羧甲司坦治療呼吸系統(tǒng)疾病新進(jìn)展

羧甲司坦治療呼吸系統(tǒng)疾病新進(jìn)展第1頁/共43頁

慢性阻塞性肺疾病（簡稱慢阻肺、COPD）是一種常見病、多發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）目前是中國人疾病死亡的第三大殺手。COPD的發(fā)病趨勢第2頁/共43頁3第3頁/共43頁第4頁/共43頁我國COPD現(xiàn)狀死因1.惡性腫瘤2.腦血管病3.心臟病4.呼吸系病5.損傷和中毒6.消化系病

...構(gòu)成比27.2320.8116.4913.896.693.37

表1中國主要死亡原因第5頁/共43頁中國農(nóng)村主要死亡原因死因1.呼吸系病2.惡性腫瘤3.腦血管病4.損傷和中毒5.心臟病6.消化系病

...構(gòu)成比22.042018.5711.7710.784.20

表2我國COPD現(xiàn)狀第6頁/共43頁COPD的定義慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructivepulmonarydiesease,COPD)是一種可以預(yù)防和治療的疾病,以不完全可逆氣流受限為特點。氣流受限常呈進(jìn)行性加重，且伴有肺部對有害顆粒或氣體、主要是吸煙呈現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)?！睹绹乜茀f(xié)會和歐洲呼吸協(xié)會對慢性阻塞性肺疾病診治指南的修訂》

中華內(nèi)科雜志,2005年5月,第44卷,第5期第7頁/共43頁病理生理改變粘液高分泌纖毛功能失調(diào)氣流受限肺過度充氣氣體交換異常肺動脈高壓肺心病慢性咳嗽及多痰COPD病理生理改變的標(biāo)志低氧血癥、高碳酸血癥羧甲司坦噻托溴銨第8頁/共43頁老藥新用-----

羧甲司坦在COPD治療中的應(yīng)用

第9頁/共43頁第10頁/共43頁Effectofcarbocisteineonacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease(PEACEStudy):arandomisedplacebo-controlledstudyTheLancet,Volume371,14June2008第11頁/共43頁第12頁/共43頁第13頁/共43頁第14頁/共43頁第15頁/共43頁研究的基本情況22個研究中心，其中20個中心是教學(xué)醫(yī)院(遍布華南、華北、華東、華西),2個是社區(qū)醫(yī)院。709例慢阻肺患者，隨機(jī)分為2組(羧甲司坦組354例，安慰劑對照組355例)本研究獲得當(dāng)?shù)氐尼t(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有病人都簽署知情同意書。第16頁/共43頁研究結(jié)果顯示----羧甲司坦

長期治療能預(yù)防COPD的急性發(fā)作治療1年的累積急性發(fā)作次數(shù)顯著減少，每年每人急性發(fā)作率在羧甲司坦治療組減少了24.5%。其療效接近于國際上標(biāo)準(zhǔn)的吸入皮質(zhì)激素聯(lián)合長效β激動劑，或長效抗膽堿能藥物。其治療效果不受慢阻肺嚴(yán)重程度以及合并用藥(如糖皮質(zhì)激素)的影響。能顯著改善慢阻肺患者的癥狀和生活質(zhì)量。服用這個劑量安全性良好，基本上沒有副作用。第17頁/共43頁治療效果明顯且可降低費(fèi)用----

最高可減85％，為窮人打開了天窗。

顯著減少醫(yī)療費(fèi)用羧甲司坦是國產(chǎn)藥，目前只有3.5元/盒（內(nèi)含12片），每月費(fèi)用只有52.5元。目前常用的美國、英國、瑞典等進(jìn)口吸入治療需425—501元/月。按照國際標(biāo)準(zhǔn)的吸入治療方法的比例計算可以減少費(fèi)用85％，每人每年可節(jié)約治療費(fèi)用3670元，平均每患者的急性發(fā)作治療費(fèi)用也可節(jié)約2480元。第18頁/共43頁羧甲司坦治療慢阻肺的原理COPD發(fā)病的重要機(jī)制之一——氧化應(yīng)激反應(yīng)含有硫氫基的藥物，一般是作為祛痰劑使用的，從國外和我們實驗室的研究表明，它還具有抗氧化應(yīng)激作用。第19頁/共43頁作為粘痰溶解劑藥物結(jié)構(gòu)中的-SH與粘液中粘蛋白的雙硫鏈(S-S-)的互換作用，使粘蛋白分子裂解而降低痰液粘稠度，有利于痰液排出。影響支氣管腺體的分泌，使低粘度的唾液粘蛋白的分泌增加，高粘度的巖藻粘蛋白的產(chǎn)生減少，因而使痰液粘滯性降低，易于咯出。

羧甲司坦分子結(jié)構(gòu)中含有較高濃度的巰基（-SH），具有抗氧化和抗炎的特性，

羧甲司坦治療慢阻肺的原理第20頁/共43頁在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用。用法用量：每次500mg），每天3次，長期（一年）。羧甲司坦的合理使用第21頁/共43頁注意事項禁忌癥對本藥過敏者；消化道潰瘍(包括GU、DU)活動期。其他2歲以下兒童安全性尚未確定,應(yīng)慎用；過敏體質(zhì)者慎用；孕婦、哺乳期婦女慎用；本品性狀發(fā)生改變時禁止使用；

第22頁/共43頁注意事項不良反應(yīng)神經(jīng):偶見輕度頭暈、頭痛。消化:可見食欲缺乏、惡心、胃痛、胃部不適、胃腸道出血、腹瀉等。皮膚:可見皮疹。相互作用與強(qiáng)鎮(zhèn)咳藥合用,可導(dǎo)致稀化的痰液阻塞氣道。本藥不影響氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類等抗生素的藥效。第23頁/共43頁羧甲司坦組(N=354)安慰劑組(N=355)下肢水腫(Oedemainlowerlimbs)02不適(Malaise)10便秘(Constipation)01胃腸道疾病(Gastrointestinaldisorders)42頭暈和嘔吐(Dizzinessandvomiting)02肺炎(Pneumonia)10上呼吸道感染(Upperairwayinfection)10疲乏(Fatigue)10總膽紅素升高(Elevatedtotalbilirubin)01兩組藥物治療相關(guān)性不良反應(yīng)比較第24頁/共43頁噻托溴銨----長效支氣管擴(kuò)張劑

被推薦用作控制COPD癥狀的一線治療第25頁/共43頁全球COPD防治指南支氣管擴(kuò)張劑在治療COPD的癥狀中起中心作用(EvidenceA)，在預(yù)防和治療癥狀時可以采用按需和規(guī)律使用。抗膽堿藥仍是COPD病人支氣管擴(kuò)張治療中最有效的藥物之一，是治療COPD的基本藥物。使用長效支氣管擴(kuò)張劑規(guī)律性治療比短效支氣管擴(kuò)張劑更有效、更方便，但更昂貴。第26頁/共43頁抗膽堿能藥物治療COPD作用機(jī)制在COPD的發(fā)病機(jī)制中，膽堿能神經(jīng)張力增加是氣道狹窄的主要可逆因素?？鼓憠A能藥物通過阻滯氣道平滑肌膽堿能受體及可能的黏膜下腺體細(xì)胞而發(fā)揮作用。

第27頁/共43頁人類氣道膽堿能受體主要有3種類型：M1、M2、M3受體。M1受體存在于副交感神經(jīng)的神經(jīng)節(jié)，具有增強(qiáng)膽堿能支氣管收縮作用；M3受體存在于氣道平滑肌細(xì)胞和腺體中，介導(dǎo)支氣管收縮和腺體分泌；M2受體存在于膽堿能神經(jīng)末梢，抑制乙酰膽堿的釋放，屬于負(fù)反饋抑制受體?？鼓憠A能藥物治療COPD作用機(jī)制第28頁/共43頁噻托溴銨―長效的膽堿能受體拮抗劑噻托溴銨具有M3受體的高度選擇性。和M2受體迅速解離，從M3受體解離很慢。

早在1984年的研究顯示，因吸煙所致的COPD患者中，膽堿能受體占據(jù)了主要地位，尤其M3受體表達(dá)增多。

抗膽堿能藥物治療COPD作用機(jī)制第29頁/共43頁噻托溴銨粉吸入劑----

延緩COPD疾病進(jìn)展顯著提高患者生活質(zhì)量

第30頁/共43頁噻托溴銨對輕度氣道阻塞的改善首屆吸入型抗膽堿能藥物臨床應(yīng)用交流大會Barnes和Hodder第31頁/共43頁噻托溴銨的治療優(yōu)勢選擇性作用于M3和M1受體，為長效抗膽堿藥，作用長達(dá)24小時以上，吸入劑量為18ug，每天一次；長期吸入可增加深吸氣量(IC)，減低呼氣末肺容積(EELV)，進(jìn)而改善呼吸困難，提高運(yùn)動耐力和生活質(zhì)量，也可減少急性加重的頻率。慢性阻塞性肺疾病診治指南_2007年修訂版第32頁/共43頁噻托溴銨用藥注意不良反應(yīng)全身性抗膽堿能作用可能有關(guān)的包括口干、咽干、心率增加、視力模糊、青光眼、排尿困難、尿潴留和便秘?？赡馨l(fā)生上呼吸道刺激現(xiàn)象?？诟珊捅忝氐陌l(fā)生率隨年齡增長而增加。禁忌癥禁用于對噻托溴銨或本品所含有其它成分如乳糖過敏者。禁用于對阿托品或阿托品衍生物過敏者。第33頁/共43頁注意事項作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥，不應(yīng)用作

支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過敏反應(yīng)。于窄角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。對于中、重度腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min）的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時，才能使用噻托溴銨。尚無嚴(yán)重腎功能不全患者長期使用噻托溴銨的經(jīng)驗。第34頁/共43頁患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重窄角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)窄角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。注意事項第35頁/共43頁長期可引起齲齒。

噻托溴銨的使用不得超過一天一次。本膠囊僅供吸入，不能口服。膠囊應(yīng)密封于囊泡中保存，僅在用藥時取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會降低。注意事項第36頁/共43頁聯(lián)合使用支氣管擴(kuò)張劑比單藥增加劑量更有效，并能減少副作用的發(fā)生。β受體和膽堿能受體之間存在相互作用，COPD患者的膽堿能張力增加，可以抑制β受體活性。與此相對，LABA能夠功能性地拮抗膽堿能張力增加所致的支氣管縮窄。與LABA聯(lián)合在COPD中的應(yīng)用全球COPD防治指南第37頁/共43頁Barnes教授強(qiáng)調(diào)，隨著COPD疾病進(jìn)展，選擇聯(lián)合應(yīng)用長效抗膽堿能藥物和LABA（如噻托溴銨+福莫特羅等）COPD患者的肺功能還可以獲得更大的改善，F(xiàn)EV1增加更為明顯。

與LABA聯(lián)合在COPD中的應(yīng)用第38頁/共43頁Cazzola研究了福莫特羅、噻托溴胺及兩者用治療COPD患者的藥代動力學(xué)發(fā)現(xiàn)噻托溴胺支氣管舒張作用持續(xù)時間長；福莫特羅起效迅速，且具有較大的峰濃度作用；兩藥在藥代動力學(xué)上具有互補(bǔ)性。與LABA