環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹專家講座

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環(huán)境監(jiān)測(cè)基礎(chǔ)

PDA技術(shù)匯報(bào)13環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第1頁(yè)內(nèi)容環(huán)境潔凈級(jí)別分類環(huán)境監(jiān)測(cè)體系系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第2頁(yè)一、環(huán)境潔凈級(jí)別分類潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3Atrest靜態(tài)Inoperation動(dòng)態(tài)≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C3520002900352000029000D352000029000不作要求Notdefined環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第3頁(yè)一、環(huán)境潔凈級(jí)別分類級(jí)別b浮游菌CFU/m3沉降碟（）CFU/4小時(shí)c接觸碟（）CFU/碟5指手套CFU/手套A1111B10555C1005025－D20010050－微生物控制標(biāo)準(zhǔn)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第4頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系清潔和消毒取樣位置選擇取樣頻率警戒和糾偏程度環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)管理細(xì)菌判定偏差調(diào)查/CAPA環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第5頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系1，清潔和消毒執(zhí)行清潔和消毒程序是整個(gè)工廠管理主要組成。要用環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)價(jià)這些程序有效性影響消毒消毒原因：消毒劑類型，左右時(shí)間，待消毒表面消毒劑效率測(cè)試殘留去除環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第6頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)確定采樣點(diǎn)位置按公式（B.1）求出最少采樣點(diǎn)數(shù)目：

NL

＝式中NL—最少采樣點(diǎn)數(shù)（四舍五入為整數(shù)）。

A—潔凈室或潔凈區(qū)面積，以㎡計(jì)。注:在水平單向?qū)恿鲿r(shí)，面積A能夠看作是與氣流方向呈垂直流動(dòng)空氣截面積。環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第7頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系空氣懸浮粒子監(jiān)測(cè)每個(gè)采樣點(diǎn)每次采樣量VS用下式確定：

20

VS＝——

×1000

Cn·m

VS—每個(gè)采樣點(diǎn)每次最少采樣量，用升表示

Cn·m—為相關(guān)等級(jí)要求最大被考慮粒徑之等級(jí)限值（pc/m3空氣）。

20—粒子濃度處于該等級(jí)限值時(shí)，可被檢測(cè)到粒子數(shù)連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第8頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系空氣浮游菌監(jiān)測(cè)浮游菌監(jiān)測(cè)（主動(dòng)法）撞擊式，離心式和膜過(guò)濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)沉降菌監(jiān)測(cè)（被動(dòng)法）沉降碟在空氣中暴露時(shí)間<4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程只能給出定性和半定量數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第9頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系環(huán)境表面監(jiān)測(cè)應(yīng)該對(duì)接觸產(chǎn)品表面、地面、墻以及設(shè)備定時(shí)進(jìn)行監(jiān)測(cè)接觸碟–用于平整表面取樣面積25cm2培養(yǎng)基要凸起，高于碟子邊緣培養(yǎng)基中含有中和劑表面擦試法-用于非規(guī)則表面擦拭面積大約為25cm2定性或定量表面樣應(yīng)在無(wú)菌操作結(jié)束時(shí)?。ㄒ宰畲蟪潭鹊亟档蜔o(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵表面污染風(fēng)險(xiǎn)）擦拭法和接觸碟法均可使用環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第10頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系2，取樣位置選擇：哪些部位微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最輕易長(zhǎng)菌？取樣點(diǎn)選擇需要統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)或依據(jù)網(wǎng)格法來(lái)確定？在常規(guī)監(jiān)測(cè)中，有一些點(diǎn)需要周轉(zhuǎn)取樣嗎？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難湊效部位？什么活動(dòng)會(huì)造成污染擴(kuò)散？在某一部位取樣操作，足以造成測(cè)試數(shù)據(jù)差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第11頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系2，取樣位置選擇：系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）靠近敞開(kāi)和/或者已灌裝容器潔凈室空氣最靠近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門(mén)把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、控制面板、供膠塞料斗壓縮空氣離開(kāi)壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無(wú)菌檢驗(yàn)系統(tǒng)最靠近真空源接口灌裝線操作人員最少要檢手指印單向流（比如，單向流罩）靠近活動(dòng)最多區(qū)域取樣點(diǎn)舉例環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第12頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系2，取樣位置選擇：無(wú)菌灌裝線應(yīng)以微生物污染風(fēng)險(xiǎn)為基礎(chǔ)來(lái)考慮取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露區(qū)域周?chē)?，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無(wú)菌部件進(jìn)行連接操作部位不影響生產(chǎn)過(guò)程操作人員頻繁活動(dòng)處靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品位置環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第13頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系3，取樣頻率批生產(chǎn)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)日常監(jiān)測(cè)輪轉(zhuǎn)監(jiān)測(cè)選擇取樣頻率關(guān)鍵點(diǎn)是盡可能判別出系統(tǒng)潛在缺點(diǎn)。環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第14頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系3，取樣頻率:

USP

1116潔凈區(qū)取樣頻率100級(jí)或更高級(jí)別每班一次100級(jí)區(qū)毗連支持性區(qū)域(如：10,000級(jí))每班一次其它支持性區(qū)域(100,000級(jí))每七天二次可能與產(chǎn)品/容器相接觸區(qū)域每七天二次無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)其它支持性區(qū)域（不與產(chǎn)品相接觸，通常為100,000級(jí)或更低）每七天一次環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第15頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系4，警戒和糾偏程度糾偏程度：相關(guān)GMP和藥典法規(guī)要求，連續(xù)三次超出以下警戒程度視為超出一次糾偏程度警戒程度：依據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)歷史運(yùn)行監(jiān)測(cè)結(jié)果基于統(tǒng)計(jì)學(xué)制訂環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第16頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系5，數(shù)據(jù)管理監(jiān)測(cè)日期取樣地點(diǎn)取樣方法微生物菌落數(shù)或微粒數(shù)，判別結(jié)果產(chǎn)品批號(hào)當(dāng)前糾偏程度環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第17頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系5，數(shù)據(jù)管理：趨勢(shì)分析分析目標(biāo)用警戒/糾偏值來(lái)確定“糾偏辦法”確定現(xiàn)行警戒/糾偏程度標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)用定時(shí)匯報(bào)來(lái)更新管理。年度匯報(bào)中包含數(shù)據(jù)總結(jié)和對(duì)糾偏程度回顧環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第18頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系6，細(xì)菌判定BioMerieuxVitek,Inc.(Vitek)BiologPEAppliedBiosystemsQualicon?,aDuPontSubsidiaryAPI革蘭氏染色環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第19頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系7，偏差調(diào)查/CAPA:壓縮氣體系統(tǒng)馬上重復(fù)測(cè)試測(cè)試該過(guò)濾器完整性

檢驗(yàn)并在必要時(shí)（如復(fù)測(cè)證實(shí)超標(biāo)時(shí)）更換過(guò)濾器。評(píng)定偏差對(duì)已處理組件和/或產(chǎn)品影響環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第20頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系7，偏差調(diào)查/CAPA:HVAC系統(tǒng)回顧檢驗(yàn)人員活動(dòng)水平回顧檢驗(yàn)/進(jìn)行氣流方式/煙霧試驗(yàn)回顧無(wú)菌操作人員技術(shù)回顧生產(chǎn)區(qū)內(nèi)更衣要求對(duì)氣體過(guò)濾器進(jìn)行泄漏檢驗(yàn)并測(cè)試二側(cè)減差

回顧車(chē)間清潔/消毒程序，消毒間隔時(shí)間和消毒效率檢驗(yàn)區(qū)域壓差，尤其是上一次消毒后壓差對(duì)機(jī)械設(shè)備潛在污染源進(jìn)行評(píng)定檢驗(yàn)、評(píng)定房間完整性（比如油漆剝落，天花板、墻和地面上裂縫，）

回顧審核產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第21頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系7，偏差調(diào)查/CAPA：水系統(tǒng)檢驗(yàn)水系統(tǒng)內(nèi)毒素和化學(xué)項(xiàng)目數(shù)據(jù)檢驗(yàn)水系統(tǒng)其它樣品或取樣點(diǎn)生物負(fù)荷，將出水點(diǎn)與系統(tǒng)污染水平對(duì)比回顧檢驗(yàn)消毒程序有效性及和程序執(zhí)行周期回顧檢驗(yàn)系統(tǒng)預(yù)防性維護(hù)統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)樣品搜集和使用規(guī)程檢驗(yàn)系統(tǒng)是否有盲管，傾斜度？取樣點(diǎn)和取樣口位置是否適當(dāng)評(píng)定所述系統(tǒng)對(duì)已處理組件及/或產(chǎn)品影響環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第22頁(yè)二、環(huán)境監(jiān)測(cè)體系7，偏差調(diào)查/CAPA：人員評(píng)定人員對(duì)產(chǎn)品可能影響/污染回顧審查無(wú)菌檢驗(yàn)數(shù)據(jù)回顧檢驗(yàn)其它區(qū)域環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)回顧檢驗(yàn)有于手套消毒劑配制及其使用期判定全部獨(dú)特形態(tài)分離菌（人與環(huán)境對(duì)比）對(duì)操作人員培訓(xùn)情況進(jìn)行評(píng)定面試操作人員，看潛在風(fēng)險(xiǎn)對(duì)操作人員再培訓(xùn)，重新確認(rèn)資質(zhì)（考評(píng)）環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第23頁(yè)三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)水系統(tǒng)監(jiān)測(cè)壓縮空氣監(jiān)測(cè)生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)測(cè)人員監(jiān)測(cè)產(chǎn)品和組件微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)無(wú)菌檢驗(yàn)環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第24頁(yè)三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第25頁(yè)三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)人員監(jiān)控及資質(zhì)確認(rèn)取樣方法：接觸碟法：操作服手指印法棉簽擦拭取樣：手套環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第26頁(yè)取樣位置：雙手手指印頭部、口罩肩部前臂手腕腿部/靴子眼罩接觸碟法27三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第27頁(yè)基于無(wú)菌操作污染風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別進(jìn)行監(jiān)控針對(duì)不一樣無(wú)菌操作人員采取不一樣取樣頻率、不一樣取樣數(shù)量，裝機(jī)人員（A級(jí)區(qū)操作人員）無(wú)菌膠塞等物料添加人員B級(jí)區(qū)工作人員維修人員/QA人員/環(huán)境監(jiān)測(cè)人員接觸碟法28三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第28頁(yè)取樣時(shí)機(jī)：工作結(jié)束，離開(kāi)級(jí)區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）不得在剛才消毒過(guò)后29三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第29頁(yè)三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)微生物負(fù)荷監(jiān)測(cè)應(yīng)有滅菌前、中間控制及原料測(cè)試生物負(fù)荷規(guī)程應(yīng)對(duì)低濃度微生物恢復(fù)/回收方法進(jìn)行驗(yàn)證如有證據(jù)表明環(huán)境中存在厭氧菌，則應(yīng)考慮采取厭氧培養(yǎng)基應(yīng)有生物負(fù)荷目標(biāo)值、警戒程度，并有超出這些指標(biāo)應(yīng)取辦法文件環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第30頁(yè)三、系統(tǒng)性監(jiān)測(cè)工藝生產(chǎn)活動(dòng)擬考慮監(jiān)測(cè)監(jiān)測(cè)地點(diǎn)發(fā)酵/主要捕捉?將菌種接種至擴(kuò)增罐培養(yǎng)?接種至發(fā)酵罐?搜集物均質(zhì)?產(chǎn)品搜集?轉(zhuǎn)移管連接點(diǎn)線?靠近密封圈及發(fā)酵罐位置

?靠近均質(zhì)器活塞

?靠近離心機(jī)

?無(wú)菌方式補(bǔ)料/取樣口純化?工藝罐、層析柱加料

?搜集各個(gè)組分

?將搜集組分合并?在產(chǎn)品暴露環(huán)境靠近生產(chǎn)活動(dòng)空氣和表面

?單向流工作臺(tái)

?靠近組分搜集器?層析柱加料口或超濾口處配制?配制容器

?在配制時(shí)投料

?除菌過(guò)濾?配制容器開(kāi)口處?配制罐至無(wú)菌接收罐無(wú)菌連接點(diǎn)環(huán)境監(jiān)控計(jì)劃的基本原理介紹第31頁(yè)