血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化

血脂異常與動(dòng)脈粥樣硬化

基礎(chǔ)與臨床醫(yī)學(xué)部1編輯ppt血脂血漿（清）中的脂質(zhì)=血脂主要是指膽固醇和甘油三酯脂質(zhì)不溶于水，必須與蛋白質(zhì)（載脂蛋白）和磷脂一起組織脂蛋白，才溶于血，被運(yùn)送到各組織血脂代謝=血漿脂蛋白代謝高脂血癥=高脂蛋白血癥（血脂異常）2編輯ppt提綱血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡(jiǎn)介3編輯ppt血脂代謝血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)4編輯ppt血脂中性脂肪類脂甘油三酯膽固醇磷脂、糖脂、固醇、類固醇參與能量代謝參與合成細(xì)胞漿膜、類固醇、膽汁酸血脂組成成分5編輯ppt脂質(zhì)的生理作用6編輯ppt血脂代謝血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)7編輯ppt甘油三酯和膽固醇必須與血液中的特殊蛋白質(zhì)和極性類脂(如磷脂)一起組成一個(gè)親水性的球狀巨分子,才能在血液中被運(yùn)輸,并進(jìn)入組織細(xì)胞。這種球狀巨分子復(fù)合物就稱作脂蛋白。親水表層：載脂蛋白、磷脂和膽固醇疏水內(nèi)核：膽固醇酯、甘油三酯脂蛋白絕大多數(shù)是在肝臟和小腸組織中合成,并主要經(jīng)肝臟進(jìn)行分解代謝。脂蛋白的結(jié)構(gòu)8編輯ppt0.951.0061.0020406080500直徑(nm)510VLDLHDL2乳糜微粒LDLHDL3CMIDLLp(a)CM殘粒密度

(g/ml)脂蛋白按照密度和直徑進(jìn)行分類9編輯ppt各類脂蛋白的組成成分特點(diǎn)10編輯ppt富含TG脂蛋白(CM，VLDL)11編輯ppt富含膽固醇的脂蛋白（LDL/HDL)12編輯ppt小而密的低密度脂蛋白LDL還可以分為L(zhǎng)DL1、LDL2、LDL3和LDL4亞類其中LDL3和LDL4亞類相對(duì)于另外兩種更小、更密小而密的LDL被認(rèn)為更容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化更容易穿透動(dòng)脈內(nèi)皮，在動(dòng)脈壁沉積更易被氧化13編輯pptLP(a)LDL共價(jià)結(jié)合糖蛋白apo(a)升高的LP(a)與早期心梗有關(guān)，并且是動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病的危險(xiǎn)因子14編輯ppt血脂代謝血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)15編輯ppt腸道內(nèi)膽固醇吸收1000mg依折麥布ACAT=acyl-coenzymeA:cholesterolacyltransferase;NPC1L1=Niemann-PickC1Like1AdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GinsbergHN,GoldbergIJ.

InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;

DavisJPetalGenomics2000;65:137–145.樹脂類植物固醇ACAT抑制劑飲食膽固醇膽汁中的膽固醇腸腔中的膽固醇膽汁酸膽固醇微團(tuán)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白膽固醇膽固醇酯腸粘膜細(xì)胞內(nèi)乳糜微粒300–700mg16編輯ppt依折麥布治療后的NPC1L1(–/–)(+/+)小鼠的膽固醇吸收狀況*p<0.001vs.+/+and+/–+/+=wild-typemice;+/–=heterozygousmice;–/–=NPC1L1nullmiceAdaptedfromAltmannSWetalScience2004;303:1201–1204.01060%Cholesterolabsorption203040+/–+/++/+

Ezetimibe–/–

Ezetimibe50–/–***–69%【NPC1L1是腸道膽固醇吸收的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白】17編輯ppt膽固醇生物合成途徑幾乎所有細(xì)胞都能合成膽固醇,以肝與小腸更活躍3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A

乙酰CoA甲羥戊酸甲羥戊酸焦磷酸鹽異戊烯焦磷酸鹽香葉焦磷酸鹽焦磷酸法尼酯鯊烯膽固醇多萜醇泛醌HMG-CoA合成酶HMG-CoA還原酶鯊烯合成酶X他汀18編輯ppt

得/天

失

/天

食物300-400mg

糞便中排泄生物合成700-900mg膽汁酸600mg(肝10%)

膽固醇400mg

尿液,皮膚140mg

體內(nèi)沒有分解膽固醇的酶,只能排泄!腎上腺,性腺只能將膽固醇→激素肝將膽固醇→膽汁酸機(jī)體膽固醇的平衡19編輯ppt【膽固醇的體內(nèi)代謝平衡】糞便膽固醇排泄(~700mg/day)肝外組織*AndextrahepatictissueAdaptedfromChampePC,HarveyRA.InBiochemistry.2nded.Philadelphia:LippincottRaven,1994;GlewRH.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:728–777;GinsbergHN,GoldbergIJ.InHarrison’sPrinciplesofInternalMedicine.14thed.NewYork:McGraw-Hill,1998:2138–2149;ShepherdJEurHeartJSuppl2001;3(supplE):E2–E5;

HopferU.InTextbookofBiochemistrywithClinicalCorrelations.5thed.NewYork:Wiley-Liss,2002:1082–1150;BaysHExpertOpinInvestigDrugs2002;11:1587–1604.膽汁排泄膽固醇

(~1000mg/day)重吸收(~700mg/day)肝臟合成*

(~800mg/day)小腸飲食膽固醇

(~300–700mg/day)20編輯ppt健康血管HDLHDL肝臟SR-B1LDL/apoB–EReceptor血管腔動(dòng)脈粥樣斑塊【膽固醇的吸收與合成】OvaryIntestineMuscleSkinAdrenalCMAtheroscleroticplaque動(dòng)脈板塊LDLLDL合成–肝臟

吸收–腸道合成－外周組織膽汁飲食腸上皮細(xì)胞CEFree

cholesterolABCG5

ABCG8(esterification)Bile

acid吸收腸腔膽固醇微粒膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)子rMTPACATexcretion21編輯ppt血脂代謝血脂的成分和生理功能脂蛋白的結(jié)構(gòu)和分類膽固醇的代謝脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)22編輯ppt【脂蛋白代謝】LP代謝外源性代謝內(nèi)源性代謝飲食攝入的膽固醇和甘油三酯在小腸中合成CM及其代謝過(guò)程由肝臟合成VLDL,后者轉(zhuǎn)變?yōu)镮DL和LDL,LDL被肝臟或其它器官代謝的過(guò)程HDL的代謝——膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（RCT）23編輯ppt【脂蛋白的生理功能】LDL轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝外組織細(xì)胞HDL將膽固醇從周圍組織轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟CM將食物中的TG從小腸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟VLDL轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到脂肪及肌肉組織24編輯ppt【載脂蛋白】位于脂蛋白中的蛋白質(zhì)稱為載脂蛋白(Apo),現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)有20余種載脂蛋白。載脂蛋白能介導(dǎo)脂蛋白與細(xì)胞膜上的脂蛋白受體結(jié)合并被攝入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行分解代謝。在脂蛋白的代謝過(guò)程中,有幾種酶也起很重要的作用,主要包括脂蛋白脂酶(LPL),肝脂酶(HL),卵磷脂膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶(LCAT),?；o酶A-膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT),膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP),微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(MTP)等。25編輯ppt【載脂蛋白的生理功能】26編輯ppt脂蛋白代謝：外源性和內(nèi)源性27編輯pptHDL:膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(RCT)

BCE膽酸SR-BILDL-R

肝臟FCCELCATA-1A-1CEHL,EL巨噬細(xì)胞成熟HDL-CHDL-C=high-densitylipoproteincholesterol;CE=cholesterylester;FC=freecholesterol;LCAT=lecithin-cholesterolacyltransferase;CETP=cholesterylestertransferprotein;SR-BI=scavengerreceptorclassBtypeI;HL=hepaticlipase;EL=endotheliallipase;ABCA1=adenosinetriphosphate-bindingcassettetransporterA1;ABCG1=adenosinetriphosphate-bindingcassettetransporterG1;VLDL=verylow-densitylipoprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterolAdaptedwithpermissionfromCuchelMetal.ArteriosclerThrombVascBiol.2003;23:1710–1712;AssmannGetal.Circulation.2004;109(23suppl1):III-8–III-14.FC新生HDLCETPVLDL/LDL-CFCABCA1SR-BIABCG128編輯ppt【脂蛋白的臨床意義】CM可能與AS有關(guān)。VLDL水平升高是CHD的危險(xiǎn)因子。IDL一直被認(rèn)為具有致AS作用。LDL是首要的致AS因子。經(jīng)過(guò)氧化或其他化學(xué)修飾后的LDL,具有更強(qiáng)的致AS作用。HDL被認(rèn)為是一種抗動(dòng)脈粥樣硬化的血漿脂蛋白,

是冠心病的保護(hù)因子。29編輯ppt【影響脂蛋白代謝的因素】基

因飲

食肥

胖運(yùn)

動(dòng)激

素年

齡30編輯ppt血脂異常高脂血癥與血脂異常分類臨床表現(xiàn)31編輯ppt【高脂血癥定義的變遷】高脂血癥是指血漿中膽固醇或/和甘油三酯水平升高。實(shí)際上是血漿中某一類或某幾類脂蛋白水平升高的表現(xiàn),嚴(yán)格說(shuō)來(lái)應(yīng)稱為高脂蛋白血癥。近年來(lái),已逐漸認(rèn)識(shí)到血漿中高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-C)降低也是一種血脂代謝紊亂。因而,有人建議脂質(zhì)異常血癥這一名稱能更為全面準(zhǔn)確地反映血脂代謝紊亂狀態(tài)。32編輯ppt【原發(fā)性高脂血癥】在排除了由于全身性疾病所致的繼發(fā)性高脂血癥后，所有的血脂升高均統(tǒng)稱為原發(fā)性高脂血癥。這是一類多因素所引起的疾病,是環(huán)境因素與遺傳基因異常相互作用的結(jié)果。部分原發(fā)性高脂血癥的病因已明確。引起原發(fā)性高脂血癥的環(huán)境因素主要是飲食因素即高膽固醇和高飽和脂肪酸攝入以及熱量過(guò)多引起的超重,其次包括生活方式如長(zhǎng)時(shí)間靜坐、吸煙等。已知可引起高脂血癥的基因異常包括:LDL受體突變,ApoB100缺陷,ApoE突變,LPL和ApoCII異常等。33編輯ppt【繼發(fā)性高脂血癥】繼發(fā)性高脂血癥是指由于系統(tǒng)性疾病或藥物所引起的血脂異常。可引起血脂升高的常見疾病有甲狀腺功能減退癥、糖尿病、腎病綜合征、腎功能衰竭、肝臟疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖原累積癥、骨髓瘤、脂肪萎縮癥、急性卟啉病等。此外,某些藥物如利尿劑、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等也可引起繼發(fā)性血脂升高。34編輯ppt【家族性高脂血癥】35編輯ppt【高脂血癥臨床表現(xiàn)】

多數(shù)高脂血癥并無(wú)臨床癥狀，需要依靠實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果判斷脂質(zhì)在真皮內(nèi)沉積所引起的黃色瘤脂質(zhì)在血管內(nèi)皮沉積所引起的AS

家族性高膽固醇血癥所引起的角膜弓

TG的大顆粒脂蛋白沉積在眼底小動(dòng)脈上引起脂血癥眼底改變純合子家族性高膽固醇血癥所引起游走性多發(fā)性關(guān)節(jié)炎高甘油三酯血癥所引起急性胰腺炎36編輯ppt【學(xué)習(xí)內(nèi)容】血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡(jiǎn)介37編輯ppt動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成:

具共同病理基礎(chǔ)的進(jìn)展性過(guò)程正常脂肪條紋纖維斑塊粥樣硬化斑塊斑塊破潰/

裂隙和血栓形成心肌梗死

缺血性中風(fēng)/TIA嚴(yán)重的下肢缺血臨床無(wú)癥狀心血管死亡年齡增長(zhǎng)穩(wěn)定性心絞痛間歇性跛行不穩(wěn)定性心絞痛}ACS*ACS,急性冠脈綜合征;TIA,一過(guò)性腦缺血發(fā)作38編輯ppt中膜– T淋巴細(xì)胞– 巨噬細(xì)胞

泡沫細(xì)胞– “激活”平滑肌細(xì)胞– 正常平滑肌細(xì)胞纖維帽內(nèi)膜脂核管腔【動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的結(jié)構(gòu)】39編輯ppt【穩(wěn)定與不穩(wěn)定斑塊】40編輯ppt非ST段抬高ST段抬高急性冠脈綜合征不穩(wěn)定性心絞痛NQMIQwMI非ST段抬高心梗心梗DaviesMJ

Heart83:361,2000診斷ECG心肌標(biāo)志物最后診斷41編輯ppt有創(chuàng)無(wú)創(chuàng)QCAIVUSMRICIMT?【動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的影像學(xué)評(píng)價(jià)】QCA:定量冠脈造影;IVUS:冠脈內(nèi)血管超聲MRI:核磁共振顯象;CIMT:頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度42編輯ppt【學(xué)習(xí)內(nèi)容】血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡(jiǎn)介43編輯ppt【LDL-C升高是動(dòng)脈粥樣硬化的主要危險(xiǎn)因素】人群研究結(jié)果有明確的相關(guān)性因果時(shí)間順序明確不同研究中，危險(xiǎn)因素的相關(guān)結(jié)論一致相關(guān)性存在量效關(guān)系存在危險(xiǎn)因素促發(fā)疾病的可信機(jī)制臨床干預(yù)危險(xiǎn)因素降低疾病的危險(xiǎn)性44編輯ppt心血管危險(xiǎn)性較高時(shí)，僅僅降低LDL-C是不夠的低HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素低HDL-C并不是指南中規(guī)定的的治療目標(biāo)，但是指出低HDL-C升高患者的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)HDL-C:1.0-1.03mmol/L(男性)HDL-C:1.2-1.3mmol/L(女性)HDL-C每上升0.026mmol/L減少冠心病危險(xiǎn)2%至3%

【低HDL-C是動(dòng)脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素】45編輯pptGottoAMJr,etal.Circulation.1990;81:1721-1733.CastelliWP.AmJMed.1984;76:4-12.【膽固醇與冠心病的相關(guān)性】10年冠心病死亡率

(死亡數(shù)/1000)血清膽固醇(mg/dl)總膽固醇水平減少1%

冠心病危險(xiǎn)性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇(mg/dl)Framingham研究(n=5209)多重危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)

(MRFIT)(n=361,662)≤204205-234235-264265-294≥29515020025030005040302010總膽固醇水平升高1%

冠心病危險(xiǎn)性增加2%46編輯ppt【7國(guó)研究：男性TC水平和總死亡率】05101520253035血清TCmmol/L(mg/dL)冠心病死亡率(%)北歐南歐，地中海地區(qū)美國(guó)塞爾維亞南歐，內(nèi)陸地區(qū)日本2.60(100)3.25(125)3.90(150)4.50(175)5.15(200)5.80(225)6.45(250)7.10(275)7.75(300)8.40(325)9.05(350)DataarefromtheSevenCountriesStudyof12,467menfromSouthernEuropeanCountries,theUSAandJapan.VerschurenWMetal.JAMA1995;274:131–136.47編輯pptKannelWB.AmJCardiol1983;52:9B–12B.KannelWB.AmJCardiol1987;59:80A–90A4.03.02.01.0254565HDL-C(mg/dL)CHDriskratio（％）2.01.004.0Total-C/HDL-Cratio3.02.52.01.51.00.52.04.06.08.01012CHDriskratio（％）【HDL-C與CHD發(fā)病危險(xiǎn)率的關(guān)系】FraminghamStudy48編輯ppt【高脂血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)】NCEPATPIII(2001),USA49編輯ppt【ATPIII危險(xiǎn)分類】高危中等高危中等危險(xiǎn)

低危冠心病,周圍血管疾病,頸動(dòng)脈疾病,糖尿病,

2+危險(xiǎn)因素

(10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)>20%)LDL-C目標(biāo)值

<2.6mmol/L2+危險(xiǎn)因素

(10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)10–20%)－LDL-C目標(biāo)值

<3.4mmol/L2+危險(xiǎn)因素

(10年患冠心病的風(fēng)險(xiǎn)

<10%)－LDL-C目標(biāo)值

<3.4mmol/L0–1危險(xiǎn)因素

－LDL-C目標(biāo)值

<4.1mmol/L50編輯ppt冠心病等危癥包括-糖尿病-癥狀性頸動(dòng)脈病-腹主動(dòng)脈瘤-周圍動(dòng)脈疾病-10年冠心病的危險(xiǎn)性>20%(Framingham評(píng)分)JAMA2001;285:2486-2497冠心病等危癥指發(fā)生主要冠脈事件的危險(xiǎn)性與已患冠心病者同等，10年內(nèi)新發(fā)和復(fù)發(fā)的CHD事件危險(xiǎn)>20%?！竟谛牟『凸谛牟〉任０Y】51編輯ppt【LDL-C以外冠心病的主要危險(xiǎn)因素】吸煙高血壓(BP140/90mmHg或正在接受抗高血壓治療）低HDL-C(<40mg/dl)?

早發(fā)冠心病家族史男性直系親屬<55歲患CHD女性直系親屬<65歲患CHD年齡(男性45歲;女性55歲)

?HDL-C60mg/dl作為“負(fù)性“危險(xiǎn)因素;如果存在，則從總危險(xiǎn)因素中減掉一項(xiàng).52編輯ppt【ATPIII(2004)危險(xiǎn)分層】GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23953編輯ppt基于近來(lái)臨床試驗(yàn)的證據(jù)建議修改的ATPIII在不同危險(xiǎn)類別治療性生活方式改變和藥物治療的目標(biāo)值和切點(diǎn)（mg/dL）GrundySM,etal.Circulation.2004;110:227-23954編輯ppt【甘油三酯水平的分類】ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.55編輯ppt【血清HDL-C水平的分類】ExpertPanelonDetection,Evaluation,andTreatmentofHighBloodCholesterolinAdults.JAMA2001;285:2486-2497.56編輯ppt特殊性脂質(zhì)異常

——甘油三酯輕中度升高TG200~499mg/dL(2.26~5.63mmol/L)主要目標(biāo)：LDL-C達(dá)標(biāo)非-HDL膽固醇:次級(jí)目標(biāo)非-HDL膽固醇=VLDL-C+LDL-C=(總膽固醇–HDL-C)非-HDL膽固醇目標(biāo)值:LDL-C目標(biāo)值+30mg/dL(0.8mmol/L)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.57編輯ppt

特殊脂質(zhì)異常

——甘油三酯明顯升高

治療極高TG500mg/dL(5.64mmol/L)治療的目標(biāo):預(yù)防急性胰腺炎通常需服用貝特類或煙酸類盡快降低TG

NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.58編輯ppt特殊性脂質(zhì)異常:

——低HDL-CHDL-C<40mg/dL(1.03mmol/L)的處理治療的首要目標(biāo)是LDL-C達(dá)標(biāo)減輕體重，增加體力活動(dòng)(如果存在代謝綜合征)非HDL-C是治療的次級(jí)目標(biāo)(如果TG200mg/dL)可考慮他汀類合用貝特類或煙酸類

(對(duì)于冠心病或冠心病等危癥)NCEP,AdultTreatmentPanelIII.JAMA.2001;285:2486-2497.59編輯ppt【學(xué)習(xí)內(nèi)容】血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡(jiǎn)介60編輯ppt【糖尿?。汗谛牟〉任０Y】HaffnerSMetal.NEnglJMed.1998;339:229-234.7年心梗發(fā)生率發(fā)病率(%)3.518.820.245.0P<0.001P<0.001非糖尿病糖尿病n=1304n=69n=890n=16901020304050NoDM,NoMI

n=1304NoDM,MI

n=69DM,NoMI

n=890DM,MI

n=16961編輯pptTG水平上升LDL-C水平正常或輕度上升小而密的顆粒致粥樣硬化的脂蛋白顆粒乳糜微粒和極低密度脂蛋白(VLDL)殘粒異常的殘粒構(gòu)成伴有載脂蛋白(Apo)CIII的上升低HDL-C小而密的顆?！咎悄虿⊙惓５奶攸c(diǎn)】62編輯ppt【學(xué)習(xí)內(nèi)容】血脂代謝與血脂異常動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病NCEPATPIII指南糖尿病血脂異常血脂異常治療藥物臨床研究簡(jiǎn)介63編輯ppt【降脂抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物的分類】膽酸螯合劑類(樹脂類)煙酸及其衍生物類苯氧芳酸類(貝特類)HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)脂質(zhì)抗氧化劑(普羅布考)多烯脂肪酸類(魚油類)天然藥物類腸道膽固醇吸收抑制劑（依折麥布）64編輯ppt調(diào)脂藥物治療的療效比較*A=Atorvastatin;S=SimvastatinAdaptedfromC.M.Ballantyneetal.EurHeartJSuppl2002;4:J9-J18;GagnéCetalAmJCardiol2002;90:1084–1091;BallantyneCMetalCirculation2003;107:2409–2415;DavidsonMHetalJAmCollCardiol2002;40:2125–2134;SagerPTetalAmJCardiol2003;92:1414–1418.65編輯ppt【樹脂類】代表藥物66編輯ppt【樹脂類】降脂機(jī)制：阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽酸或膽固醇隨糞便排出，促進(jìn)膽固醇的降解。陰離子堿性樹脂在腸道內(nèi)與膽酸呈不可逆的結(jié)合，且這類樹脂在腸道內(nèi)不能被吸收，從而膽酸從腸道的回吸收減少，隨糞便從腸道排出的膽酸增加，由此促使肝細(xì)胞增加膽酸合成。因膽固醇是肝細(xì)胞合成膽酸的原料，膽酸合成增加，肝細(xì)胞內(nèi)的膽固醇消耗就增加，肝細(xì)胞內(nèi)膽固醇庫(kù)存量就減少，通過(guò)反饋機(jī)制，刺激肝細(xì)胞膜加速合成LDL受體，使肝細(xì)胞膜LDL受體數(shù)目增多，活性增強(qiáng)，以更多地與血流中的LDL結(jié)合，并攝入肝細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行代謝，終于使血液中LDL減少；從腸道吸收膽固醇的過(guò)程中，需膽酸起乳化作用，膽酸被樹脂吸附隨糞便從腸道排出，勢(shì)必影響膽固醇從腸道的消化吸收。67編輯ppt【樹脂類】【治療目標(biāo)】LDL-C↓↓↓,HDL-C↑,TG↓(?)【適應(yīng)癥】FH(家族性高膽固醇血癥)，F(xiàn)CH(家族性混合性高脂血癥)【副反應(yīng)】便秘、胃腸道不適、腹瀉、脂痢、腹痛及腸梗阻?！舅幬锵嗷プ饔谩繙p少酸性藥物的吸收。干擾葉酸、地高辛、華法林、

普羅布考、貝特類、他汀類及脂溶性維生素的吸收?！韭?lián)合用藥】丙丁酚，煙酸類，貝特類，他汀類【臨床研究】LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS68編輯ppt【煙酸類】代表藥物69編輯ppt【煙酸類】降脂機(jī)制：抑制脂肪組織中的脂解，減少肝臟中VLDL合成和分泌，抑制肝膽固醇合成。抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢,造成血漿中游離脂肪酸濃度下降,肝臟合成VLDL減少。煙酸在CoA的作用下可與甘氨酸合成煙尿酸,從而競(jìng)爭(zhēng)性阻礙肝細(xì)胞利用CoA合成膽固醇。促進(jìn)LPL的活性,加速脂蛋白中甘油三酯的水解,因而其降TG的作用明顯強(qiáng)于其降膽固醇的作用?？赡芤种聘闻K對(duì)HDL的Apo-AI的降解，但不抑制對(duì)CE的攝取，從而在一定程度上升高HDL。70編輯ppt【煙酸類】【治療目標(biāo)】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;LDL-C↓,HDL-C↑↑【適應(yīng)癥】純合子型家族性高膽固醇血癥及其他高脂血癥【副反應(yīng)】潮紅，瘙癢，皮膚干燥，十二指腸潰瘍，胃腸道不適，痛風(fēng)，

黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST升高?！舅幬锵嗷プ饔谩喀?阻滯劑，NSAID，磺脲類，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂類，貝特類【臨床研究】CDP,CLAS,FATS,HATS71編輯ppt【貝特類】代表藥物72編輯ppt【貝特類】降脂機(jī)制：增加脂蛋白脂酶，抑制脂肪分解，減少肝VLDL合成/分泌，抑制膽固醇合成。通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，抑制脂肪組織中以cAMP介導(dǎo)激活的激素敏感酶HTGL的活性,因而使脂肪組織中的脂解作用速度減慢,造成血漿中游離脂肪酸濃度下降,肝臟合成VLDL減少。激活過(guò)氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR)，增加ApoAI、ApoAII及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表達(dá)，減少ApoCIII的基因表達(dá)，從而增加血中的ApoAI、ApoAII、HDL及LPL的濃度，減少血中ApoCIII的濃度，導(dǎo)致血中CM及VLDL的加速降解，減低血中TG水平，進(jìn)而可降低血中顆粒小而致密的、富含TG的LDL水平。激活過(guò)氧化物酶體激活型增殖體受體(PPAR),增加LXL/RXR的基因表達(dá)，從而加速FC從巨噬細(xì)胞的流出，促進(jìn)RCT。對(duì)HMG-CoA還原酶以及乙酰CoA膽固醇酰基移換酶(ACAT)均有抑制作用。73編輯ppt【貝特類】【治療目標(biāo)】TG、VLDL-C、IDL-C↓↓↓;HDL-C↑或↑↑,

LDL-C↓【適應(yīng)癥】III型，家族性高甘油三酯血癥（IV型），

FCH(家族性混合性高脂血癥）【副反應(yīng)】胃腸道不適，性欲減退，肌痛，膽結(jié)石，脫發(fā)，CK升高?！舅幬锵嗷プ饔谩咳A法令，口服避孕藥，他汀類【聯(lián)合用藥】樹脂，煙酸，他汀類【臨床研究】CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT,FIELD74編輯ppt【他汀類】75編輯ppt【膽固醇的合成】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoAMVA甲羥戊酸5-焦硫酸異戊烯焦硫酸法呢焦硫酸鯊烯羊毛醇固醇HMG-CoA還原酶輔酶Q10細(xì)胞呼吸鏈(—)他汀類76編輯pptHMG-CoA還原酶抑制劑的作用機(jī)制77編輯ppt【他汀類】【治療目標(biāo)】LDL-C↓↓↓,TG↓↓;HDL-C↑【適應(yīng)癥】高膽固醇血癥（FH,FCH)【副反應(yīng)】胃腸道，皮疹，肌痛，疲勞，頭痛，CK升高，ALT升高，

AST升高【藥物相互作用】環(huán)胞菌素，貝特類，煙酸，紅霉素【聯(lián)合用藥】樹脂，丙丁酚，(貝特類)，(煙酸)【臨床研究】FATS,MARS,CCAIT,PLACII,PLACI,MAAS,

REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS,LIPIDS,HPS,PROSPER,CARDS,ASCOT,TNT,IDEAL,PROVE-IT,A-Z,SPARCL,SAGE,4D78編輯ppt他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白水平的改變阿托伐辛伐洛伐普伐氟伐TCLDL-CHDL-CTG…1020408010204080…204080……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%-34%4-8%-10-20%-32%-41%4-8%-15-25%-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%【他汀類藥物降脂療效對(duì)比】Circulation,2000;101:20779編輯ppt1步聯(lián)合3步遞增劑量他汀和依折麥布的聯(lián)合他汀起始劑量1st2nd3rd他汀起始劑量15–18%加倍+作用于腸道吸收的藥物L(fēng)DL-C減少%5–6%5–6%5–6%BaysHetal.ExpertOpinPharmacother2003;4:779-790.80編輯ppt【他汀類藥物藥代動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)要比較】循環(huán)活性代謝產(chǎn)物有有無(wú)無(wú)有

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)洛伐他汀辛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀3A43A42C9無(wú)3A4親脂性是是是否是蛋白結(jié)合(%)>9595-98>989850清除半減期(小時(shí))

321.21.814主要的代謝P450同工酶81編輯ppt臨床常見，影響患者的治療依從性可能屬于他汀類藥物的類效應(yīng)轉(zhuǎn)氨酶>3倍(ULN)1

發(fā)生率<1%發(fā)生率2-3%（服用80mg阿托伐他?。┧∠嚓P(guān)的肝功能衰竭發(fā)生率較低，與普通人群發(fā)生率相近通常為一過(guò)性，70%的患者即使繼續(xù)服藥也會(huì)恢復(fù)正常，持續(xù)升高不常見21 Packageinserts2 deDenusSetal.Pharmacotherapy.2004;24:584-5913 ChalasaniN.Gastroenterology.2004;126:1287-1292【他汀類藥物與無(wú)癥狀性肝酶升高】82編輯ppt治療前肝功能異常不增加危險(xiǎn)慢性肝臟疾病安全應(yīng)用

非酒精性脂肪肝(NAFLD)

安全應(yīng)用代償性肝硬化安全應(yīng)用失代償性肝硬化，急性肝功能衰竭或原因不明的持續(xù)性肝酶升高禁忌CohenDEetal.AmJCardiol.2006;97:77C-81C【他汀類藥物與肝臟安全性】83編輯ppt