第八章核酶和抗體酶詳解

第八章核酶和抗體酶詳解演示文稿現在是1頁\一共有58頁\編輯于星期二優(yōu)選第八章核酶和抗體酶現在是2頁\一共有58頁\編輯于星期二堿基配對原則：A——U(T)G——CRNA現在是3頁\一共有58頁\編輯于星期二

至于RNA的分子結構，就其化學組成上看，也是由四種核苷酸組成的多聚體。它與DNA的不同，

首先在于以U代替了T，其次是用核糖代替了脫氧核糖，

此外，還有一個重要的不同點，就是絕大部分RNA以單鏈形式存在，但可以折疊起來形成若干雙鏈區(qū)域。在這些區(qū)域內，凡互補的堿基對間可以形成氫鍵(圖)。但有一些以RNA為遺傳物質的動物病毒含有雙鏈RNA?，F在是4頁\一共有58頁\編輯于星期二為何RNA有這種功能？(不要忘記，凡是具有催化功能的分子，大多與其構象有關)。

類病毒viroid乃一種無外殼病毒，含有可感染植物的巨大RNA，其部份RNA序列，居然可催化其遠程RNA的裂解，是典型的ribozyme。上圖的ribozyme會折疊成一定構型，并可辨識其所要切開的序列，其反應也需要鎂離子協助，都很像是酶的行為。DNA是雙股核酸，而且其分子量非常巨大，因此無法自由卷繞成特定構象，都只是形成長長的雙螺旋結構?，F在是5頁\一共有58頁\編輯于星期二1982年，切赫（Cech）發(fā)現四膜蟲前體rRNA的自我剪接1983年，阿爾特曼(Altman)發(fā)現核糖核酸酶P的RNA部分具有催化能力。1989年，二者獲得諾貝爾化學獎現在是6頁\一共有58頁\編輯于星期二一.切赫：四膜蟲rRNA前體的自我剪接實驗

1981年，ThomasCech和他的同事在研究原生動物嗜熱四膜蟲的26srRNA基因中有一段內含子，該基因轉錄產物——前體rRNA中相應于這段內含子的核苷酸順序是一個有413個核苷酸的居間序列(IVS)。在前體rRNA加工過程中去除基因內含子時這個IVS可自我催化除,并最后使5’→外顯子與3’→外顯子連接成成熟的rRNA分子。由此獲得一個驚奇的發(fā)現∶由Mg離子和鳥苷或5’鳥苷酸作輔助因子內含子的切除反應發(fā)生在僅含有核苷酸和純化的26SrRNA前體而不含有任何蛋白質催化劑的溶液中，可能的解釋只能是:內含子切除是由26SrRNA前體自身催化的，而不是蛋白質。IVSinterveningsequenc

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為了證明剪接過程中，確實沒有蛋白質參與，切赫用重組DNA技術得到四膜蟲rRNA基因中的413bP連同兩側的DNA克隆片段，將其離體DNA克隆到細菌中并且在無細胞系統(tǒng)中轉錄成26SrRNA前體分子，再進行SDS-酚抽提，以保證轉錄產物前體rRNA不與酶蛋白結合，在電泳圖譜上可看到環(huán)狀IVS，線狀IVS和缺失15個核苷酸的線狀物3條譜帶，結合其他一些實驗結果，可以充分肯定前體rRNA可在非酶蛋白質存在條件下進行自我剪接。這種現象稱為自我剪接(self-splicing)，這是人類第一次發(fā)現RNA具有催化化學反應的活性，具有這種催化活性的RNA稱為核酶。這一發(fā)現之后不久，在酵母和真菌的線粒體mRNA和tRNA前體加工、葉綠體的tRNA和rRNA前體加工、某些細菌病毒的mRNA前體加工中都發(fā)現了自我剪接現象。現在是8頁\一共有58頁\編輯于星期二ThomasCech因發(fā)現了核酶而獲得1989年諾貝爾化學獎。核酶的發(fā)現在生命科學中具有重要意義，在進化上使我們有理由推測早期遺傳信息和遺傳信息功能體現者是一體的，只是在進化的某一進程中蛋白質和核酸分別執(zhí)行不同的功能。核酶的發(fā)現為臨床的基因治療提供了一種手段，具有重要的應用前景?，F在是9頁\一共有58頁\編輯于星期二二.奧爾特曼：

RNaseP(核糖核酸酶P）中的RNA亞基的催化功能的研究1.實驗梗概：

1978年，奧爾特曼在純化RNaseP(核糖核酸酶P）時，發(fā)現一種377個核苷酸長的RNA片段與一種14000道爾頓的蛋白質總是同時被純化，另外，還發(fā)現RNaseA及小球菌核酸酶都可使RNaseP失活，RNaseP的浮力密度顯示RNA-蛋白質復合物特性，在離體條件下，大腸桿菌RNaseP的RNA亞基與蛋白質亞基都不表現RNase活性，但若把RNA亞基與蛋白質亞基進行重組，則重組復合物具有RNA酶活性。

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奧爾特曼在研究RNA亞基3’端5’端核苷酸缺失與其催化活性關系中，發(fā)現隨3’端5’端不同核苷酸數的缺失，RNA亞基的催化活性亦隨之而降低，乃至失活，這說明RNA亞基分子折疊所形成的三維空間結構可能是其催化活性的重要保證。

更進一步的研究發(fā)現，RNaseP的RNA亞基可在高Mg離子濃度下，催化前體tRNA的剪切，而蛋白質亞基則無此功能，從而說明RNaseP的催化功能是由其RNA亞基部分來承擔的。現在是11頁\一共有58頁\編輯于星期二大腸桿菌的4.5sRNA前體可被RNA亞基剪切，但如果當蛋白質亞基存在時，則剪接速度可加快幾百倍以上。另外，RNA亞基對3’端帶CCA順序的前體tRNA比對3’端CCA順序缺失的前體tRNA的裂解效率更高，但當有蛋白質亞基存在時，則剪接這兩類前體tRNA的效率幾乎相同，這說明蛋白質亞基決定著RNaseP全酶對不同底物的剪接效率，可能對RNA亞基功能起著某種調控作用。到目前為止，已充分肯定了RNaseP的催化活性中心在RNA亞基上，但有關RNaseP與前體tRNA的識別位點及剪接機制還不完全清楚?，F在是12頁\一共有58頁\編輯于星期二四膜蟲前體rRNA的自我剪接功能現在是13頁\一共有58頁\編輯于星期二ActiveSiteintheCrystalStructureoftheTetrahymenaRibozyme

（四膜蟲核酸酶）現在是14頁\一共有58頁\編輯于星期二1、酶催化反應類型：剪切酶剪接酶多功能酶2、酶的結構特點錘頭型R酶發(fā)夾型R酶含Ⅰ型IVSR酶現在是15頁\一共有58頁\編輯于星期二幾種能進行自我剪切的RNA結構現在是16頁\一共有58頁\編輯于星期二3、根據底物是否其本身分子內催化

分子間催化自我剪切酶自我剪接酶：RNA前體RNA剪切酶多功能R酶作用于多糖的R酶作用于氨基酸酯的R酶現在是17頁\一共有58頁\編輯于星期二核酶的具體作用主要有：

1.

核苷酸轉移作用。

2.

水解反應，即磷酸二酯酶作用。

3.

磷酸轉移反應，類似磷酸轉移酶作用。

4.

脫磷酸作用，即酸性磷酸酶作用。

5.

RNA內切反應，即RNA限制性內切酶作用。核酸內切酶可以催化水解多核苷酸內部的磷酸二酯鍵。RNA內切反應，即RNA限制性內切酶作用，被廣泛用于DNA分子克隆和序列測定。如今人們還人工合成了一些DNA也具有催化活性。所以現在的核酶應該包括催化性DNA和催化性RNA兩大類核酶。目前，催化性DNA只是人工合成的，并沒有發(fā)現有天然存在的?，F在是18頁\一共有58頁\編輯于星期二

有些核酸內切酶僅水解5′磷酸二酯鍵，把磷酸基團留在3′位置上，稱為5′-內切酶；而有些僅水解3′-磷酸二酯鍵，把磷酸基團留在5′位置上，稱為3′-內切酶。能專一性地識別并水解雙鏈DNA上的特異核苷酸順序，稱為限制性核酸內切酶（restriction

endonuclease，簡稱限制酶）。當外源DNA侵入細菌后，限制性內切酶可將其水解切成片段，從而限制了外源DNA在細菌細胞內的表達，而細菌本身的DNA由于在該特異核苷酸順序處被甲基化酶修飾，不被水解，從而得到保護。限制性核酸內切酶可被分成三種類型。Ⅰ型和Ⅲ型限制酶水解DNA需要消耗ATP，全酶中的部分亞基有通過在特殊堿基上補加甲基基團對DNA進行化學修飾的活性。Ⅱ型限制酶水解DNA不需要ATP也不以甲基化或其它方式修飾DNA，能在所識別的特殊核苷酸順序內或附近切割DNA。因此，被廣泛用于DNA分子克隆和序列測定。

現在是19頁\一共有58頁\編輯于星期二隨著對核酶的深入研究，已經認識到核酶在遺傳病，腫瘤和病毒性疾病上的潛力。比如，對于艾滋病毒HIV的轉錄信息來源于RNA而非DNA，核酶能夠在特定位點切斷RNA，使得它失去活性。如果一個能專一識別HIV的RNA的核酶存在于被病毒感染的細胞內，那么它就能建立抵抗入侵的第一防線。甚至，HIV確實進入到了細胞并進行了復制，RNA也可以在病毒生活史的不同階段切斷HIV的RNA而不影響自身的RNA。又如，白血病是造血系統(tǒng)的惡性腫瘤,目前尚缺少有效的治療方法。核酶的發(fā)現，尤其是錘頭狀核酶，為白血病的基因治療帶來了新的希望。近些年，在國外的一些國家已經在小白鼠體內得到較好的效果。核酶的的醫(yī)藥意義現在是20頁\一共有58頁\編輯于星期二基因工程中的工具酶基因的剪刀——限制性內切酶限制性內切酶(簡稱限制酶)。主要存在于微生物中。一種限制酶只能識別一種特定的核苷酸序列，并且能在特定的切點上切割DNA分子基因工程中的工具酶:------主要包括用于DNA和RNA分子的切割、連接、聚合、逆轉錄等相關的各種酶類。現在是21頁\一共有58頁\編輯于星期二

常用限制性核酸內切酶的特性微生物名稱酶名稱識別順序同裂酶同尾酶BacillusamyloliquefaciensH解淀粉芽孢桿菌BamHⅠGGATCCBstⅠBglⅡMboⅠBacilliusglobigil球芽孢桿菌BglⅡACATCTEscherichiacoliRY13大腸桿菌EcoRⅠGAATTCHaemophilusinfluenzae流感嗜血菌HindⅢAAGCTTHsuⅠProvidenciastuartii164普羅威登細菌PstⅠCTGCAGSalpⅠStreptomycesalbusSubspeciespathocidicus白色鏈球菌SalⅠGTCGACAvaⅠXhoⅠ現在是22頁\一共有58頁\編輯于星期二重要的工具酶工具酶活性限制性核酸內切酶識別特異堿基序列，切割DNAT4DNA連接酶催化DNA5ˊ-磷酸與3ˊ-羥基形成磷酸二酯鍵DNA聚合酶以DNA為模板合成DNA逆轉錄酶以RNA為模板合成cDNA堿性磷酸酶切除5－末端磷酸T4多聚核苷酸激酶催化核酸5'-羥基磷酸化末端脫氧核苷酸轉移酶

催化3'-端合成同聚尾現在是23頁\一共有58頁\編輯于星期二例題：1.20世紀80年代初，Cech和Altman分別發(fā)現了具有催化功能的核酶，打破了酶只是蛋白質的傳統(tǒng)觀念，為此雙雙獲得了1989年的諾貝爾化學獎?！昂嗣浮笔侵改承?/p>

）。A．DNA

B．RNA

C．染色體

D．ATP

2.人體內的酶都是蛋白質嗎？下列關于人體內蛋白質的敘述中，正確的是

A．蛋白質具有多樣性，是由于氨基酸的種類、數目、排列順序和空間結構不同

B．指導蛋白質合成的基因中的堿基有C、G、A、T、U

C．人體內的酶都是蛋白質，激素不一定是蛋白質

D．蛋白酶也是蛋白質，能夠把蛋白質分解為氨基酸

答案是C。

現在是24頁\一共有58頁\編輯于星期二第二節(jié)抗體酶（Abzyme)一.概念是一種具有催化功能的抗體分子，在其可變區(qū)賦予了酶的屬性?，F在是25頁\一共有58頁\編輯于星期二

人體和動物都有免疫系統(tǒng)，包括特異性免疫和非特異性免疫，其中特異性免疫又分為體液免疫系統(tǒng)和細胞免疫系統(tǒng)。當某些外源生物（如細菌）或生物大分子（如蛋白質），也叫抗原，進入動物體后，會刺激動物體本能地產生相應的抗體，引起免疫應答，從而將進入的外源生物或蛋白質分解或清除。

現在是26頁\一共有58頁\編輯于星期二細胞免疫主要指機體受到異己物質抗原的刺激后，一類小淋巴細胞——依賴胸腺的T細胞發(fā)生增生、分化，直接攻擊靶細胞或間接地釋放一些淋巴因子從而使機體達到免疫的過程。體液免疫則是當機體受到抗原刺激后，來源與骨髓的小淋巴細胞——B細胞（即B型淋巴細胞）進行增生并分化為漿細胞，進而合成各類免疫球蛋白（即抗體），然后在體液中發(fā)揮免疫作用的過程?，F在是27頁\一共有58頁\編輯于星期二多克隆抗體（Polyclonalantibody,PcAb）：

存在于體液中的各種抗體的總和可稱為多種B細胞克隆抗體。單克隆抗體，簡稱單抗：（Monoclonalantibody,McAb）

如果把能分泌某種特異抗體的一個B型淋巴細胞分離出來，通過純種培養(yǎng)，所產生的抗體則只有一種，可以特異地和體內一種抗原結合，這種單一的特異性抗體即為單一B細胞克隆抗體，即單克隆抗體，簡稱單抗?，F在是28頁\一共有58頁\編輯于星期二雙功能抗體---是一種非天然性的抗體，是指通過基因工程的方法，使得雙功能抗體結合抗原有二個臂具有不同的特異性。一個臂用來識別腫瘤細胞的表面抗原，而另一個臂則用來識別抗體藥物、毒素、T細胞細胞。最后實現藥物對腫瘤細胞的殺滅作用?，F在是29頁\一共有58頁\編輯于星期二抗體酶：20世紀80年代以來出現的一種具有催化活性的蛋白質，是利用生物學和化學的成果在分子水平上交叉滲透研究的產物；其本質上是免疫球蛋白，只是在其易變區(qū)被賦予了酶的屬性，因此抗體酶又稱為催化抗體（CatalyticAntibody)?？贵w酶（Abzyme）或催化抗體（Catalyticantibody)一種具有催化功能的抗體分子，在其可變區(qū)賦予了酶的屬性。它是利用現代生物學與化學的理論與技術交叉研究的成果，是抗體的高度選擇性和酶的高效催化能力巧妙結合的產物。現在是30頁\一共有58頁\編輯于星期二過渡態(tài)理論認為，酶與底物的結合經歷了一個易于形成產物的過渡態(tài)，實際上是降低了反應所需的活化能。1946年，Pauling用過渡態(tài)理論闡明酶催化的實質

---過渡態(tài)理論

酶之所以具有催化活力是因為它能特異性結合并穩(wěn)定化學反應的過渡態(tài)(底物激態(tài))，從而降低反應能級。酶是生物催化劑現在是31頁\一共有58頁\編輯于星期二在酶催化的反應中，與酶的活性中心形成復合物的實際上是底物形成的過渡狀態(tài)，酶與過渡狀態(tài)的親和力要大于酶與底物或產物的親和力。與反應過渡狀態(tài)結合作用現在是32頁\一共有58頁\編輯于星期二

W.P.Jencks(1969)認為：酶分子與其催化反應的過渡態(tài)在結構和電荷兩方面呈互補，即酶分子充當了反應物的模板，使底物分子轉變成新的構型；如果抗體能夠結合過度態(tài)，那么在理論上便能獲得催化活性。這一理論的意義在于，如果使抗原最大限度地接近某一特定反應的過渡態(tài)，就可能使誘導的抗體在與之結合時發(fā)揮催化作用。用過渡態(tài)類似物誘導的抗體所催化的反應并非該類似物本身，而是與其相似的另一種反應?？贵w酶的發(fā)現現在是33頁\一共有58頁\編輯于星期二Lerner(1984)提出：若以過渡態(tài)類似物為半抗原，則其誘發(fā)產生的抗體應該與該類似物具有互補構象；這種抗體與底物結合后，就能夠誘導底物進入過渡態(tài)結構，從而引起催化作用。根據這個猜想Lerner和蘇爾滋(P．C．Schultz)分別領導各自的研究小組獨立地證明了：針對羧酸酯水解的過渡態(tài)類似物產生的抗體，能催化相應的羧酸酯和碳酸酯的水解反應。1986年美國《Science》雜志同時發(fā)表了他們的發(fā)現，并將這類具催化能力的免疫球蛋白稱為抗體酶或催化抗體。標志著抗體酶的研究進入了一個新階段?，F在是34頁\一共有58頁\編輯于星期二1986年Schultz以對硝基苯酚磷酸膽堿酯（PNPPC）作為相應的羧酸二酯的過渡態(tài)類似物。誘導產生的抗體酶使水解反應速度加快12000倍?，F在是35頁\一共有58頁\編輯于星期二1.一種對酶促反應過渡態(tài)特異的抗體①結合了酶與抗體的優(yōu)點，既可以起酶促催化作用，又可以起抗體的選擇性和專一性結合抗原的作用。②抗體酶還具有與天然酶相近的米氏方程動力學及pH依賴性等?？贵w酶具有典型的酶反應特性2.能催化一些天然酶不能催化的反應①具有高效催化性，一般抗體酶催化反應速度比非催化反應快102～106倍，有的反應速度已接近于天然酶促反應速度；②有許多化學反應還沒有已知酶催化進行③抗體的多樣性決定了抗體酶催化反應類型多樣性④抗體酶可以根據需要人工裁制現在是36頁\一共有58頁\編輯于星期二3.有更強的專一性和穩(wěn)定性①與配體(底物)結合的專一性，包括立體專一性，抗體酶催化反應的專一性可以達到甚至超過天然酶的專一性；②抗體的精細識別使其能結合幾乎任何天然的或合成的分子③抗體酶催化反應的介質效應酯解反應中介質效應：抗體酶在有機溶劑中具有穩(wěn)定性。脫羧反應中介質效應：有機溶劑引起脫羧反應速率增加。?；D移反應中介質效應：在疏水溶劑中，活性較高。現在是37頁\一共有58頁\編輯于星期二抗體酶的催化反應類型1、轉酰基反應2、水解反應3、Claisen重排反應4、酰胺合成反應5Diels-Alder反應6、轉酯反應7、光誘導反應8、氧化還原反應9、脫羧反應10、順反異構化反應現在是38頁\一共有58頁\編輯于星期二抗體酶的制備將抗體轉變?yōu)槊缚赏ㄟ^誘導法、拷貝法、引入法、化學修飾法等途徑。誘導法是利用反應過渡態(tài)類似物為半抗原制作單克隆抗體，篩選出具高催化活性的單抗即抗體酶?？截惙ㄖ饕鶕贵w生成過程中抗原-抗體互補性來設計的。引入法則借助基因工程和蛋白質工程將催化基因引入到特異抗體的抗原結合位點上，使其獲得催化功能?；瘜W修飾法對抗體進行化學修飾，使抗體與催化基團相連。現在是39頁\一共有58頁\編輯于星期二誘導法設計半抗原選擇合適的反應過渡態(tài)類似物作為化學模型物用設計好的半抗原，與載體蛋白（如牛血清白蛋白）偶聯制成抗原；將此抗原進行免疫——使宿主針對抗原產生抗體。產生抗體的脾臟細胞與骨髓瘤細胞相融合，得到的雜交瘤細胞既能產生抗體又能在體外培養(yǎng)；將雜交瘤細胞克隆化，即能產生單一均勻的抗體。病毒介導的細胞融PEG介導細胞融合電激融合現在是40頁\一共有58頁\編輯于星期二抗原免疫的脾細胞（B細胞）1.抗體分泌（Ig+)2.HGPRT+在HAT生長小鼠骨髓瘤細胞（B細胞惡性腫瘤）1.具永生性2.篩選出HGPRT-株PEG融合HAT篩選脾-骨髓瘤細胞（雜交瘤細胞）（HGPRT+、Ig+）

一般情況下，用于雜交瘤細胞檢出的培養(yǎng)基采用HAT培養(yǎng)基，即在正常的培養(yǎng)基中添加了次黃嘌呤（H）氨基蝶呤（A）(葉酸拮抗劑)和胸腺嘧啶T）。現在是41頁\一共有58頁\編輯于星期二現在是42頁\一共有58頁\編輯于星期二HAT培養(yǎng)基篩選H,次黃嘌呤;A,氨基喋呤;T,胸腺嘧啶DNA內源性途徑(主要途徑)谷氨酰胺or單磷酸尿苷酸二氫葉酸還原酶AHT外源性途徑(旁路途徑)(Hypoxanthineguzninephosphoribosyltransferase)

次嘌呤鳥嘌呤磷酸核糖轉移酶(HGPRT)胸腺嘧啶激酶(TK)(Thymidinekinase)B淋巴細胞：HGPRT+，

TK+骨髓瘤細胞：HGPRT-，

TK-存活死亡外源性途徑(旁路途徑)現在是43頁\一共有58頁\編輯于星期二利用過渡態(tài)類似物制備抗體酶示意圖現在是44頁\一共有58頁\編輯于星期二誘導法特點動物免疫技術和雜交瘤技術有機結合而產生的一種新方法。利用這種方法所得到的抗體酶催化效果的好壞很大程度上取決于化學模型物的設計。反應過渡態(tài)類似物，即半抗原的設計?，F在是45頁\一共有58頁\編輯于星期二抗體酶用于有機酯的水解，過渡態(tài)類似物磷酸鹽和磷酸酯作為免疫原誘導產生的單克隆抗體催化水解反應比未催化反應快104倍。酯酶催化反應的過渡態(tài)類似物設計(方框內為半抗原)現在是46頁\一共有58頁\編輯于星期二用一個帶有電荷的半抗原作為免疫原，在免疫進化過程中誘異抗體結合部位的一個氨基酸殘基帶有互補的電荷，使其具有酸、堿或親核催化的能力。Janda等根據此原理，以帶電的半抗原1為誘導，得到7個能催化和半抗原1結構類似的底物3水解的單克隆，而結構相同但不帶電的半抗原2(作為比較)卻未得到有催化活性的單克隆?，F在是47頁\一共有58頁\編輯于星期二拷貝法用酶作為抗原免疫動物得到抗酶抗體，再將此抗體免疫動物并進行單克隆化，獲得單克隆的抗抗體。對抗抗體進行篩選，獲得具有原來酶活性的抗體酶?，F在是48頁\一共有58頁\編輯于星期二引入法用基因工程方法改造和制備全新的抗體酶是一種很有前途和發(fā)展?jié)摿Φ目贵w酶制備方法。將催化基因引入到特異抗體的抗原結合位點上，也可以針對性地改變抗體結合區(qū)的某些氨基酸序列，以獲得高效的抗體酶。對于已產生的單抗，分析抗體結合部位的氨基酸順序或對應的堿基順序。然后通過對抗體酶結合部位氨基酸對應的基因序列進行定點突變，希望能在抗體結合部位換上有催化作用的氨基酸。進而改變抗體酶的催化效率。現在是49頁\一共有58頁\編輯于星期二隨著噬菌體抗體庫技術的完善，可根據需要構建適當序列的基因片斷，繞過免疫學方法，構建全新的抗體酶。噬菌體展示技術將組建億萬種不同特異性抗體可變區(qū)基因庫和抗體在大腸桿菌中功能性表達，與高效快速的篩選手段結合起來，徹底改變了抗體酶生產的傳統(tǒng)途徑。用工程抗體催化法生產抗體酶，不需要進行細胞融合以獲得雜交瘤細胞，并且可篩選具有特定功能的未知結構，具有生產簡單、價格低、抗體的免疫原性較低的優(yōu)點，并易獲得稀有的抗體?，F在是50頁\一共有58頁\編輯于星期二Fab片斷由輕鏈和重鏈的VH及CH1部分組成，作為一種催化劑，抗體酶有這樣的片斷就行，無須完整的抗體分子。從人或動物的抗原中抽取基因，然后用PCR技術重新鑄造輕鏈和重鏈，這樣就可以把這些基因組合成100萬個含有成對輕鏈和重鏈的基因庫。這些基因庫是存儲