肺炎抗感染效果不佳時(shí)的思考

肺炎抗感染效果不佳時(shí)的思考第1頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第2頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第3頁(yè)/共60頁(yè)肺炎分類病因分類病毒性：冠狀病毒，流感病毒，巨細(xì)胞病毒細(xì)菌性：肺炎鏈球菌，肺炎克雷伯菌，金葡菌非典型病原菌所致肺炎：軍團(tuán)菌，支原體，衣原體真菌性肺炎：白色念珠菌、曲霉、隱球菌、卡氏肺囊蟲患病環(huán)境分類社區(qū)獲得性肺炎：CAP（肺炎鏈球菌，支原體，衣原體）醫(yī)院獲得性肺炎：HAP（肺炎克雷伯，銅綠假單胞菌，MRSA）第4頁(yè)/共60頁(yè)無(wú)反應(yīng)肺炎2007年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（IDSA/ATS）頒布的“成人社區(qū)獲得性肺炎（CAP）診治指南”中，首次提出了無(wú)反應(yīng)肺炎這一臨床新概念目前，無(wú)反應(yīng)肺炎定義為在接受抗感染治療的情況下，CAP患者沒有獲得顯著改善的一種臨床情況第5頁(yè)/共60頁(yè)進(jìn)展型肺炎進(jìn)展型肺炎定義為抗感染治療24小時(shí)后臨床表現(xiàn)惡化，且影像學(xué)上表現(xiàn)為肺部陰影增加50％以上?；蛘咧委?2小時(shí)后臨床上出現(xiàn)需要通氣輔助治療的急性呼吸功能不全和／或感染性休克的狀態(tài)。

第6頁(yè)/共60頁(yè)肺癌有些患者的肺癌早期表現(xiàn)與肺炎類似，也有部分肺癌患者因合并肺部感染才就診肺癌的x線影像也有局限性的高密度影，有時(shí)與肺炎較難區(qū)分，尤其肺炎型肺泡癌更難以在影像上與肺炎鑒別開。第7頁(yè)/共60頁(yè)肺血栓栓塞癥患者有發(fā)熱、胸痛、咳嗽、咯血等癥狀，胸片可見肺野局部片狀陰影，因而經(jīng)常以“肺炎”收入院。但抗感染治療后效果不佳。肺部x線影像陰影常呈尖端指向肺門的楔形陰影、肺不張或膨脹不全等改變。肺栓塞診療：第8頁(yè)/共60頁(yè)心衰肺水腫胸部部X線可出現(xiàn)彌漫模糊陰影，患者可有咳痰、呼吸困難，肺部聽診濕羅音等表現(xiàn)注意有無(wú)心臟病史以及相應(yīng)的體征，是否有粉紅色泡沫痰，B型鈉尿肽、心臟超聲等檢查可進(jìn)一步鑒別。第9頁(yè)/共60頁(yè)心衰肺水腫的CT表現(xiàn)肺水腫診斷要點(diǎn)：肺血管紋理模糊密度均勻毛玻璃影小葉間隔增厚通常伴有胸腔積液第10頁(yè)/共60頁(yè)肺水腫第11頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第12頁(yè)/共60頁(yè)特殊感染病毒性肺炎非典型肺炎

真菌性肺炎

第13頁(yè)/共60頁(yè)病毒性肺炎特征：癥狀重，體征輕，無(wú)痰(原因？)胸片：毛玻璃影治療：三大炮：激素、抗生素、丙球第14頁(yè)/共60頁(yè)

非典型肺炎支原體肺炎和衣原體肺炎：乏力，肌痛頭痛軍團(tuán)菌肺炎：高熱，肌肉疼痛，相對(duì)脈緩第15頁(yè)/共60頁(yè)真菌性肺炎高危因素常發(fā)生于免疫抑制人群或有危險(xiǎn)因素的患者痰液特征粘痰，拉絲，咯血（曲霉）實(shí)驗(yàn)室GM試驗(yàn)、G試驗(yàn)

有助于診斷。CT表現(xiàn)曲霉菌特征表現(xiàn)：暈輪征、空洞形成和新月征第16頁(yè)/共60頁(yè)肺部真菌感染廣東省人民醫(yī)院肺穿刺活檢：5000例病人，證實(shí)肺真菌感染200例100多例隱球菌病50多例曲霉菌20多例卡氏肺囊蟲6例毛霉菌2例白色念珠菌第17頁(yè)/共60頁(yè)肺部隱球菌的CT表現(xiàn)單一形態(tài)，腫塊樣改變暈征空洞常見實(shí)變背景中的空洞第18頁(yè)/共60頁(yè)隱球菌CT表現(xiàn)第19頁(yè)/共60頁(yè)曲霉菌CT表現(xiàn)抑制正常超敏過(guò)敏性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）肺曲菌球（寄生性或非侵襲性）慢性壞死性肺曲霉菌病侵襲性肺曲霉菌?。ㄖ夤堋⒀埽┹p度重度肺曲霉病第20頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第21頁(yè)/共60頁(yè)抗生素使用的問(wèn)題未覆蓋病原菌使用方法不當(dāng)(前提：進(jìn)口藥物)第22頁(yè)/共60頁(yè)未覆蓋病原菌社區(qū)獲得性肺炎：頭孢？？院內(nèi)獲得性肺炎：阿奇霉素？？培養(yǎng)：陽(yáng)性率低，污染常見表皮葡萄球菌基本都是污染混合感染？第23頁(yè)/共60頁(yè)抗生素的作用機(jī)理β-內(nèi)酰胺類抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成大環(huán)內(nèi)酯類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成（肽鏈延伸階段：抑制移位酶，阻止肽鏈延長(zhǎng)）喹諾酮類通過(guò)抑制細(xì)菌DNA回旋酶，阻礙DNA合成而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。氨基糖苷類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成多肽類抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的生物合成第24頁(yè)/共60頁(yè)抗生素選擇與病原菌細(xì)胞內(nèi)寄生菌VS細(xì)胞外寄生菌有無(wú)細(xì)胞壁真核生物，人類無(wú)細(xì)胞壁安全性？第25頁(yè)/共60頁(yè)抗生素使用方式不當(dāng)濃度依賴性VS時(shí)間依賴性抗生素使用的首劑加量問(wèn)題抗生素使用劑量不足第26頁(yè)/共60頁(yè)P(yáng)D/PK相關(guān)參數(shù)第27頁(yè)/共60頁(yè)P(yáng)D/PK時(shí)間依賴性當(dāng)血藥濃度>致病菌4-5MIC時(shí)，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。代表：β-內(nèi)酰胺類抗生素包括青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等；糖肽類抗生素如萬(wàn)古霉素，及林可霉素類濃度依賴性其對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時(shí)間關(guān)系不密切代表：氨基糖苷類、氟喹諾酮類、兩性霉素B等。第28頁(yè)/共60頁(yè)合理、科學(xué)使用抗生素時(shí)間依賴性抗生素關(guān)鍵：優(yōu)化細(xì)菌暴露于藥物的時(shí)間臨床使用：采用持續(xù)靜脈滴注或1日多次給藥方案，保證一定的血藥濃度維持較長(zhǎng)時(shí)間濃度依賴性抗生素關(guān)鍵：增加AUC0-24/MIC和Cmax/MIC臨床使用：保證每日給予量，而給藥次數(shù)在藥量足夠時(shí)參考半衰期可能減少第29頁(yè)/共60頁(yè)第30頁(yè)/共60頁(yè)P(yáng)K/PD值：療效最大化所需要的%T>MIC青霉素：50%頭孢菌素：60-70%碳?xì)涿赶?0%第31頁(yè)/共60頁(yè)亞胺培南不同給藥時(shí)間的MIC劑量qdq12hq6h給藥頻次2g1g0.5g敏感限*ug/ml0.061.265.11*T/MIC>40%計(jì)算對(duì)G-腸桿菌科：MIC<1ug/ml對(duì)銅綠假單胞菌：高敏MIC<1ug/ml其他MIC2-5ug/ml耐藥：MIC>32ug/ml第32頁(yè)/共60頁(yè)病例報(bào)告74歲男性患者，肺部感染痰培養(yǎng)：銅綠假單胞菌藥敏：左氧，亞胺培南：MIC2ug/ml，哌拉西林，頭孢他啶治療：亞胺培南1gq12h病情惡化第33頁(yè)/共60頁(yè)處理亞胺培南0.5gq6h病情好轉(zhuǎn)劑量qdq12hq6h給藥頻次2g1g0.5g敏感限*0.061.265.11第34頁(yè)/共60頁(yè)延長(zhǎng)輸注時(shí)間對(duì)%T>MIC的影響00.11231020155Time(hours)4標(biāo)準(zhǔn)滴注時(shí)間3倍滴注時(shí)間持續(xù)滴注MIC第35頁(yè)/共60頁(yè)β-內(nèi)酰胺類屬于時(shí)間依賴性抗菌藥物，其殺菌能力與T>MIC密切相關(guān)，要求T>MIC至少達(dá)到40-50%多數(shù)半衰期僅1h左右的β-內(nèi)酰胺類，對(duì)重癥患者或耐藥菌感染，Q12h/Q8h的給藥方式不能獲得40-50%的T>MIC優(yōu)化β-內(nèi)酰胺類的給藥方式加大劑量：受腎功能限制可能需要調(diào)整劑量增加給藥次數(shù)：Q8h轉(zhuǎn)為Q6h采用持續(xù)靜脈滴注/延長(zhǎng)滴注時(shí)間第36頁(yè)/共60頁(yè)肺部氣血屏障第37頁(yè)/共60頁(yè)藥物劑量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）哌拉西林

他唑巴坦4.5g242.413.62.15787.5頭孢匹羅1g34.57.221頭孢他定1g39.692.717頭孢吡肟1g40.43.48亞胺培南1g19.124.15127美羅培南1g25.987.0727時(shí)間依賴性抗生素的肺

(上皮細(xì)胞襯液)ELF穿透率第38頁(yè)/共60頁(yè)濃度依賴性抗生素的肺

(上皮細(xì)胞襯液)ELF穿透率藥物劑量血清（mg/L）ELF（mg/L）穿透率（%）環(huán)丙沙星0.25q12h1.193.0252左氧氟沙星0.5qd4.010.1252莫西沙星0.4qd3.2220.7643第39頁(yè)/共60頁(yè)門診病人阿奇霉素頭孢曲松喹諾酮：環(huán)丙沙星：0.2q12h頭孢曲松他唑巴坦？第40頁(yè)/共60頁(yè)使用首劑加倍或加量？原理：為使藥物迅速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，通常醫(yī)生第一次給予常用量的加倍量（又稱負(fù)荷劑量），目的是在病菌、繁殖初期，使藥物在血液中的濃度迅速達(dá)到有效值，起到殺菌、抑菌作用。如果首劑不加倍，不能迅速達(dá)到有效濃度，會(huì)給病菌的快速繁殖留下時(shí)間，從而使病菌產(chǎn)生耐藥性，延誤疾病治療。第41頁(yè)/共60頁(yè)使用首劑加倍或加量？常見藥物：氟康唑：0.4以后0.2伏立康唑：6mg/kgq12h24h以后4mg/kg替考拉寧：0.4q12h24h以后0.4qd卡泊芬凈：70mg以后50mg危重癥患者及血液凈化患者：負(fù)荷劑量第42頁(yè)/共60頁(yè)重癥患者的抗生素使用面臨的挑戰(zhàn)危重癥本身導(dǎo)致的血藥濃度改變表觀分布容積增大：大量補(bǔ)液，毛血管滲漏清除增加：有一些危重病人出現(xiàn)腎小球?yàn)V過(guò)率增加，腎臟清除功能增強(qiáng)；CRRT治療細(xì)菌對(duì)抗生素敏感性減低危重患者，標(biāo)準(zhǔn)抗生素劑量可能達(dá)不到最大抗菌活性的PK/PD目標(biāo)第43頁(yè)/共60頁(yè)抗生素使用的小技巧別人使用過(guò)的抗生素效果不佳時(shí)，轉(zhuǎn)變思路！——老專家經(jīng)驗(yàn)一個(gè)科室不要經(jīng)常使用一種抗生素！防止耐藥第44頁(yè)/共60頁(yè)小結(jié)合理使用抗菌藥物，應(yīng)根據(jù)PK/PD優(yōu)化給藥濃度依賴性抗菌藥物推薦QD給藥時(shí)間依賴性抗菌藥物推薦一日多次給藥，尤其是半衰期短的β-內(nèi)酰胺類，如大多數(shù)青霉素類、頭孢菌素類重癥感染/多重耐藥菌感染，推薦持續(xù)靜脈滴注延長(zhǎng)滴注時(shí)間增加給藥次數(shù)病人藥物病原第45頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第46頁(yè)/共60頁(yè)多重耐藥/泛耐藥的定義頭孢菌素類其它類碳青霉烯類青霉素類喹諾酮類單環(huán)類氨基糖苷類細(xì)菌對(duì)3類或3類以上的抗生素耐藥是指對(duì)常規(guī)的抗生素都耐藥對(duì)粘菌素或舒巴坦可能敏感PDR是MDR的特殊類型多重耐藥（MDR）泛耐藥（PDR）第47頁(yè)/共60頁(yè)常見多重耐藥菌產(chǎn)ESBLs大腸埃細(xì)菌

MRSA、VRE

多重耐藥銅綠假單細(xì)胞菌

多重耐藥肺炎克雷伯菌

泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌

嗜麥芽窄食單胞菌第48頁(yè)/共60頁(yè)細(xì)菌MIC的上升導(dǎo)致藥物暴露劑量不足標(biāo)準(zhǔn)劑量的?-內(nèi)酰胺類抗生素MIC%T>MIC2100483862164832356422第49頁(yè)/共60頁(yè)抗生素第一定律那些不能將我們殺死的抗生素，反而會(huì)使我們變得更加強(qiáng)壯！第50頁(yè)/共60頁(yè)51抗生素選擇壓力下的耐藥篩選個(gè)體化治療—戰(zhàn)術(shù)的成功有藥可用—戰(zhàn)略的勝利第51頁(yè)/共60頁(yè)來(lái)自WHO的警告在發(fā)達(dá)國(guó)家無(wú)效抗菌素的使用以及在發(fā)展中國(guó)家小劑量的使用抗菌素終將導(dǎo)致耐藥菌株的不斷生長(zhǎng)。第52頁(yè)/共60頁(yè)MDR治療聯(lián)合用藥加大劑量，延長(zhǎng)輸注時(shí)間（時(shí)間依賴性抗生素）第53頁(yè)/共60頁(yè)抗感染治療效果不佳的常見原因一明確肺炎診斷二是否存在特殊感染三抗生素使用中的問(wèn)題四病原菌是否發(fā)生耐藥五其他原因第54頁(yè)/共60頁(yè)引流不暢反流引流不暢：反流：