)/共54頁(yè)第33頁(yè)/共54頁(yè)對(duì)血小板功能的影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)靜脈輸注10mg/kg不同種類(lèi)的羥乙基淀粉及作為對(duì)照的0.9%生理鹽水，持續(xù)30分鐘。病人數(shù)：5n=50。血小板功能分析儀（PFA）測(cè)定靜脈輸液前后抗血小板效應(yīng)對(duì)其中止時(shí)間（CT）的影響。研究結(jié)果與其它羥乙基淀粉相比，羥乙基淀粉130/0.4減小了對(duì)中止時(shí)間的抑制效應(yīng)，降低血小板黏附和聚集。相對(duì)于更高分子量及高摩爾取代級(jí)的合成膠體而言，使用羥乙基淀粉130/0.4進(jìn)行液體復(fù)蘇可以降低發(fā)生出血的危險(xiǎn)性。第34頁(yè)/共54頁(yè)第35頁(yè)/共54頁(yè)與賀斯的組織蓄積量比較試驗(yàn)設(shè)計(jì)每日輸注0.7g/kg體重10%HES130/0.4（14C標(biāo)記），連續(xù)18天。對(duì)照組：10%HES200/0.5（14C標(biāo)記），連續(xù)18天。實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)：n=48（HES130/0.4組，n=24；HES200/0.5組，n=24）研究結(jié)果摩爾取代級(jí)及取代方式改變后，HES130/0.4的代謝降解及排除得以改善。輸注52天后，與HES200/0.5相比，HES130/0.4在體內(nèi)的蓄積減少75%。（HES130/0.4組體內(nèi)蓄積量為輸注量的0.6%，而HES200/0.5組為輸注量的2.4%）第36頁(yè)/共54頁(yè)****-50%-50%-50%-75%310245202468%HES130/0.4HES200/0.5*P＜0.0114C標(biāo)記的HES在體內(nèi)蓄積量占給藥量的百分比最后輸入后天數(shù)第37頁(yè)/共54頁(yè)對(duì)老年病人腎功能的影響試驗(yàn)設(shè)計(jì)麻醉誘導(dǎo)后至術(shù)后第二天給予羥乙基淀粉130/0.4或4%明膠，維持中心靜脈壓在12-14mmHg之間。病人數(shù)：n=40（HES130/0.4組：n=20；4%明膠組：n=20）研究指標(biāo)：比較腎特異蛋白及肌酐清除率的基礎(chǔ)值及術(shù)后第二天的值。研究結(jié)果接受心臟手術(shù)的老年病人輸注羥乙基淀粉130/0.4后腎功能及結(jié)構(gòu)細(xì)胞損傷無(wú)變化，兩組腎特異蛋白都有升高。羥乙基淀粉130/0.4組及明膠組恢復(fù)基線的過(guò)程和水平相似，沒(méi)有顯著性差異，而明膠的需要量顯著高于羥乙基淀粉130/0.4組。第38頁(yè)/共54頁(yè)第39頁(yè)/共54頁(yè)心臟手術(shù)中大劑量容量替代的安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)擇期心臟搭橋手術(shù)及術(shù)后24小時(shí)使用羥乙基淀粉130/0.4

33ml/kg體重/天。對(duì)照：賀斯（HES200/0.5，33ml/kg體重/天）加明膠。病人數(shù)：n=117（億汶TM組：n=59；賀斯組：n=58）研究指標(biāo)：術(shù)后24小時(shí)胸管引流量研究結(jié)果

與對(duì)照組相比，大劑量輸注羥乙基淀粉130/0.4（33ml/kg體重/天）并沒(méi)有增加擇期心臟搭橋手術(shù)后失血量及圍術(shù)期紅細(xì)胞的輸注量。第40頁(yè)/共54頁(yè)150250350450550650750ml術(shù)后小時(shí)數(shù)0-120-24胸管引流量HES130/0.4（33ml/kg體重/天）HES200/0.5（33ml/kg體重/天）0第41頁(yè)/共54頁(yè)過(guò)敏反應(yīng)幾率極低在所有的膠體中，羥乙基淀粉的過(guò)敏發(fā)生率最低（約0.06%）。Dieterich等人（1998）對(duì)1004名曾輸注羥乙基淀粉的病人術(shù)后抗體形成的發(fā)生率進(jìn)行了研究。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與羥乙基淀粉反應(yīng)的抗體，表明它的抗原性很弱。僅有一位病人出現(xiàn)短暫的無(wú)害的抗體（急性反應(yīng)抗體，lgM）。第42頁(yè)/共54頁(yè)第43頁(yè)/共54頁(yè)可安全用于兒童試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究對(duì)象包括新生兒到小于24月齡的幼兒病人數(shù)：n=82（HES130/0.4組：n=41；5%白蛋白組：n=41）根據(jù)圍術(shù)期維持正常血量和血流動(dòng)力學(xué)的要求靜脈給藥研究指標(biāo)

從麻醉誘導(dǎo)至術(shù)后3天的血流動(dòng)力學(xué)、凝血、實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)及不良反應(yīng)的發(fā)生。第44頁(yè)/共54頁(yè)第45頁(yè)/共54頁(yè)第46頁(yè)/共54頁(yè)研究結(jié)果

為保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，避免組間特意性差異，兩組間應(yīng)輸入相同量的膠體液和晶體液。在兒科手術(shù)中，羥乙基淀粉130/0.4與白蛋白一樣安全，耐受性良好。有趣的是，與以前作為金標(biāo)準(zhǔn)的白蛋白相比，羥乙基淀粉130/0.4對(duì)凝血無(wú)不良影響，也未發(fā)生不良反映。第47頁(yè)/共