仿制藥研究與評價的總體思路

（1）仿制藥研究與評價總體思緒（2）仿制藥制備工藝研究與工藝驗(yàn)證技術(shù)要求及評價關(guān)鍵點(diǎn)（3）仿制藥質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評價關(guān)鍵點(diǎn)。（4）仿制藥雜質(zhì)方法學(xué)研究與評價仿制藥研究與評價的總體思路第1頁請大家將手機(jī)調(diào)至“振動”檔！謝謝您配合！仿制藥研究與評價的總體思路第2頁簡短自我介紹畢業(yè)后~至今在上海市藥品檢驗(yàn)所化學(xué)室工作經(jīng)歷了“1998年~年強(qiáng)仿期”和

“~仿制藥瘋狂期”年8月~年2月赴日本國立醫(yī)藥品食品衛(wèi)生研究所藥品部（相當(dāng)于我國中檢所化藥室）進(jìn)修年11月~年1月借調(diào)至中檢所起草年版藥典《溶出度試驗(yàn)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（新增）》仿制藥研究與評價的總體思路第3頁日常致力于事業(yè)發(fā)表了30多篇方法類、思緒類文章。(1)怎樣建立HPLC(TLC)法建立相關(guān)物質(zhì)測定方法；(2)溶出度研究系列文章

今年伊始、在國內(nèi)最為著名藥學(xué)網(wǎng)站——丁香園“藥品分析版”上創(chuàng)建“溶出度研究”子版，由本人主持。每日回復(fù)來自全國業(yè)內(nèi)人士來電來信皆在半小時以上。仿制藥研究與評價的總體思路第4頁本人工作感悟●本人搜集國家新藥審評中心發(fā)補(bǔ)資料給予研讀。●一定要詳盡、重復(fù)地閱讀國家新藥審評中心頒布各類指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。●每日必瀏覽國家藥監(jiān)局、國家新藥審評中心、中檢所、藥典會網(wǎng)站?！褡⒁馕募樵儭Ｋ幍?、維普數(shù)據(jù)庫、PDR書。●許多原研藥專利過期后，均可在日文網(wǎng)站上查詢到相當(dāng)深入內(nèi)容，值得借鑒、能夠一試！仿制藥研究與評價的總體思路第5頁本人工作感悟●工作中一定要重視思索，帶著問題去學(xué)習(xí)、有放矢地去攻讀，多觀察、多領(lǐng)會，日積月累、潛移默化之中就會水到渠成、瓜熟蒂落！●思維要開放、活躍，不要固步自封、按部就班，因循守舊。講述碩士期間，聆聽學(xué)校大師級老師諄諄教誨感悟！●一定要不停思索，注意查詢文件，搜集各方面信息，培養(yǎng)本身專業(yè)素養(yǎng)與專業(yè)敏感度，不要怕碰到問題，越是遇到問題、將其處理，就越能不停提升與進(jìn)步。仿制藥研究與評價的總體思路第6頁藥品作為高科技產(chǎn)品表達(dá)“藥品作為高科技產(chǎn)品”表達(dá)主要是在固體制劑上，其它主流劑型研制、開發(fā)與生產(chǎn)均較固體制劑簡單；且因?yàn)橐后w制劑不足，造成目前國際上藥品發(fā)展趨勢愈發(fā)集中于固體制劑。評價仿制藥與原研藥質(zhì)量一致并生物等效是提高仿制藥質(zhì)量關(guān)鍵！仿制藥研究與評價的總體思路第7頁我國是原料藥“生產(chǎn)大國”、原料藥生產(chǎn)給自然生態(tài)環(huán)境帶來影響以及其本身不足，表達(dá)了我國制藥工業(yè)“悲傷”……

只有制劑才能被稱作為“藥”，原料藥是不被列入“藥品”、它甚至能夠與化工原料“合并同類”！ 將原料藥制成（固體）制劑、并工業(yè)化大生產(chǎn)過程則是一個極為復(fù)雜、系統(tǒng)、高科技過程；制劑優(yōu)劣是用人體生物利用度(BA)高低來評價。卻是制劑上“蕞爾小國”仿制藥研究與評價的總體思路第8頁成為原料藥出口大國是十分悲傷事情！一個“小小藥片（制劑）”讓眾多國外企業(yè)贏利頗豐、“白花花銀子”流出國門?。◥蹏閼选⑦M(jìn)口藥增幅迅猛?。┓轮扑幯芯颗c評價的總體思路第9頁當(dāng)前國內(nèi)制劑現(xiàn)實(shí)狀況我國國產(chǎn)固體制劑有高達(dá)十幾萬個同意文號；其中絕大部分產(chǎn)品均是仿制品，同類產(chǎn)品有幾十家、上百家生產(chǎn)已不足為奇、比比皆是。生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中二～四類產(chǎn)品，有相當(dāng)一部分藥品臨床效果與進(jìn)口原研品均存在一定或較大差距，即生物利用度較低。

所以、該學(xué)習(xí)班十分含有意義！仿制藥研究與評價的總體思路第10頁本人赴東瀛國家藥檢所求學(xué)歸來后感悟☆深入學(xué)習(xí)了該國開展《薬品品質(zhì)再評価工程》和“為新藥/仿制藥研發(fā)設(shè)置高技術(shù)門檻”之理念，頗值得我國借鑒與效仿?！畛浞忠庾R到溶出度檢測技術(shù)主要性，深諳了溶出度作為固體制劑“靈魂”，從藥品最初研發(fā)到最終臨床使用整條脈絡(luò)中所起到“龍脈”作用！仿制藥研究與評價的總體思路第11頁對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)深入剖析☆含量（均勻度）沒有任何技術(shù)含量。深入講述制劑生產(chǎn)過程——僅是將一物件使成均勻狀后按照一定規(guī)格制作而已。闡述含量與生物利用度幾近無關(guān)依據(jù)所在。一定牢靠樹立“吃藥不是吃含量、而是吃生物利用度”科學(xué)理念！仿制藥研究與評價的總體思路第12頁對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中各項(xiàng)指標(biāo)深入剖析☆相關(guān)物質(zhì)與毒副作用關(guān)系能夠建立起準(zhǔn)確測定雜質(zhì)檢驗(yàn)方法當(dāng)然主要，但與主藥在體內(nèi)吸收主要性相比就顯得無足輕重了。因?yàn)榧偃缰魉幧袩o有效吸收、主體吸收，即便有1~2%雜質(zhì)存在也無關(guān)痛癢了！除非一些明確、毒性較強(qiáng)雜質(zhì)。毒副作用引發(fā)往往由低劣輔料所致！仿制藥研究與評價的總體思路第13頁溶出度技術(shù)才是☆伴隨人們對溶出度不停研究與深入，對其認(rèn)識與了解亦在不停發(fā)展與改變著?，F(xiàn)今，該試驗(yàn)不僅含有為建立體內(nèi)外相關(guān)性而設(shè)置理念，且還已成為證實(shí)藥品體內(nèi)釋放特征一個簡單、廉價而不失嚴(yán)謹(jǐn)試驗(yàn)室檢測方法?！肮腆w制劑內(nèi)在品質(zhì)靈魂與關(guān)鍵所在”！仿制藥研究與評價的總體思路第14頁“在各種pH值溶出介質(zhì)中溶出曲線測定”☆該伎倆更是成為“剖析”和“肢解”原研固體制劑內(nèi)在品質(zhì)一個擘肌分理、抽絲剝繭主要伎倆；成為固體制劑內(nèi)在品質(zhì)展現(xiàn)于外在表象一個“映射”與“載體”?！钔瑫r，對于關(guān)系到有可能影響到藥品生物特征各類變更評價也至關(guān)主要。亦可在評定不一樣起源同一制劑內(nèi)在品質(zhì)差異性方面發(fā)揮主要作用。

該項(xiàng)技術(shù)愈來愈受到各方面矚目與期待！——絕非一個介質(zhì)、一個時間點(diǎn)、一個程度測定！仿制藥研究與評價的總體思路第15頁體內(nèi)生物利用度差異 體外溶出曲線不一樣療效優(yōu)劣

制 劑

優(yōu) 劣關(guān)鍵、關(guān)鍵仿制藥研究與評價的總體思路第16頁經(jīng)過講述廚房、碗筷和饅頭關(guān)系來闡述——(1)“GMP”很大程度上講，是對硬件要求，與“溶出度試驗(yàn)關(guān)系不大！(2)“溶出”是專業(yè)知識、專業(yè)技術(shù)比拼，是屬于純“軟件”范圍?！癎MP”是屬于純“硬件”范圍！(3)“后GMP時代”我們做些什么？(4)“認(rèn)證”——就是發(fā)達(dá)國家套在非發(fā)達(dá)國家身上枷鎖！?。》轮扑幯芯颗c評價的總體思路第17頁仿制藥研發(fā)思緒與理念1、查詢文件，原研產(chǎn)品全部相關(guān)信息。選擇品種要慎重：列舉鹽酸米諾環(huán)素和硫普羅寧注射液。2、獲取不一樣時間段市場上流通多批號原研制劑3、測定多批號原研制劑多條溶出曲線、相關(guān)物質(zhì)及含量，確定波動范圍；

同時，取原研制劑，自行進(jìn)行“影響原因試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長久穩(wěn)定性試驗(yàn)”，以觀察原研制劑內(nèi)在品質(zhì)改變，達(dá)到進(jìn)一步剖析與肢解原研制劑目標(biāo)，即換一角度對原研制劑進(jìn)行深刻了解！仿制藥研究與評價的總體思路第18頁仿制藥研發(fā)思緒與理念4、設(shè)計(jì)多處方、優(yōu)化處方，盡可能地使體外多條溶出曲線與原研制劑產(chǎn)品一致，并注意生產(chǎn)規(guī)模。5、隨即抽取工藝放大后樣品與原研制劑產(chǎn)品一并進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)。6、如失敗，尋找體外溶出度差異，是必定能夠找到（如找不到，講述美國藥典之所以羅列七個方法原因所在與河南天方藥業(yè)實(shí)例）。7、在該含有差異體外溶出度條件下，再次給予深入研發(fā)，直至該差異消除，同時驗(yàn)證其它條件下溶出曲線一致性，皆為良好時、再次進(jìn)行BE試驗(yàn)。仿制藥研究與評價的總體思路第19頁

因?yàn)橹苿┘夹g(shù)為藥品關(guān)鍵技術(shù)，在原研藥廠高度保密情況下，仿制藥廠在仿制時在技術(shù)上深入與突破便顯得尤為主要。要想了解原研制劑內(nèi)在品質(zhì)詳細(xì)情況以及其中所蘊(yùn)涵高科技，就需要采用一個可測定、客觀、科學(xué)、易于重現(xiàn)評價手段來給予表示與詮釋，從而指導(dǎo)研發(fā)人員朝著一個正確方向去研制、去攻關(guān)；溶出度試驗(yàn)便是當(dāng)前到達(dá)該目標(biāo)一個最為有效、最為主要“武器”！溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中主要意義仿制藥研究與評價的總體思路第20頁溶出度檢測技術(shù)在仿制藥研發(fā)中主要意義？怎樣提升BE試驗(yàn)成功率？(1)體外（多條溶出曲線）一致、體內(nèi)多數(shù)情況一致。(2)體外不一致、體內(nèi)多數(shù)情況下不一致。(3)BE試驗(yàn)成功、體內(nèi)一致，并不意味著仿制制劑臨床療效就一定與原研制劑相當(dāng)。(4)BE試驗(yàn)失敗、體內(nèi)不一致，必定會在體外某個溶出度試驗(yàn)條件下找到二者間顯著性差異情況。仿制藥研究與評價的總體思路第21頁

使用該藥品患者是特定人群嗎?溶出度試驗(yàn)

是普通受 試者是體內(nèi)研究是在低轉(zhuǎn)度和全部介質(zhì)中， 溶出曲線均一致嗎?

否

針對性受試者否在中性介質(zhì)條件下溶出曲線一致嗎？

否 胃酸缺乏受試者仿制藥研究與評價的總體思路第22頁怎樣科學(xué)有效地建立起二者相關(guān)性？怎樣確定溶出度試驗(yàn)條件、參數(shù)？怎樣提升生物等效性試驗(yàn)成功率？對溶出度研究，又再一次表達(dá)了日本人“師夷長技以

制夷”特點(diǎn)！關(guān)鍵是仿制藥研究與評價的總體思路第23頁介紹發(fā)達(dá)國家先進(jìn)作法——日本日本橙皮書：參比制劑生產(chǎn)廠家、溶出度試驗(yàn)參數(shù)、四條標(biāo)準(zhǔn)溶出曲線、該制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中溶出度試驗(yàn)與測定方法、該原料藥物理化學(xué)性質(zhì)（主要有解離常數(shù)、在四種溶出介質(zhì)中溶解度以及在水中、不一樣pH值液體中和光照條件下溶液穩(wěn)定性等）。仿制藥研究與評價的總體思路第24頁卡馬西平片四條溶出曲線槳板法、75轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中，5分鐘和30分鐘時分別取樣測定，程度分別為不得過60%和不得少于70%。我國藥典——槳板法、150轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸1000ml、60min、65％仿制藥研究與評價的總體思路第25頁尼群地平片四條溶出曲線槳板法、100轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中（其中均含0.15％吐溫-80），45分鐘，程度均為70%中國藥典：槳板法、100轉(zhuǎn)、0.1mol/L鹽酸溶液－乙醇(70:30)900ml，60分鐘，60%。仿制藥研究與評價的總體思路第26頁奧美拉唑腸溶片四條溶出曲線pH＝4.0～6.0間研究國內(nèi)幾乎無人去做！國產(chǎn)腸溶衣缺點(diǎn)所在。仿制藥研究與評價的總體思路第27頁茶堿緩釋片槳板法、50轉(zhuǎn)、在四種介質(zhì)中仿制藥研究與評價的總體思路第28頁硝苯地平緩釋片仿制藥研究與評價的總體思路第29頁仿制藥研究與評價的總體思路第30頁 介紹發(fā)達(dá)國家先進(jìn)作法——美國 美國FDA藥品審評中心仿制藥辦公室屬下生物等效部為愈加好地促進(jìn)制藥企業(yè)研發(fā)和科學(xué)客觀地評價仿制藥品內(nèi)在質(zhì)量，于1月起，亦推出了“固體制劑溶出曲線數(shù)據(jù)庫”，登載在該部門官方網(wǎng)站上，其網(wǎng)址為 /scripts/cder/dissolution/DrugNameDosage Form

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RecommendedSamplingTimes (minutes)DateUpdatedAcarboseTabletII(Paddle)75Water(deaerated)90010,20,30and4501/12/仿制藥研究與評價的總體思路第31頁

因?yàn)槎鄍H值溶出曲線繪制已成為剖析和表示固體制劑內(nèi)在品質(zhì)主要伎倆，故對溶出曲線比較科學(xué)評價愈發(fā)主要。當(dāng)前，因?yàn)槊绹腿毡镜葒俜綑C(jī)構(gòu)均已認(rèn)定采取模型非依賴方法之一“相同因子比較法(?2)”比較溶出行為相同性。亦可依據(jù)實(shí)際情況增加其它方法（如研發(fā)時）。溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評價的總體思路第32頁(1)酸性藥品制劑pH值分別為1.0或1.2、5.5~6.5、

6.8~7.5和水；

(2)中性或堿性藥品/包衣制劑pH值分別為1.0或1.2、

3.0~5.0、6.8和水；

(3)難溶性藥品制劑pH值分別為1.0或1.2、4.0~4.5、

6.8和水；

(4)腸溶制劑pH值分別為1.0或1.2、6.0、6.8和水；【緩控釋制劑】

pH值分別為1.0或1.2、3.0～5.0、6.8～7.5和水。

溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟——溶出介質(zhì)選擇【普通制劑】仿制藥研究與評價的總體思路第33頁裝置選擇槳板法/50轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)籃法100轉(zhuǎn)起板，酌情增加轉(zhuǎn)速。表面活性劑加入濃度濃度研究應(yīng)從0.01％(w/v)起點(diǎn)、按照1、2、5級別逐步增加，不提議采取3.0%以上濃度；溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評價的總體思路第34頁溶出曲線測定（用于剖析原研制劑時）☆測定時間點(diǎn)設(shè)定——普通制劑為5、10、15、20、30、45、60、90、120分鐘，今后每隔1小時直至6小時止。緩釋制劑為15、30、45、60、90、120分鐘，3、4、5、6、8、10、12、24小時☆結(jié)束時間點(diǎn)設(shè)定——

在酸性介質(zhì)中最長測定時間為2小時，在其它各pH值介質(zhì)中普通制劑為6小時，緩控釋制劑為24小時。 連續(xù)兩點(diǎn)溶出率達(dá)90%(緩釋制劑或85%)以上、且相差在5%以內(nèi)則可提前結(jié)束。仿制藥研究與評價的總體思路第35頁?1+∑i=1(Rt?Tt)2?計(jì)算公式Rt和Tt分別表示兩制劑在第n個取樣點(diǎn)平均累積溶出率。n對于計(jì)算結(jié)果貢獻(xiàn)尤甚！?

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n?f2仿制藥研究與評價的總體思路第36頁溶出曲線比較☆計(jì)算時間點(diǎn)確實(shí)定

計(jì)算時所選取時間點(diǎn)間隔無需相等，但兩制劑所取時間點(diǎn)必須一致；且計(jì)算時間點(diǎn)應(yīng)不少于3個；因?yàn)樵撚?jì)算結(jié)果有依賴于比較時間點(diǎn)個數(shù)特征，故在溶出率85%（調(diào)釋制劑80%以上）以上時間點(diǎn)應(yīng)不多于一個。

提議研究者可依據(jù)參比制劑溶出率詳細(xì)情況，選取溶出率間隔相近4~5個（如為緩控釋制劑可為4~6個）時間點(diǎn)進(jìn)行計(jì)算。仿制藥研究與評價的總體思路第37頁溶出曲線比較☆對于所選時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)要求第一選取時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過20%，自第二時間點(diǎn)至最終時間點(diǎn)溶出結(jié)果變異系數(shù)應(yīng)不得過10%。如超出，應(yīng)從儀器適用性、樣品均一性、方法可行性角度考慮給予處理。分別列舉實(shí)例——仿制藥研究與評價的總體思路第38頁比較時間點(diǎn)溶出量平均差異2%5%10%15%20%?因子臨界值

28365504136判斷結(jié)果依據(jù)通常，當(dāng)?2數(shù)值介于50~100時被認(rèn)為兩條曲線相似。該數(shù)值限定是基于兩條比較曲線上任一比較時間點(diǎn)溶出量平均差異程度小于10%考慮。溶出量平均差異與對應(yīng)?2因子臨界值表仿制藥研究與評價的總體思路第39頁對于要求時間內(nèi)未到達(dá)溶出量在85%以上溶出度試驗(yàn)條件怎樣放寬？

轉(zhuǎn)速增加至75轉(zhuǎn)、不提議采取100轉(zhuǎn)（講述原因），或添加表面活性劑，直至要求時間內(nèi)最終溶出量達(dá)85%以上、即可結(jié)束。當(dāng)前傾向采取增加表面活性劑作法。以上手段仍未果、才增加轉(zhuǎn)速至100轉(zhuǎn)。絕不允許添加有機(jī)溶劑！經(jīng)過以上伎倆、對原研制劑給予了抽絲剝繭般逐層剖析?。?！溶出曲線描繪詳細(xì)實(shí)施步驟仿制藥研究與評價的總體思路第40頁應(yīng)以盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中含有較高溶出量或盡可能地在多pH值溶出介質(zhì)中含有緩釋釋放特征為出發(fā)點(diǎn)，來篩選制劑處方、工藝或輔料等影響生物特征制劑原因，并尋找到能夠區(qū)分出這些原因優(yōu)劣溶出度試驗(yàn)條件。然后再逐步經(jīng)過動物試驗(yàn)來給予佐證這種體外區(qū)分在動物體內(nèi)生物利用度差異，從而建立起體內(nèi)外相關(guān)性；并最終依據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)、合理、系統(tǒng)化地確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。溶出度技術(shù)應(yīng)用于“創(chuàng)新藥”和“更改劑型”時貢獻(xiàn)仿制藥研究與評價的總體思路第41頁“工藝放大”才是關(guān)鍵、才是關(guān)鍵！對原料藥、液體制劑和固體制劑分別闡述。尤對于固體制劑而言、放大才最能表達(dá)工業(yè)藥劑學(xué)水平，這一點(diǎn)是我國最為微弱關(guān)鍵。列舉浙江華海、海正、北京賽科實(shí)例！上海愛發(fā)制藥緩釋微丸技術(shù)亦如此！制備工藝研究與工藝驗(yàn)證技術(shù)要求及評價關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第42頁1、反應(yīng)設(shè)備改變對反應(yīng)條件影響：2、反應(yīng)溶劑選擇、改變和革除：3、攪拌與傳質(zhì)：4、熱量傳導(dǎo)：5、所用原材料、試劑、溶劑級別改變對反應(yīng)影響原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第43頁6、新生成雜質(zhì)研究與控制尤其在新化合物研制過程中更需注意、完善過程。7、有機(jī)溶劑殘留量控制講述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中殘留溶劑應(yīng)怎樣確定、切勿自縛手腳！8、晶型控制講述西咪替丁原料與制劑晶型問題。9、三廢處理原料藥工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第44頁經(jīng)過——●相關(guān)物質(zhì)、●色澤、●滲透壓●pH值、等參數(shù)檢測給予制御。液體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第45頁●用于生物等效性試驗(yàn)（BE試驗(yàn)）或臨床試驗(yàn)用樣品生產(chǎn)規(guī)模應(yīng)最少為10萬片或今后最大生產(chǎn)規(guī)模1/10（二者可選擇小規(guī)模）！●此處重點(diǎn)講述日本仿制藥申報技術(shù)要求細(xì)節(jié)：關(guān)鍵三點(diǎn)制御辦法，從而“四兩撥千斤般”撬動固體制劑內(nèi)在品質(zhì)提升！引申至東瀛“藥品品質(zhì)再評價工程”，簡單講述該工程意義與技術(shù)背景。固體制劑工藝研究與放大應(yīng)注意關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第46頁●生產(chǎn)規(guī)模●溶出曲線一致性與其后BE試驗(yàn)關(guān)聯(lián)性如不一致、怎樣酌情給予評判？橙皮書中怎樣收載？怎樣了解？（著重講述）●市場監(jiān)督采取溶出度曲線來評定日本仿制藥關(guān)鍵三點(diǎn)制御辦法仿制藥研究與評價的總體思路第47頁

藥品在一個長時間生產(chǎn)過程中，出于各種各樣目標(biāo)可能會發(fā)生眾多變更，如處方變更、工藝變更、生產(chǎn)規(guī)模變更（放大或縮小）、原輔料起源變更、生產(chǎn)場地變更等情況。以上這些變更在一定范圍內(nèi)改變是否會影響到該藥品生物特征，亦可經(jīng)過比較變更前后產(chǎn)品體外溶出曲線方法來給予科學(xué)評定與預(yù)測，從而佐證變更前后是否需要再進(jìn)行BA或BE研究。相關(guān)物質(zhì)檢測亦應(yīng)不容忽略——比較變更前后是否有改變？對于各類變更評價仿制藥研究與評價的總體思路第48頁

依然是經(jīng)過對產(chǎn)品溶出曲線測定，來給予評評出生產(chǎn)工藝過程是否給予了嚴(yán)格控制；還可經(jīng)過批間/批內(nèi)樣品溶出曲線比較，考查和辨明這些樣品內(nèi)在質(zhì)量是否有所改變。

值得一提是：在質(zhì)量研究穩(wěn)定性考評中，對于考評各時間點(diǎn)樣品內(nèi)在品質(zhì)是否有所改變亦可通過溶出曲線測定和比較給予知曉和確證。

對于生產(chǎn)工藝穩(wěn)定性、批間/批內(nèi)以及穩(wěn)定性考評樣品內(nèi)在質(zhì)量均一性評價仿制藥研究與評價的總體思路第49頁一定要摒棄掉“仿制藥就是仿標(biāo)準(zhǔn)”錯誤理念，要充分領(lǐng)會國家藥監(jiān)局新藥審評中心提倡“仿產(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”精神與內(nèi)涵！原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要參考，但絕非機(jī)械地生搬硬套，不假思索地拿來，一定要給予科學(xué)、辯證分析。質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評價關(guān)鍵點(diǎn)仿制藥研究與評價的總體思路第50頁劑給予解析（溶出曲線、相關(guān)物質(zhì)、水分）！列舉尼莫地平片英國藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)溶出度試驗(yàn)條件、辛伐他汀片有一10分鐘溶出延遲滯后期、非那雄胺片原研制劑研制時發(fā)生爆炸事例！二甲雙胍原料藥與輔料保密性問題、

羅氏芬——注射用頭孢曲松鈉，不存在生物利用度問題、竟然也會出現(xiàn)臨床療效較為顯著差異？為何？質(zhì)量研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立技術(shù)要求與評價關(guān)鍵點(diǎn)

剖析路徑列舉：從多角度、多層次，多路徑對原研制仿制藥研究與評價的總體思路第51頁

中國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——取本品適量（約相當(dāng)于鹽酸布比卡因25mg），加色譜用硅藻土約15g與10％氫氧化鈉溶液0.5ml，攪拌均勻使呈疏松顆粒狀，填裝于垂熔玻璃漏斗（或色譜柱）中，用溫?zé)崧确乱撼闉V提取7次，每次20ml，使抽提完全；提取液置250ml錐形瓶中，將氯仿蒸至近干，加冰醋酸40ml與萘酚苯甲醇指示液5滴，用高氯酸滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯綠色，并將滴定結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于6.498mgC18H28N2O?HCl。方法費(fèi)時費(fèi)勁，且易造成提取不完全，同時色譜用硅藻土價格液也較為昂貴?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例仿制藥研究與評價的總體思路第52頁

美國藥典和英國藥典“鹽酸布比卡因含量測定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)”——采取高效液相色譜法測定：精密量取本品適量，加水稀釋制成每1ml中含0.5mg溶液，精密量取20μl注入液相色譜儀，統(tǒng)計(jì)色譜圖；另取鹽酸布比卡因?qū)φ掌愤m量，同法測定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。C18柱、乙腈-磷酸鹽緩沖液(65:35)為流動相，檢測波長為263nm。方法簡便易行，測定準(zhǔn)確?！胺庐a(chǎn)品不是仿標(biāo)準(zhǔn)”實(shí)例仿制藥研究與評價的總體思路第53頁

質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)絕非一成不變、完全可依據(jù)該產(chǎn)品在不同時間段所展現(xiàn)出特征，給予科學(xué)、客觀修改與完善！

在“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）”理念得到普遍重視今天，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作用非但沒有受到減弱，反而益顯其主要性，質(zhì)量作為產(chǎn)品內(nèi)在品質(zhì)是抽象，只有經(jīng)過質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)才能將產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量展示出來、表達(dá)出來、映射出來！質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)漸進(jìn)性與完善性仿制藥研究與評價的總體思路第54頁原料藥必須確定、即便沒有降解產(chǎn)物，亦需要經(jīng)過控制合成中間體程度來控制合成工藝。

制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定依據(jù)要依據(jù)由原料藥制成制劑后和制劑穩(wěn)定性放置時間段是否有改變來確定（著重講述、并講述14號資料穩(wěn)定性考評必須給出測定數(shù)據(jù)主要性，方便觀察“改變”）。如無改變、則制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中則可不確定相關(guān)物質(zhì)檢驗(yàn)項(xiàng)注射劑一定要確定！即便沒有改變、為確保使用安全亦要確定！）。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中相關(guān)物質(zhì)確定標(biāo)準(zhǔn)仿制藥研究與評價的總體思路第55頁引申講述崩解時限與溶出度關(guān)系、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)怎樣確定？

對于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中第一類藥品、高溶解性、高滲透性藥品（如磷酸氯喹、鹽酸氯喹、硫酸氯喹），假如該藥品普通制劑在進(jìn)行溶出度研究時，在轉(zhuǎn)籃法/100轉(zhuǎn)或槳板法/50轉(zhuǎn)條件下，可在多pH值溶出介質(zhì)中（最少四種以上）含有15分鐘溶出量均不低于85%特征，則可考慮向國家相關(guān)部門申請豁免生物等效性試驗(yàn)；且在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中僅考慮進(jìn)行崩解時限控制。仿制藥研究與評價的總體思路第56頁申請豁免生物等效性試驗(yàn)條件除滿足以上條件外，還應(yīng)滿足：(1)該制劑中輔料量與主藥量相比，不能過大；(2)且輔料中不能加入表面活性劑；(3)活性成份應(yīng)為寬治療指數(shù)藥品；(4)同一制劑不一樣規(guī)格速釋制劑。洛索洛芬鈉片就是一個很好例證！仿制藥研究與評價的總體思路第57頁第一、對比分析法

仿制藥中雜質(zhì)能夠采取相同分析方法（如HPLC研究方法），與參比制劑進(jìn)行對比研究。如雜質(zhì)水平相當(dāng)，那么可以認(rèn)為該雜質(zhì)得到合理控制。第二、科學(xué)文件和主要代謝物法

假如已定性雜質(zhì)水平得到科學(xué)文件充分論證，那么該雜質(zhì)程度就無需深入論證。另外，假如某雜質(zhì)本身也是原料藥在體內(nèi)主要代謝物，通常也認(rèn)為該雜質(zhì)已得到合理控制。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第58頁第三、遺傳毒性研究法考慮到遺傳毒性試驗(yàn)既費(fèi)時間又代價不菲，此法普通是在前兩種方法都無法對雜質(zhì)合理研究論證才采取方法。這項(xiàng)研究能夠采取含擬控制雜質(zhì)制劑或原料藥，也能夠使用分離得到雜質(zhì)直接進(jìn)行研究。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第59頁a.分別檢測原研制劑與仿制制劑，將得到相關(guān)物質(zhì)測定圖譜給予比對研究。同時，采取DAD檢測器對各檢出峰給予紫外圖譜掃描，確證一致性，如能用導(dǎo)數(shù)光譜確證更佳，比液質(zhì)聯(lián)用方便、快捷、廉價！b.如仿制制劑中每一個雜質(zhì)均為超出原研制劑，則可結(jié)束研究。c.如仿制制劑中有超出原研制劑含量雜質(zhì)，但仍小于原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求程度值，則可結(jié)束研究。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第60頁d.如仿制制劑中有超出原研制劑已知雜質(zhì)，并超出原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)所要求程度值，則需對制劑工藝重新給予研究。這便是“將原研制劑影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)用于仿制制劑處方工藝研究一個主要表達(dá)”！但如該雜質(zhì)本身就是原料藥主要代謝物，則可依據(jù)實(shí)際情況給予酌情放寬程度（列舉英國藥典技術(shù)壁壘實(shí)例）。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第61頁e.如仿制制劑中出現(xiàn)原研制劑中從未有雜質(zhì)（此處強(qiáng)調(diào)為0.1%以上未知雜質(zhì)），首先應(yīng)確證來源，是降解產(chǎn)物、還是原料藥帶過來合成中間體。如為后者、權(quán)衡該原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)限度值和原研制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)未知雜質(zhì)程度值后酌情擬定、即可。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第62頁f.如為新降解產(chǎn)物、則需進(jìn)行深入研究。首先給予定性，知曉結(jié)構(gòu)式，并應(yīng)推測出主成份在何條件下較易降解出該雜質(zhì)，然后經(jīng)過查閱相關(guān)文件，對該雜質(zhì)程度值給予充分論證。如查詢不到、則只好進(jìn)行體內(nèi)遺傳毒性研究了。依據(jù)試驗(yàn)數(shù)據(jù)、科學(xué)合理地確定程度值。仿制藥相關(guān)物質(zhì)研究思緒仿制藥研究與評價的總體思路第63頁從檢測方法來講、主要有HPLC法與TLC法，還有少部分GC法。講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)，絕不要有“HPLC法一定優(yōu)于TLC”錯誤理念！一味地將TLC法改為HPLC法！英國藥典中就有數(shù)個品種采取兩法檢測相關(guān)物質(zhì)做法。講述TLC法檢測時，應(yīng)建立“梯度對照”理念！經(jīng)過“半定量”概念對穩(wěn)定性考評樣品給予科學(xué)評定！絕不要有“小于自身稀釋對照溶液主成份斑點(diǎn)即可”簡單懶散理念！相關(guān)物質(zhì)檢測方法仿制藥研究與評價的總體思路第64頁★此處著重講述歸一化法與本身對照法優(yōu)缺點(diǎn)、如何靈活利用該兩方法，取得事半功倍工作效果?！锎┎寰€性試驗(yàn)原理、線性試驗(yàn)意義，并列舉實(shí)例。對于未知雜質(zhì)、不降解雜質(zhì)，采取主成份本身稀釋法仿制藥研究與評價的總體思路第65頁P(yáng)PHO(1)怪異結(jié)構(gòu)式唑來膦酸結(jié)構(gòu)式：(2)梯度洗脫時，柱效亦不是正常表達(dá)，高達(dá)2萬，故無需確定。(3)該組分幾乎位于死體積出峰、在色譜柱上幾乎無保留出峰時，亦不成線性。

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OHOHOHOHNN仿制藥研究與評價的總體思路第66頁1、雜質(zhì)對照品、定量法。簡便易行、不受耐受性原因影響。

純度無需尤其高、只要能夠得到準(zhǔn)確純度值即可。 資料中一定要提供該雜質(zhì)對照品精制方法與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。容量分析法消耗樣品量較大、高效液相法存在“同一波長下、各物質(zhì)校正因子不一樣”之缺點(diǎn)（此處著重講述兩法優(yōu)缺點(diǎn)）。最正確境界為“殊途同歸”！對于降解雜質(zhì)，應(yīng)給予著重關(guān)注仿制藥研究與評價的總體思路第67頁1、雜質(zhì)對照品、定量法。

推薦采取HPLC、歸一化法，波長確實(shí)定可經(jīng)過“分別對所檢測出各物質(zhì)經(jīng)過二極管陣列檢測器進(jìn)行波長掃描，確定各物質(zhì)吸收基本相同波長予以測定。經(jīng)過最好能找到找到亦專屬性強(qiáng)容量分析法，然后采取電位滴定給予佐證HPLC法結(jié)果。 引申至主成份對照品純度驗(yàn)證，一樣能夠如此！著重闡述！對于降解雜質(zhì)，應(yīng)給予著重關(guān)注仿制藥研究與評價的總體思路第68頁2、雜質(zhì)對照品定位、主成份本身稀釋法。

該法是在無法長久提供純度較高、滿足定量檢測雜質(zhì)對照品情況下采取。但仍能提供純度不高、可供于定位雜質(zhì)對照品。

此時、一定要知曉該雜質(zhì)對于主成份“校正因子”！在進(jìn)行質(zhì)量研究時，得到少部分已知準(zhǔn)確純度該雜質(zhì)對照品，配制與主成份相同濃度混合溶液，連續(xù)進(jìn)樣數(shù)次得到平均峰面積，然后計(jì)算出各雜質(zhì)對于主成份校正因子。校正因子在0.9~1.1間時便可忽略