將ctd進行到底專題知識講座

將ctd進行到底專題知識講座將ctd進行到底專題知識講座第1頁序言

還記得許多年前研發(fā)/那時我還能收到鮮花/試驗室不先進也不大/也沒有上億重大專題在開發(fā)/可那時我是多么高興/即使掙到口袋里錢不多/在路上在會上在人群中/享受著那份難得尊敬/然而有一天/注冊風暴來/收到一打通知件/美好時光已不再/就是這一天/研發(fā)人沒了笑顏/研發(fā)部逐步邊緣化/只有發(fā)福利時候才想起他/杯具！多年以后又一場風暴驚醒沉睡我/突然之間熟悉化藥附件二格式竟然被埋沒/我隱隱約約看見/CTD大戲正在全國上演/可企業(yè)沒人意識到/一場事關(guān)審評申報大變革即未來到/企業(yè)研發(fā)人至今未收到重慶和濟南戲票/杯具！!

對于CTD/咱們不能不學(xué)習/不能去現(xiàn)場/只好借助網(wǎng)絡(luò)力量/盡管是異常新鮮東西/卻是未來趨勢/所以應(yīng)將附件二徹底忘記/將CTD進行到底?。?！

水平不高僅供參考歡迎指正及時更新將ctd進行到底專題知識講座第2頁目錄1、名詞解釋2、CTD介紹3、CTD式原料藥主要研究信息匯總表4、CTD式原料藥藥學(xué)申報資料5、CTD式制劑主要研究信息匯總表6、CTD式制劑藥學(xué)申報資料致謝將ctd進行到底專題知識講座第3頁一、名詞解釋中試批在中試車間模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用工藝及流程、采取操作原理一致生產(chǎn)設(shè)備,且批量最少為工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模十分之一條件下所進行放大研究批次生產(chǎn)現(xiàn)場檢驗批在產(chǎn)品同意注冊前,藥監(jiān)部門對企業(yè)在實際生產(chǎn)線上進行實際生產(chǎn)動態(tài)檢驗時批次（靠近商業(yè)批規(guī)模）工藝驗證批為考查驗證工藝大生產(chǎn)重現(xiàn)性與可行性,在生產(chǎn)線上所進行工藝研究批次注冊批在申報注冊前連續(xù)生產(chǎn)三批樣品（最少相當于中試批）商業(yè)批工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)擬用于上市銷售批次將ctd進行到底專題知識講座第4頁一、名詞解釋貨架期標準產(chǎn)品在使用期內(nèi)執(zhí)行質(zhì)量標準注冊標準多為貨架期標準放行標準藥品出廠檢驗同意放行時使用標準，相當于企業(yè)內(nèi)控標準普通而言，放行標準要求嚴于貨架期標準關(guān)鍵質(zhì)量特征（CQA）為確保預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量，一個理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在合理程度范圍內(nèi)，或展現(xiàn)特定分布，如含量、相關(guān)物質(zhì)、固體制劑溶出度、吸入劑空氣動力學(xué)，腸外制劑無菌，原料藥粒度分布、晶型等關(guān)鍵步驟（CriticalStep）工藝過程中有重大影響步驟，比如原料藥精制、純化，固體制劑混合、制粒等關(guān)鍵工藝參數(shù)（CriticalProcessParameter，CPP）參數(shù)變異影響到產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性，工藝過程中應(yīng)該被嚴格監(jiān)測或控制，進而確保生產(chǎn)出合格產(chǎn)品，如溫度、濕度、壓力、攪拌速度等將ctd進行到底專題知識講座第5頁一、名詞解釋工藝驗證（ProcessValidation，PV）系統(tǒng)論證藥品生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員等原因確保生產(chǎn)工藝能夠到達預(yù)定結(jié)果保持藥品生產(chǎn)一致性和連續(xù)性所進行研究過程返工（Reprocess）工藝過程中對不符合質(zhì)量標準/內(nèi)控標準中間體/終產(chǎn)物采取相同工藝進行重復(fù)操作適合用于中間體/終產(chǎn)品雜質(zhì)譜（IpurityProfile）存在于藥品中已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì)分布情況描述，包含工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì)等空白批統(tǒng)計企業(yè)在前期工藝研究基礎(chǔ)上,制訂各單元操作生產(chǎn)用統(tǒng)計模版,其中詳細數(shù)據(jù)欄目暫為空白,須依據(jù)實際操作結(jié)果進行填寫工藝驗證中需要，統(tǒng)計中應(yīng)有儀器設(shè)備、投料量等將ctd進行到底專題知識講座第6頁二、CTD介紹CTD（CommonTechnicalDocument）人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）通用技術(shù)文件年7月1日起首先在歐洲強制實施目標——規(guī)范注冊申請，統(tǒng)一技術(shù)格式要求，降低無須要浪費CTD文件組成CTD文件由五個模塊組成，模塊1是地域特異性，模塊2、3、4和5在各地域是統(tǒng)一模塊1：行政信息和法規(guī)信息模塊2：CTD文件概述

模塊3：質(zhì)量個別模塊4：非臨床研究匯報模塊5：臨床研究匯報將ctd進行到底專題知識講座第7頁二、CTD介紹國產(chǎn)CTD現(xiàn)實狀況意義提升審評效率提升研發(fā)水平刺激國產(chǎn)制劑登陸歐美市場國食藥監(jiān)注[]387號以仿制藥（化3亦可視為仿制）為試點，以藥學(xué)資料為抓手化3——化6報產(chǎn)資料藥學(xué)個別，按CTD格式申報，同時提交eCTD其它類別及申報臨床資料暫不作要求，但絕不反對相當于模塊2中質(zhì)量綜述（QOS）+模塊3質(zhì)量模塊單獨按序?qū)徳u，逐步埋葬附件二格式CTD是一個格式更是一個理念將ctd進行到底專題知識講座第8頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.1基礎(chǔ)信息（以一類新藥頭孢和稀泥為例，下同）2.3.S.1.1藥品名稱漢字通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸2.3.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式：分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13與3.2.S.1項下內(nèi)容高度一致新藥命名要講標準將ctd進行到底專題知識講座第9頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶熔點為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)

沸點/溶液pH/分配系數(shù)/解離系數(shù)/用于制劑生產(chǎn)物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物）/生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出與3.2.S.1項下內(nèi)容高度一致將ctd進行到底專題知識講座第10頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2生產(chǎn)信息2.3.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限企業(yè)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品GMP證書等證實性文件載明信息一致對號入座固化要素將ctd進行到底專題知識講座第11頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（2）工藝描述：以I和II為起始原料，A為催化劑，低溫（0℃左右）條件下，在乙腈中進行取代反應(yīng)得III，將III溶于碳酸氫鈉溶液中，遲緩加入IV，?；磻?yīng)8h，得V，用鹽酸調(diào)整pH至5.5，加入丙酮析晶即得目標產(chǎn)物頭孢和稀泥粗品，所得粗品用水溶解，加丙酮重結(jié)晶即得頭孢和稀泥精制品。詳細內(nèi)容參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料3.2.S.2.2（PageXX）（4）大生產(chǎn)確定批量：10kg~50kg/批頭孢和稀泥殺菌更徹底將ctd進行到底專題知識講座第12頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.3物料控制生產(chǎn)用物料控制信息見表2-1，詳細內(nèi)容參見申報資料。3.2.S.2.3（page66）

表2-1物料控制信息表品名類別起源質(zhì)量標準I起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標準II起始物料東東市宇宙化工廠企業(yè)標準IV反應(yīng)試劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標準A催化劑東東市宇宙化工廠企業(yè)標準碳酸氫鈉反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標準鹽酸反應(yīng)試劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標準乙腈溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標準丙酮溶劑西西市化學(xué)試劑廠工業(yè)用標準將ctd進行到底專題知識講座第13頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍見表2-2表2-2物料控制信息表關(guān)鍵步驟確定依據(jù)參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。中間體質(zhì)量控制參見申報資料3.2.S.2.4（PageXX）

。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間4~5h?；磻?yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間7~9h精制過程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min好藥品質(zhì)量從控制開始好申報資料從規(guī)范開始將ctd進行到底專題知識講座第14頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.5工藝驗證和評價工藝驗證方案（編號：SHPVXXXX，版本號：SHPXXXX）和驗證匯報（編號：SHVRXXXX，版本號：SHRXXXX）參見申報資料3.2.S.2.5（PageXX）。值得注意是，盡管非無菌原料藥在該項下有兩種選擇，但在此強烈提議向無菌原料藥看齊，向無菌原料藥學(xué)習貌似在重慶會上，教授也表示了類似意思將ctd進行到底專題知識講座第15頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)（a）工藝路線選擇依據(jù)頭孢和稀泥是全新化合物，專利CN66666.6給出了一個合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實現(xiàn)頭孢和稀泥合成。我企業(yè)正是該專利申請人，所選擇工藝路線也正是專利中公開路線。（b）開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝主要改變工藝開發(fā)過程中，小試批規(guī)模約500g，反應(yīng)主要在20L圓底燒瓶中進行；中試批規(guī)模約5kg，主要設(shè)備為500L反應(yīng)釜；工藝驗證批規(guī)模約10kg，主要設(shè)備為1000L反應(yīng)釜。在工藝放大過程中，除攪拌速度外，其它工藝參數(shù)無大改變，工藝路線沒有改變。詳細信息參見申報資料3.2.S.2.6（PageXX）。工藝放大參數(shù)改變？將ctd進行到底專題知識講座第16頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)（c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見表2-3。表2-3工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期批量收率試制目標/樣品用途樣品質(zhì)量含量相關(guān)物質(zhì)性狀1003010301482g64.8%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末1003020304476g63.1%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末1003030307495g65.9%優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040104085.0kg67.1%質(zhì)量研究、影響原因試驗、加速/長久試驗97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040204115.1kg68.5%質(zhì)量研究、加速/長久試驗97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末10040304145.1kg67.9%質(zhì)量研究、加速/長久試驗98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末101001100810.3kg68.4%工藝驗證、注冊申報97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末101002101110.4kg69.2%工藝驗證、注冊申報98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末101003101410.2kg68.1%工藝驗證、注冊申報98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末將ctd進行到底專題知識講座第17頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.3特征判定2.3.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證元素分析結(jié)果表明，本品C、H、O、N、S含量實測值與計算值相差小于0.3%；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、β-內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；UV結(jié)果表明，本品在270nm波優(yōu)點有最大吸收；NMR結(jié)果表明，本品NMR數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；MS結(jié)果表明，本品分子量應(yīng)為556；X-射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；DSC結(jié)果表明，本品在135℃熔融分解。詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。結(jié)構(gòu)確證用樣品精制：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，遲緩滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（HPLC純度99.8%）。（2）理化性質(zhì)詳細信息參見申報資料3.2.S.3.1（PageXX）。如用對照品，應(yīng)提供起源及其純度存在多晶型或是溶劑化物/水合物，應(yīng)給出研究方法和結(jié)果粒度有沒有要求？應(yīng)予說明粒度還有決議樹將ctd進行到底專題知識講座第18頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見表2-4。

表2-4雜質(zhì)情況分析詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)起源a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料V——中間產(chǎn)物乙腈CH3CN殘留溶劑丙酮CH3COCH3殘留溶劑重金屬——無機雜質(zhì)將ctd進行到底專題知識講座第19頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4原料藥控制2.3.S.4.1質(zhì)量標準

表2-5頭孢和稀泥質(zhì)量標準詳細信息參見申報資料3.2.S.3.2（PageXX）檢驗項目方法放行標準程度貨架期標準程度外觀觀察法白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液顏色與澄清度CP方法澄清無色澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液比不得更濃溶液pHCP方法4.0~6.04.0~6.0判別HPLC與對照品主峰保留時間一致與對照品主峰保留時間一致相關(guān)物質(zhì)HPLC1.0%1.5%水分CP方法0.5%1.0%重金屬CP方法20ppm20ppm可見異物CP方法應(yīng)符合要求應(yīng)符合要求不溶性微粒CP方法≤3000個/g（>10um);≤300個/g（>25um)≤6000個/g（>10um);≤600個/g（>25um)細菌內(nèi)毒素CP方法<0.10EU/mg<0.10EU/mg無菌CP方法應(yīng)符合要求應(yīng)符合要求含量HPLC按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于96.5%按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%放行標準應(yīng)更高貨架期內(nèi)要達標將ctd進行到底專題知識講座第20頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.2分析方法（a）相關(guān)物質(zhì)檢驗色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。（b）殘留溶劑檢驗色譜條件氣相色譜法：采取以30m×0.53mm，1.0μm，OV-17石英毛細管色譜柱；線速度：20cm/s；尾吹流速：90ml/min；H2：70ml/min；空氣：600ml/min；柱溫：100℃；進樣器溫度：150℃；檢測器（FID）：150℃；進樣量：1μl。（c）含量測定色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以pH4.5乙酸銨緩沖液（取醋酸銨7.7g，加水溶解，加冰醋酸6ml與適量水使成1000ml，搖勻，即得）-甲醇（94：6）為流動相；流速為1.0ml/min；檢測波長為270nm。

分析方法詳細信息參見申報資料3.2.S.4.2（PageXX）。如檢測聚合物用到分子排阻色譜法，判別用到TLC，均應(yīng)列出在災(zāi)難逃，一個不少將ctd進行到底專題知識講座第21頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.3分析方法驗證相關(guān)物質(zhì)檢驗、有機殘留檢驗及含量測定方法學(xué)驗證結(jié)果分別見表2-6、2-7和2-8。

表2-6相關(guān)物質(zhì)檢驗方法學(xué)驗證總結(jié)

表2-7丙酮殘留檢驗方法學(xué)驗證總結(jié)

表2-8含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)詳細信息參見申報資料3.2.S.4.3（PageXX

）。項目驗證結(jié)果專屬性專屬性試驗結(jié)果證實，用強光照射、高溫、高濕、強酸強堿水解、雙氧水氧化方法進行加速破壞，所采取檢測方法能確保各條件下降解產(chǎn)物與主成份很好分離檢測限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）項目驗證結(jié)果精密度RSD=0.5%檢測限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%項目驗證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/ml溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對穩(wěn)定耐受性色譜柱型號不一樣、柱溫、流動相組成、流速等有小變動，測定方法依然有效頁面受限個別缺項將ctd進行到底專題知識講座第22頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.4.4批檢驗匯報三批樣品（101001、101002、101003）檢驗匯報參見申報資料3.2.S.4.4（PageXX）。2.3.S.4.5質(zhì)量標準制訂依據(jù)質(zhì)量標準制訂依據(jù)以及質(zhì)量對比研究結(jié)果參見申報資料3.2.S.4.5（PageXX）。2.3.S.5對照品申報資料中所用對照品為自制對照品，標定方法以下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結(jié)果顯示除主斑點外無其它可見斑點。（b）HPLC檢測采取三種流動相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢驗結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細信息參見申報資料3.2.S.5（PageXX）。藥典對照？戶口生日？將ctd進行到底專題知識講座第23頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.6包裝材料和容器表2-9包裝材料和容器信息詳細信息參見申報資料3.2.S.6（PageXX）。包材類型應(yīng)寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯/鋁/聚乙烯復(fù)合膜袋項目包裝容器包材類型藥用鋁瓶，10L包材生產(chǎn)商東東市新材料有限企業(yè)包材注冊證號國藥包字XXXX包材注冊證使用期使用期至X月X日包材質(zhì)量標準編號YBBXXXX將ctd進行到底專題知識講座第24頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)

表2-10樣品情況

表2-11試驗條件批號生產(chǎn)日期生產(chǎn)地點批量包裝試驗類型1004010408東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)5kg去包裝影響原因試驗1004010408東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長久試驗1004020411東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長久試驗1004030414東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)5kg小型鋁瓶加速、長久試驗試驗條件計劃取樣點已完成取樣點高溫試驗：60℃0天、5天、10天0天、5天、10天高濕試驗：25℃，RH90%±5%0天、5天、10天0天、5天、10天強光照射試驗：4500lx±500lx0天、5天、10天0天、5天、10天加速試驗：40±2℃、RH75±5%0月、1月、2月、3月、6月0月、1月、2月、3月、6月長久試驗：25±2℃、RH60±10%0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月0月、3月、6月、9月、12月穩(wěn)定壓倒一切將ctd進行到底專題知識講座第25頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表2.3.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案詳細信息參見申報資料3.2.S.7.2（PageXX）。確定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保留。暫定使用期：12個月。2.3.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)表2-12穩(wěn)定性研究結(jié)果穩(wěn)定性研究詳細信息參見3.2.S.7.3（PageXX）考查項目方法及程度（要求）試驗結(jié)果性狀目視，應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末1、影響原因試驗考查10天，結(jié)果符合要求2、加速試驗考查期間，各時間點均符合要求3、長久試驗0~12月考查期間，各時間點均符合要求相關(guān)物質(zhì)HPLC法，總雜質(zhì)不得過1.5%1、影響原因試驗考查10天，在高溫、高濕、強光條件下呈增加趨勢，高濕條件下水分稍有增加，但各時間點仍符合要求2、加速試驗考查期間，各時間點均符合要求，總體展現(xiàn)增加趨勢3、長久試驗0~12月考查期間，總雜質(zhì)最大為1.0%，未顯示出顯著改變趨勢含量HPLC法，應(yīng)不少于95.0%1、影響原因試驗考查10天，在高溫、高濕、強光條件下呈下降趨勢，但各時間點仍符合要求2、加速試驗考查期間，各時間點均符合要求，總體呈下降趨勢3、長久試驗0~12月考查期間，各時間點均符合要求將ctd進行到底專題知識講座第26頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料目錄將ctd進行到底專題知識講座第27頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.1基礎(chǔ)信息3.2.S.1.1藥品名稱漢字通用名：頭孢和稀泥英文通用名：Cefohocini化學(xué)名：(6R,7R)-7-[(R)-α羥基對甲苯乙酰胺]-8-氧代-3-[[[1-磺酸甲基-1H-四唑-5-基]硫代]甲基]-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸CAS號：無

3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)式分子式：C19H20N6O8S3

分子量：556.13如有其它名稱包含國外藥典收載名稱，應(yīng)給出如有立體結(jié)構(gòu)和多晶型現(xiàn)象，應(yīng)尤其說明將ctd進行到底專題知識講座第28頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.1.3理化性質(zhì)本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。熔點為134~139℃（分解）比旋度為

+38.5~-43.5°(10%水溶液)源自藥典or默克索引？將ctd進行到底專題知識講座第29頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2生產(chǎn)信息3.2.S.2.1生產(chǎn)商生產(chǎn)商名稱：shyflysky藥業(yè)有限企業(yè)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)電話：0x0-12345166傳真：0x0-12345188生產(chǎn)地址：東東市東東鎮(zhèn)經(jīng)濟開發(fā)區(qū)（生產(chǎn)地址）電話：0x0-12345166（生產(chǎn)地址）傳真：0x0-12345188網(wǎng)址：將ctd進行到底專題知識講座第30頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和過程控制（1）工藝流程圖化學(xué)反應(yīng)式：

387號文件中提到，對于合成原料，反應(yīng)式中應(yīng)注明分子量大約是針對高分子而言將ctd進行到底專題知識講座第31頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（2）工藝描述以注冊批（101001、101002、101003）為代表，按工藝流程對工藝進行描述（注意：列明投料量，各步反應(yīng)收率范圍，強化中間體控制，明確關(guān)鍵工藝參數(shù)）。（a）III制備鑒于該項下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（b）V制備鑒于該項下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（c）頭孢和稀泥粗品制備鑒于該項下內(nèi)容涉密，此處省略800字。（d）頭孢和稀泥精制鑒于該項下內(nèi)容涉密，此處省略800字。工藝描述不是糊涂愛將ctd進行到底專題知識講座第32頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（3）生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)設(shè)備信息見表3-1。

表3-1主要/特殊生產(chǎn)設(shè)備信息（4）大生產(chǎn)確定批量范圍工藝驗證批規(guī)模為10kg，確定大生產(chǎn)批量范圍10~50kg。設(shè)備名稱設(shè)備型號生產(chǎn)廠家主要參數(shù)反應(yīng)釜KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2結(jié)晶罐KF1000東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠公稱容積1000L，換熱面積6m2不銹鋼板框過濾機YGZH-1東東市東東鎮(zhèn)過濾設(shè)備廠10層，過濾面積1m2，流量150L/h將ctd進行到底專題知識講座第33頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2.3物料控制物料控制信息見表3-2。

表3-2物料控制信息表品名質(zhì)量標準生產(chǎn)商使用步驟I企業(yè)標準東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)II企業(yè)標準東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)IV企業(yè)標準東東市宇宙化工廠第二步反應(yīng)A企業(yè)標準東東市宇宙化工廠第一步反應(yīng)碳酸氫鈉工業(yè)用標準西西市化學(xué)試劑廠第二步反應(yīng)鹽酸工業(yè)用標準西西市化學(xué)試劑廠第三步反應(yīng)乙腈工業(yè)用標準西西市化學(xué)試劑廠第一步反應(yīng)丙酮工業(yè)用標準西西市化學(xué)試劑廠精制過程若是內(nèi)控標準，則需提供項目、檢測方法和程度甚至提供方法學(xué)驗證資料，恐怕要以附件形式給出了關(guān)鍵起始原料制備工藝不可少起始原料固定起源制法？將ctd進行到底專題知識講座第34頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見表3-3，界定關(guān)鍵步和確定參數(shù)范圍研究略。

表3-3關(guān)鍵步驟信息表中間體V無需分離，直接進入下一步反應(yīng)，中間體III質(zhì)量控制標準以下：性狀：黃色或類黃色粉末判別：TLC（方法略）含量測定：HPLC法，不得少于80%（方法學(xué)驗證資料略，圖譜見附件3-1）。關(guān)鍵步驟工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng)溫度-4~+4℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間4~5h酰化反應(yīng)溫度15~25℃，攪拌30~50rpm，反應(yīng)時間7~9h精制過程溫度20~30℃，攪拌30~50rpm，加料速率50ml/min在387號附件中并沒有3.2.S.2.4.1和3.2.S.2.4.2項而培訓(xùn)講義中卻提到了該兩項是老師自行添加還是387號文件給漏了不得私自變更將ctd進行到底專題知識講座第35頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2.5工藝驗證和評價頭孢和稀泥工藝驗證方案及驗證匯報見附件3-2（PageXX)和附件3-3（PageXX)。驗證結(jié)果表明，確定工藝能連續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標準產(chǎn)品。

盡管非無菌原料還有另外一個選擇提議像無菌原料一樣提交驗證資料注意細節(jié)決定成敗驗證方案、驗證匯報、批生產(chǎn)統(tǒng)計應(yīng)有編號、有版本號由QA、QC、質(zhì)量生產(chǎn)責任人等簽署關(guān)鍵參數(shù)控制，分析評定背離及異?，F(xiàn)象將ctd進行到底專題知識講座第36頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝開發(fā)（a）工藝選擇依據(jù)專利CN66666.6（見附件3-4,PageXX）給出了一個合成方法即以化合物I和II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實現(xiàn)頭孢和稀泥合成。除該專利文件外，未見有其它合成路線報道。我企業(yè)正是該專利申請人，所選擇工藝路線也正是專利中公開路線。（b）關(guān)鍵步驟確實定與工藝參數(shù)控制本品合成路線較短，只有三步化學(xué)反應(yīng)，前兩步反應(yīng)直接關(guān)系到目標產(chǎn)物結(jié)構(gòu)形成，另經(jīng)過紅外、液質(zhì)聯(lián)用等測試伎倆對這兩步反應(yīng)在不一樣條件下產(chǎn)物及副產(chǎn)物進行了研究（研究資料略），研究結(jié)果表明，這兩步反應(yīng)對頭孢和稀泥合成有重大影響，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時間和攪拌速度是各反應(yīng)步驟中主要影響原因。重結(jié)晶過程控制影響到產(chǎn)品純度，也是關(guān)鍵步驟之一。加料速率、結(jié)晶溫度和轉(zhuǎn)速對產(chǎn)品純度有一定影響（研究資料略）。各關(guān)鍵參數(shù)控制范圍見3.2.S.2.4。（c）生產(chǎn)工藝主要改變在臨床階段，已經(jīng)過小試研究確定了最正確工藝參數(shù)（研究資料略），申報生產(chǎn)前，咱們又在試驗室里制備了三批小樣，隨即在中試車間生產(chǎn)了三批中試樣品，臨近申報前，在原料藥車間進行了工藝驗證研究。放大過程中，反應(yīng)釜從20L（小試）過渡到500L（中試批）和1000L（工藝驗證批），批產(chǎn)量也從500g上升至5kg、10kg。放大過程中，工藝路線不變，工藝參數(shù)除攪拌速度外，沒有大改變（工藝參數(shù)改變情況詳見……….（此處略））。

將ctd進行到底專題知識講座第37頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料工藝研究數(shù)據(jù)匯總表見表3-4。表3-4工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號試制日期試制地點試制目標/樣品用途批量收率工藝樣品質(zhì)量含量相關(guān)物質(zhì)性狀1003010301企業(yè)試驗室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、影響原因試驗482g64.8%同3.2.S.2.2項下97.9%0.80%白色結(jié)晶性粉末1003020304企業(yè)試驗室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究476g63.1%同3.2.S.2.2項下97.7%0.70%白色結(jié)晶性粉末1003030307企業(yè)試驗室優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究495g65.9%同3.2.S.2.2項下97.5%0.80%白色結(jié)晶性粉末1004010408中試車間質(zhì)量研究、加速/長久試驗5.0kg67.1%同3.2.S.2.2項下97.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末1004020411中試車間質(zhì)量研究、加速/長久試驗5.1kg68.5%同3.2.S.2.2項下97.2%0.80%白色結(jié)晶性粉末1004030414中試車間質(zhì)量研究、加速/長久試驗5.1kg67.9%同3.2.S.2.2項下98.4%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010011008原料車間工藝驗證、注冊申報10.3kg68.4%同3.2.S.2.2項下97.3%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010021011原料車間工藝驗證、注冊申報10.4kg69.2%同3.2.S.2.2項下98.2%0.70%白色結(jié)晶性粉末1010031014原料車間工藝驗證、注冊申報10.2kg68.1%同3.2.S.2.2項下98.6%0.80%白色結(jié)晶性粉末工藝改說出來將ctd進行到底專題知識講座第38頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.3特征判定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（1）結(jié)構(gòu)確證精制方法：將頭孢和稀泥5.1g溶于50ml水中，攪拌（180rpm）使溶解，將體系溫度降至5℃，遲緩滴加丙酮100ml，1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶30min，過濾干燥得精制品4.0g（批號100304，HPLC純度99.8%，色譜圖見附圖3-1）。依據(jù)化學(xué)藥品原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標準，對頭孢和稀泥精制品（批號100304）進行了結(jié)構(gòu)確證研究，采取分析測試方法有紫外可見吸收光譜（簡稱：紫外光譜）（UV）、紅外吸收光譜（IR）、元素分析（EA）、核磁共振譜（NMR）、質(zhì)譜（MS）、比旋度（［α］D）、X-射線單晶衍射（XRSD）或/差示掃描量熱法（DSC）、熱重（TG）等。詳細結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去1000字）。如含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水或存在多晶型現(xiàn)象應(yīng)詳細說明化學(xué)藥品原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)標準將ctd進行到底專題知識講座第39頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（2）理化性質(zhì)（a）性狀目測三批樣品（100401、100402和100403），結(jié)合結(jié)構(gòu)確證結(jié)果，可知本品為白色結(jié)晶性粉末。（b）熔點依照中國藥典版附錄VIC，對三批樣品（100401、100402和100403）進行測定，測定結(jié)果為………（略）（c）比旋度….（略）（d）溶解性…（略）應(yīng)充分研究原料藥理化性質(zhì)，比如吸濕性、溶液pH、解離常數(shù)，用于制劑時形態(tài)（多晶型、溶劑化、水合物）、粒度將ctd進行到底專題知識講座第40頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.3.2雜質(zhì)雜質(zhì)情況分析見表3-5。

表3-5雜質(zhì)情況分析有機雜質(zhì)a、b和V結(jié)構(gòu)確證資料見附件3-4（PageXX）。雜質(zhì)名稱雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)起源雜質(zhì)控制程度是否定入質(zhì)量標準a——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決b——工藝雜質(zhì)，源于起始原料——懸而未決V——中間產(chǎn)物——懸而未決乙腈CH3CN殘留溶劑410ppm未檢出，不定丙酮CH3COCH3殘留溶劑5000ppm定入重金屬——無機雜質(zhì)20ppm定入雜質(zhì)譜分析想說愛你不輕易化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標準將ctd進行到底專題知識講座第41頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.4原料藥質(zhì)量標準3.2.S.4.1質(zhì)量標準

表3-6頭孢和稀泥質(zhì)量標準檢驗項目方法放行標準程度貨架期標準程度外觀觀察法（3.2.S.4.2項下a）白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末比旋度CP方法（3.2.S.4.2項下b）+38.5~-43.5°+38.5~-43.5°溶液顏色與澄清度CP方法（3.2.S.4.2項下d）澄清無色澄清無色，如顯渾濁，與1號濁度標準液比不得更濃溶液pHCP方法（3.2.S.4.2項下g）4.0~6.04.0~6.0判別HPLC（3.2.S.4.2項下c）與對照品主峰保留時間一致與對照品主峰保留時間一致相關(guān)物質(zhì)HPLC（3.2.S.4.2項下e）1.0%1.5%水分CP方法（3.2.S.4.2項下f）0.5%1.0%重金屬CP方法（3.2.S.4.2項下h）20ppm20ppm可見異物CP方法（3.2.S.4.2項下i）應(yīng)符合要求應(yīng)符合要求不溶性微粒CP方法（3.2.S.4.2項下j）≤3000個/g（>10um);≤300個/g（>25um)≤6000個/g（>10um);≤600個/g（>25um)細菌內(nèi)毒素CP方法（3.2.S.4.2項下k）<0.10EU/mg<0.10EU/mg無菌CP方法（3.2.S.4.2項下l）應(yīng)符合要求應(yīng)符合要求含量HPLC（3.2.S.4.2項下m）按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于96.5%按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%化學(xué)藥品質(zhì)量標準建立規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)標準尚需電子提交ChP標準將ctd進行到底專題知識講座第42頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.4.2分析方法（a）用目測觀察方法，檢驗本品外觀性狀；（b）依照中國藥典年版二部附錄VIE，進行本品比旋度；（c）在含量測定項下統(tǒng)計色譜圖中，供試品溶液主峰保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰保留時間一致；（d）依照中國藥典年版二部附錄IXB和IXA，分別對本品溶液進行澄清度和顏色檢驗；（e）依照高效液相色譜法（中國藥典年版二部附錄VD）測定本品中相關(guān)物質(zhì)，方法探索研究、最終色譜條件與系統(tǒng)適用性及測定法略；（f）依照中國藥典年版二部附錄VIIIM第一法，測定本品中水分；（g）依照中國藥典年版二部附錄VIH，測定本品pH；（h）依照中國藥典年版二部附錄VIIIH第二法，測定本品中重金屬；（i）依照中國藥典年版二部附錄IXH，測定本品中可見異物；（j）依照中國藥典年版二部附錄IXC，測定本品中不溶性微粒；（k）依照中國藥典年版二部附錄XIE，進行內(nèi)毒素檢驗；（l）依照中國藥典年版二部附錄XIH，進行無菌檢驗；（m）依照依照高效液相色譜法（中國藥典年版二部附錄VD）測定本品含量，方法探索研究、最終色譜條件與系統(tǒng)適用性及測定法略。研究要講方法將ctd進行到底專題知識講座第43頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.4.3分析方法驗證相關(guān)物質(zhì)檢驗、有機殘留檢驗及含量測定方法學(xué)驗證結(jié)果分別見表3-7、3-8和3-9。

表3-7相關(guān)物質(zhì)檢驗方法學(xué)驗證總結(jié)表3-8丙酮殘留檢驗方法學(xué)驗證總結(jié)（乙腈略）表3-9含量測定方法學(xué)驗證總結(jié)對應(yīng)方法學(xué)研究圖譜見附件3-5（PageXX）。項目驗證結(jié)果專屬性專屬性試驗結(jié)果證實，用強光照射、高溫、高濕、強酸強堿水解、雙氧水氧化方法進行加速破壞，所采取檢測方法能確保各條件下降解產(chǎn)物與主成份很好分離檢測限2ng（頭孢和稀泥，S/N≥3）項目驗證結(jié)果精密度RSD=0.5%檢測限200ppm回收率平均回收率99.5%，RSD=0.2%項目驗證結(jié)果線性和范圍線性方程A=-708+24654C，相關(guān)系數(shù)R=0.9995，范圍：50～250ug/mL溶液穩(wěn)定性供試品溶液在室溫條件下放置8h，相對穩(wěn)定耐受性色譜柱型號不一樣、柱溫、流動相組成、流速等有小變動，測定方法依然有效表中項目有缺驗證數(shù)據(jù)省略化學(xué)藥品質(zhì)量控制分析方法學(xué)驗證技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品質(zhì)量標準建立規(guī)范化過程技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)標準化學(xué)藥品殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)標準藥典版附錄下相關(guān)指導(dǎo)標準將ctd進行到底專題知識講座第44頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.4.4批檢驗匯報三批樣品（批號101001、101002和101003）檢驗匯報書見附件3-6（PageXX）3.2.S.4.5質(zhì)量標準制訂依據(jù)標準中檢驗項目主要依據(jù)藥典二部附錄、參考藥典同類品種并結(jié)合本品性質(zhì)而定?！拘誀睢啃誀顚崪y本品三批（批號100401、100402和100403），結(jié)果均為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。結(jié)合生產(chǎn)實際情況，將本品外觀性狀確定為：本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。溶解性依照中國藥典二部凡例，結(jié)合本品三批（批號100401、100402和100403）實測數(shù)據(jù)確定本品溶解性為：在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。比旋度取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg溶液，照旋光度測定法(中國藥典二部附錄ⅣE)測定，計算本品三批（批號100401、100402和100403）比旋度分別為+40.5

°、+41.2

°和+39.6

°。依據(jù)實測結(jié)果，確定本品比旋度為+38.5~-43.5°。

【判別】本品含量采取液相方法測定，故可經(jīng)過色譜圖中主峰保留時間來判別本品。【檢驗】溶液澄清度和顏色取本品，精密稱定，加水溶解并制成每1ml中約含本品100mg溶液，依法檢驗（中國藥典年版二部附錄IXB和IXA），三批樣品（批號100401、100402和100403）結(jié)果及制訂標準略。相關(guān)物質(zhì)因為高效液相色譜法含有靈敏度高、簡便快速等優(yōu)點，本品相關(guān)物質(zhì)檢驗采取HPLC。3.2.S.4.2項下給出了方法建立過程，3.2.S.4.3項下對方法進行了驗證，按照確立方法檢驗本品三批（批號100401、100402和100403）相關(guān)物質(zhì)分別為0.08%、0.08%和0.07%，依據(jù)實測結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期程度為1.5%，放行標準為1.0%。ppt中，僅控制了總雜質(zhì)現(xiàn)實中，此路不通?。?！代表性/注冊批將ctd進行到底專題知識講座第45頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料水分依照中國藥典年版二部附錄VIIIM第一法測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準程度略。酸度依照中國藥典年版二部附錄VIH測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準范圍略。重金屬依照中國藥典年版二部附錄VIIIH第二法測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準程度略。可見異物依照中國藥典年版二部附錄IXH測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準程度略。不溶性微粒依照中國藥典年版二部附錄IXC測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準程度略。內(nèi)毒素依照中國藥典年版二部附錄XIE測定，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果及標準程度略。無菌依照中國藥典年版二部附錄XIH檢驗，三批（批號100401、100402和100403）樣品實測結(jié)果、方法學(xué)驗證結(jié)果略?！竞繙y定】因為高效液相色譜法含有靈敏度高、簡便快速等優(yōu)點，故選取HPLC測定本品含量。3.2.S.4.2項下給出了方法建立過程，3.2.S.4.2項下對方法進行了驗證，按照確立方法檢驗本品三批（批號100401、100402和100403）含量分別為97.6%、97.2%和98.4%，依據(jù)實測結(jié)果及穩(wěn)定性研究結(jié)果，確定貨架期標準為按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于95.0%，放行標準為按無水物計，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于97.0%。標準非兒戲研究當徹底綜合考慮制訂程度將ctd進行到底專題知識講座第46頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.5對照品研究用對照品為自制對照品，標定方法以下：（a）TLC驗證用二氯甲烷/丙酮（9:1）、石油醚/丙酮（5:2）和正己烷/乙酸乙酯（1：1）三個展開系統(tǒng)，在GF254板上點樣展開，結(jié)果顯示除主斑點外無其它可見斑點。TLC照片見附件3-7（PageXX）。（b）HPLC檢測采取三種流動相——甲醇/水（60:40）、乙腈/0.1％磷酸水溶液（0→30min，20%→100%乙腈）和甲醇/0.1％磷酸水溶液（0→30min，40%→100%甲醇），檢測器為DAD，純度檢驗結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于99.0%。詳細研究信息略，對應(yīng)色譜圖見附件3-8（PageXX）。

你說你用了藥典對照咋沒有起源、說明書和批號將ctd進行到底專題知識講座第47頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.6包裝材料和容器（1）包材類型、起源及相關(guān)證實文件見表3-10。

表3-10包材信息包材檢驗匯報書見附件3-9（PageXX）。包材類型需注明結(jié)構(gòu)材料規(guī)格如復(fù)合膜袋：聚酯/低密度聚乙烯復(fù)合膜袋（2）包材選擇依據(jù)影響原因試驗結(jié)果表明，強光、高溫、高濕等對產(chǎn)品質(zhì)量有一定負面影響，另外本品是無菌原料藥，故選擇藥用鋁瓶包裝。（3）針對包材進行支持性研究在為期6個月加速試驗和12個月長久試驗研究（仍在進行中）中，所選包裝是小型藥用鋁瓶，結(jié)果顯示，試驗過程中，產(chǎn)品水分沒有增加，菌檢結(jié)果符合要求，表明所選包裝合理，能夠滿足貯藏及使用要求。項目包裝容器包材類型藥用鋁瓶，10L包材生產(chǎn)商東東市新材料有限企業(yè)包材注冊證號國藥包字XXXX包材注冊證使用期使用期至X月X日包材質(zhì)量標準編號YBBXXXX供給商/生產(chǎn)商真金不害怕火煉包裝經(jīng)得起考驗將ctd進行到底專題知識講座第48頁三、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥主要研究信息匯總表3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)（1）試驗樣品表3-11試驗樣品批號100401100402100403規(guī)格原料藥原料藥原料藥生產(chǎn)日期040804110414生產(chǎn)地點中試車間中試車間中試車間批量5kg5kg5kg內(nèi)包裝鋁瓶，影響原因試驗時去外包裝，加速、長久試驗采取小型鋁瓶包裝鋁瓶，加速、長久試驗采取小型鋁瓶包裝鋁瓶，加速、長久試驗采取小型鋁瓶包裝影響原因試驗樣品聽說也要一定規(guī)模那確定最終包裝前是否應(yīng)專做一批<中試>樣品？中試規(guī)模以上樣品將ctd進行到底專題知識講座第49頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（2）研究內(nèi)容

表3-12常規(guī)穩(wěn)定性考查結(jié)果

項目放置條件考查時間考查項目分析方法及其驗證影響原因試驗高溫60℃10天性狀、水分、相關(guān)物質(zhì)、含量分析方法及方法學(xué)驗證資料見3.2.S.4.3項和3.2.S.4.5項下高濕25℃，RH90%±5%10天光照4500lx±500lx10天結(jié)論影響原因試驗結(jié)果表明，高溫高濕及強光照射對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響，本品應(yīng)密封、在涼暗干燥處保留，包裝為藥用鋁瓶。加速試驗40±2℃、RH75±5%6個月性狀、水分、相關(guān)物質(zhì)、無菌、含量分析方法及方法學(xué)驗證資料見3.2.S.4.3項和3.2.S.4.5項下長久試驗25±2℃、RH60±10%36個月30±2℃、RH65±5%未做？結(jié)論1、加速試驗考查期間，各時間點考查項目均符合要求，相關(guān)物質(zhì)總體展現(xiàn)增加趨勢，含量呈下降趨勢2、長久試驗0~12月考查期間，總雜質(zhì)最大為1.0%，未顯示出顯著改變趨勢，含量略有下降，其它考查項目均符合要求3、使用期暫定12個月，待長久試驗結(jié)束后，確定最終使用期必要時增加中間條件試驗或其它試驗如液體揮發(fā)油原料藥低溫研究將ctd進行到底專題知識講座第50頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料表（3）研究結(jié)論

表3-13研究結(jié)論3.2.S.7.2上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性方案（a）上市后穩(wěn)定性承諾我企業(yè)承諾對上市后生產(chǎn)前三批頭孢和稀泥產(chǎn)品進行長久留樣考查，并對每年生產(chǎn)最少一批頭孢和稀泥產(chǎn)品進行長久留樣考查，如有異常情況我企業(yè)將在3個工作日內(nèi)通知藥品監(jiān)管部門。（b）上市后穩(wěn)定性方案樣品在25℃±2℃、RH60％±10％條件進行試驗，取樣時間點在第一年普通為每3個月末一次，第二年每6個月末一次，以后每年末一次?？疾轫椖繛樾誀?、水分、相關(guān)物質(zhì)、無菌、含量等。內(nèi)包材藥用鋁瓶貯藏條件密封，在涼暗干燥處保留使用期暫定12個月承諾是一個責任一個態(tài)度將ctd進行到底專題知識講座第51頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)匯總（1）影響原因試驗表3-14影響原因試驗數(shù)據(jù)批號：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥考查項目程度要求光照試驗4500LX（天）高溫試驗60℃（天）高濕試驗60℃（天）051005100510性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.36%--0.36%0.36%總雜質(zhì)1.5%0.80%----0.80%0.80%含量95.0%97.6%97.6%97.6%包材確定怎樣貯存將ctd進行到底專題知識講座第52頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（2）加速試驗表3-15加速試驗數(shù)據(jù)批號：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌僅在0月、3月、6月考查考查項目程度要求時間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.36%--總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%無菌符合要求符合要求----符合要求符合要求含量95.0%97.6%超常規(guī)條件加速試驗初步預(yù)測穩(wěn)定性怎樣將ctd進行到底專題知識講座第53頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料表表3-16加速試驗數(shù)據(jù)批號：100402

批量：5kg規(guī)格：原料藥

表3-17加速試驗數(shù)據(jù)批號：100403

批量：5kg規(guī)格：原料藥考查項目程度要求時間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.39%--總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%無菌符合要求符合要求----符合要求符合要求含量95.0%97.2%考查項目程度要求時間（月）01236性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末水分1.0%0.45%--總雜質(zhì)1.5%0.70%----1.0%無菌符合要求符合要求----符合要求符合要求含量95.0%98.2%將ctd進行到底專題知識講座第54頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料（3）長久試驗表3-18長久試驗數(shù)據(jù)批號：100401

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考查第一年每6個月考查一次，長久試驗仍在進行中考查項目程度要求時間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.36%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%？？？無菌符合要求符合要求符合要求符合要求？？？含量95.0%97.6%？？？定效期看長久三批有顯著差異最短確定使用期將ctd進行到底專題知識講座第55頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料表3-19長久試驗數(shù)據(jù)批號：100402

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考查第一年每6個月考查一次，長久試驗仍在進行中考查項目程度要求時間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.39%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.80%----1.0%？？？無菌符合要求符合要求符合要求符合要求？？？含量95.0%97.2%？？？時代在變含量雜質(zhì)怎能不變將ctd進行到底專題知識講座第56頁四、CTD式（DrugSubstance，S）

原料藥藥學(xué)申報資料表3-20長久試驗數(shù)據(jù)批號：100403

批量：5kg規(guī)格：原料藥注：無菌考查第一年每6個月考查一次，長久試驗仍在進行中穩(wěn)定性研究相關(guān)圖譜見附件3-10（PageXX）考查項目程度要求時間（月）036912182436性狀白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末白色結(jié)晶性粉末？？？水分1.0%0.45%--？？？總雜質(zhì)1.5%0.70%----1.0%？？？無菌符合要求符合要求符合要求符合要求？？？含量95.0%98.2%？？？色譜圖新要求將ctd進行到底專題知識講座第57頁五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成（1）劑型及組成本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表2-1。表2-1產(chǎn)品組成（2）無專用溶劑（3）包裝材料及容器管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成份用量過量加入作用執(zhí)行標準頭孢和稀泥0.1g無活性成份注冊標準輔料————————工藝中使用到并最終去除溶劑————————如有專用溶劑應(yīng)列出其處方將ctd進行到底專題知識講座第58頁五、CTD式（DrugProduct，P）

制劑主要研究信息匯總表2.3.P.2產(chǎn)品開發(fā)超級細菌中含有一個酶，它能存在于大腸桿菌等不一樣細菌DNA結(jié)構(gòu)一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎全部抗生素都具備抵抗能力。超級細菌能在人身上造成濃瘡和毒皰，甚至逐步讓人肌肉壞死。更可怕是，普通抗生素對它不起作用，病人會因為感染而引發(fā)可怕炎癥，高燒、昏迷甚至造成死亡。面對這種病菌，大家?guī)缀鯚o藥可用。超級細菌出現(xiàn)為抗生素研發(fā)提出了新課題，新藥開發(fā)不但要求對細菌、病毒抑殺率高，更需要關(guān)注其整體效果與長久效果。面對來勢洶洶超級抗生素，我企業(yè)研發(fā)人員快速行動，在前期抗生素開發(fā)基礎(chǔ)上，歷時2年，成功開發(fā)出新一代頭孢菌素——頭孢和稀泥，臨床前研究及臨床試驗結(jié)果表明，頭孢和稀泥不但可直接作用于超級細菌細胞壁，快速造成細菌死亡，而且不產(chǎn)生任何耐藥性，堪稱超級細菌克星。同時，該項目也是十幾五科技重大專題項目。因為超級細菌感染者多身患重癥，所以注射劑是開發(fā)劑型首要選擇，結(jié)合內(nèi)酰胺類藥品性質(zhì)，咱們確定最終劑型為粉針劑（溶媒結(jié)晶）。依據(jù)臨床前及臨床研究資料，確定本品規(guī)格為0.1g。將ctd進行到底專題知識講座第59頁五、CTD式（DrugProduct