注射劑和滴眼劑專家講座

第四章

注射劑與滴眼劑第六節(jié)靜脈滴注用注射劑注射劑和滴眼劑專家講座第1頁靜脈滴注用注射液/輸液劑：無菌水溶液、O/W型乳劑，

靜脈滴注方式輸入體內(nèi)，大劑量(≥100ml)靜脈滴注用注射劑種類與臨床應用電解質(zhì)輸液：補充電解質(zhì)、水分，調(diào)整酸堿平衡糖類及多元醇類：供給機體熱量、補充體液營養(yǎng)輸液氨基酸類：維持危重病人營養(yǎng)、補充蛋白質(zhì)脂肪類輸液：高能輸液維生素和微量元素輸液膠體輸液(血漿代用液，右旋糖酐、羥乙基淀粉)：膠體溶液，高分子長時間

保持在循環(huán)系統(tǒng)中，增加血容量和維持血壓，預防休克；不能代替全血藥品輸液輸液劑質(zhì)量要求：不引發(fā)血象異常改變；

乳劑：O/W型，液滴直徑90%≤1μm，不得>5μm，大小均勻；耐熱壓滅菌

血漿代用液：不妨礙血型試驗、紅細胞攜氧功效，

血液保留較長時間，易吸收，不蓄積注射劑和滴眼劑專家講座第2頁CompanyLogo一、概述靜脈滴注用注射液：無菌水溶液或以水為連續(xù)相無菌乳劑，以靜脈滴注方式輸入體內(nèi)大劑量注射劑(≥100ml)，俗稱輸液劑因為其用量大且直接進入血液，故質(zhì)量要求較高，生產(chǎn)工藝與小容量注射劑也不一樣。注射劑和滴眼劑專家講座第3頁高能輸液，為不能口服食物而缺乏營養(yǎng)病人提供高熱量、補充機體必需脂肪酸維持危重病人營養(yǎng)、補充蛋白質(zhì)供給機體熱量、補充體液(一)靜脈滴注用注射劑種類與臨床應用1.電解質(zhì)輸液等滲氯化鈉、復方氯化鈉注射液、乳酸鈉注射液、碳酸氫鈉注射液等補充體內(nèi)電解質(zhì)、水分，調(diào)整酸堿平衡2.營養(yǎng)輸液一、概述糖類及多元醇類輸液葡萄糖、甘露醇注射液氨基酸類輸液復方氨基酸注射液脂肪類輸液靜脈脂肪乳注射液維生素和微量元素輸液注射劑和滴眼劑專家講座第4頁CompanyLogo(一)靜脈滴注用注射劑種類與臨床應用3.膠體輸液(血漿代用液)與血漿等滲膠體溶液，高分子可長時間保持在循環(huán)系統(tǒng)中，增加血容量和維持血壓，預防休克；不能代替全血右旋糖酐注射液、羥乙基淀粉注射液4.藥品輸液快速發(fā)揮藥品作用，

并保持穩(wěn)定有效血液濃度，

以到達速效和高效。一、概述注射劑和滴眼劑專家講座第5頁CompanyLogo(二)靜脈滴注用注射液質(zhì)量要求靜脈滴注用注射液質(zhì)量要求與注射劑基本一致，但因為輸液注射量大，更應注意：

1.含量、色澤符合要求。

2.無菌、無熱原及澄明度檢驗必須符合要求。

3.pH值、滲透壓盡可能與血漿靠近

4.不引發(fā)血象異常改變，不得有產(chǎn)生過敏反應異性蛋白及降壓物質(zhì)

5.不得添加抑菌劑

6.注射用乳劑要求O/W型，液滴直徑90%≤1μm，不得>5μm，大小均勻；耐受熱壓滅菌；無副作用，無抗原性，無降壓與溶血作用；貯藏穩(wěn)定，不得用于椎管注射7.血漿代用液要求不妨礙血型試驗，不妨礙紅細胞攜氧功效，在血液中能保留較長時間，易被機體吸收，不在臟器組織中蓄積一、概述注射劑和滴眼劑專家講座第6頁靜脈滴注用注射液生產(chǎn)工藝流程玻璃瓶慣用容積：100、250、500ml玻璃瓶洗滌方法：堿洗法堿水種類：3％碳酸氫鈉、1%-2％氫氧化鈉溫度要求：40-60℃時間要求：4-5次，每次數(shù)秒洗瓶設備：滾筒式清洗機、履帶行列式箱式洗瓶機塑料容器種類：聚丙烯（熱壓滅菌，應用較多）、無毒聚氯乙烯塑料容器特點：直接使用，過0.22μm濾膜空氣清洗丁基橡膠塞質(zhì)量要求：彈性、柔韌性，易刺入，馬上閉合，穿刺無碎屑；

耐溶，耐熱壓滅菌；穩(wěn)定，不吸附，無毒，無溶血丁基橡膠塞處理要求：100級，注射用水屢次漂洗，≤121℃熱空氣吹干丁基橡膠塞使用問題：掛珠、掛水（油性物質(zhì)、硅油遷移），滲出物，

可見異物，吸附注射劑和滴眼劑專家講座第7頁CompanyLogo(一)靜脈滴注用注射液生產(chǎn)工藝流程二、靜脈滴注用注射液

生產(chǎn)工藝注射劑和滴眼劑專家講座第8頁1.中性硬質(zhì)玻璃瓶外形、規(guī)格、理化性能、外觀質(zhì)量、清潔度符合國家要求。慣用容積：100、250、500ml

堿水：3％碳酸氫鈉、1%-2％氫氧化鈉溶液溫度：40-60℃沖洗時間應控制好。堿水對玻璃有腐蝕作用，接觸時間不宜過長(間歇沖噴4-5次，每次數(shù)秒鐘)洗瓶設備：滾筒式清洗機、履帶行列式箱式洗瓶機(二)靜脈滴注用注射液包裝材料質(zhì)量要求與處理常水外沖刷洗堿水沖刷洗純化水沖洗內(nèi)外壁注射用水沖洗內(nèi)壁備用粗洗控制區(qū)精洗潔凈區(qū)堿洗法注射劑和滴眼劑專家講座第9頁2.塑料容器（1）聚丙烯塑料瓶可熱壓滅菌，應用較多（2）無毒聚氯乙烯軟包裝耐熱性差、透濕、透氣，影響藥品穩(wěn)定性，應用較少塑料容器可直接使用，或采取經(jīng)過0.22μm濾膜空氣清洗(二)靜脈滴注用注射液包裝材料質(zhì)量要求與處理注射劑和滴眼劑專家講座第10頁注射劑和滴眼劑專家講座第11頁CompanyLogo3.丁基橡膠塞質(zhì)量要求①含有彈性和柔韌性，針頭易刺入，拔出后馬上閉合，

能耐受屢次穿刺無碎屑脫落②含有耐溶性，不增加藥液中雜質(zhì)③能耐受熱壓滅菌④化學性質(zhì)穩(wěn)定，吸附作用小，無毒，無溶血作用處理：100級，注射用水屢次漂洗，≤121℃熱空氣吹干使用問題①“掛珠”、“掛水”：油性物質(zhì)、硅油遷移②滲出物③可見異物④吸附(二)靜脈滴注用注射液包裝材料質(zhì)量要求與處理注射劑和滴眼劑專家講座第12頁4.隔離膜質(zhì)量要求①能耐受熱壓滅菌②無滲透性③大小規(guī)格適宜，厚度<10μm④性質(zhì)穩(wěn)定，抗水、抗張、彈性好、不皺折、不脆裂、無異臭種類滌綸薄膜：耐高溫，不耐堿，用于中性和偏酸性藥液聚丙烯薄膜：用于偏堿性藥液，耐熱性較差。處理:70%乙醇浸漬過夜/純化水煮沸30min→注射用水漂洗5.鋁蓋：①兩件組合式、②三件組合式、③拉環(huán)型、④不開花型(二)靜脈滴注用注射液包裝材料質(zhì)量要求與處理注射劑和滴眼劑專家講座第13頁濃配法操作關鍵點：藥用活性炭處理→濾過脫炭影響活性炭作用原因：0.1%-1％，pH3-5，（煮沸）吸附時間20-30min；45-50℃濾過；屢次吸附濾過過濾方法：加壓三級過濾（砂棒－垂熔玻璃濾球－微孔濾膜）過濾要求：保溫濾過；初濾液回濾；鈦濾器；半成品檢驗灌封步驟：灌注、加膜、壓膠塞、軋鋁蓋灌封環(huán)境要求：局部100級，保溫50℃滅菌時間要求：配液到滅菌不超出４h滅菌條件：熱壓滅菌，玻璃瓶116℃/40min，塑料袋109℃/45min熱壓滅菌要求：預熱20-30min注射劑和滴眼劑專家講座第14頁1.配液濃配法：+新鮮注射用水→濃溶液→藥用活性炭處理→

濾過脫炭→+新鮮注射用水，稀釋影響活性炭作用原因0.1%-1％pH3-5（煮沸）吸附時間20-30min冷卻至45-50℃屢次吸附濾過(三)靜脈滴注用注射液制備注射劑和滴眼劑專家講座第15頁２.濾過加壓三級過濾：砂棒－垂熔玻璃濾球－微孔濾膜高濃度藥液保溫濾過初濾液可見異物檢驗不符合要求，可進行回濾脫炭過濾使用鈦濾器效果好，成本高精濾后進行半成品質(zhì)量檢驗(三)靜脈滴注用注射液制備注射劑和滴眼劑專家講座第16頁３.灌封分為灌注、加膜、壓膠塞、軋鋁蓋局部100級濾過與灌裝均應保溫50℃大量生產(chǎn)多采取自動轉(zhuǎn)盤式灌裝機、自動翻塞機和自動落蓋軋口機等完成整個灌封過程(三)靜脈滴注用注射液制備注射劑和滴眼劑專家講座第17頁YGR-□C(D)大裝量液體灌裝生產(chǎn)聯(lián)動線應用領域：按照GMP標準，25-500ml適用，能完成自動送瓶(帶自動供瓶機)、自動理瓶、

自動灌裝上塞、

軋蓋封口、

自動貼標功效注射劑和滴眼劑專家講座第18頁CompanyLogo4.滅菌配液到滅菌不超出４h熱壓滅菌：玻璃瓶116℃/40min塑料袋109℃/45min滅菌，加壓預防塑料袋破裂預熱20-30min；滅菌完成后待柜內(nèi)壓力下降到0，放出滅菌柜內(nèi)蒸汽，當柜內(nèi)壓力與大氣壓力相等后，才可遲緩(15min后)打開滅菌柜門(三)靜脈滴注用注射液制備注射劑和滴眼劑專家講座第19頁輸液劑質(zhì)量檢驗項目：裝量、澄明度、不溶性微粒檢驗、熱原、無菌、pH值、含量測定輸液劑生產(chǎn)中易發(fā)生問題及處理路徑：染菌、熱原反應現(xiàn)象、原因：霉團、云霧狀沉淀、渾濁、產(chǎn)氣，污染異物與不溶性微粒危害：局部循環(huán)障礙、肉芽腫、過敏反應、熱原樣反應不溶性微粒種類：碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、細菌、真菌微粒產(chǎn)生原因：工藝操作、丁基膠塞與輸液瓶質(zhì)量，鈣、鋅、硅酸鹽及鐵等物質(zhì)析$出（小白點）、原輔料質(zhì)量、醫(yī)院輸液操作微粒處理方法：安置終端過濾器(0.8μm)注射劑和滴眼劑專家講座第20頁5.質(zhì)量檢驗裝量、澄明度、不溶性微粒檢驗、熱原、無菌、pH值、含量測定6.包裝(三)靜脈滴注用注射液制備注射劑和滴眼劑專家講座第21頁

(一)染菌與熱原反應靜脈滴注用注射液在染菌后出現(xiàn)霉團、云霧狀沉淀、渾濁、產(chǎn)氣等現(xiàn)象。原因：生產(chǎn)過程中嚴重污染、滅菌不徹底、瓶塞不嚴、漏氣等。為此生產(chǎn)時要盡可能降低制備過程中污染、嚴格滅菌、嚴格包裝。熱原污染主要起源于使用過程，約占80%以上。三、靜脈滴注用注射液

生產(chǎn)中易發(fā)生問題及處理路徑注射劑和滴眼劑專家講座第22頁(二)可見異物與不溶性微粒問題1.異物與微粒危害局部循環(huán)障礙、肉芽腫、過敏反應、熱原樣反應微粒：碳黑、碳酸鈣、氧化鋅、纖維素、紙屑、粘土、玻璃屑、細菌、真菌2.微粒產(chǎn)生原因及處理方法①工藝操作問題②丁基膠塞與輸液瓶質(zhì)量問題鈣、鋅、硅酸鹽及鐵等物質(zhì)從橡塞和玻璃容器中析出，成為輸液中“小白點”③原輔料質(zhì)量④醫(yī)院輸液操作處理方法：安置終端過濾器(0.8μm微孔濾膜)

三、靜脈滴注用注射液

生產(chǎn)中易發(fā)生問題及處理路徑注射劑和滴眼劑專家講座第23頁CompanyLogo

5%葡萄糖注射液本品為葡萄糖或無水葡萄糖滅菌水溶液。含葡萄糖應為標示量95%-105%。處方：注射用葡萄糖50g1%鹽酸q.s.注射用水加至1000ml制法：將葡萄糖加到煮沸注射用水中，使成50%-60%濃溶液，加鹽酸調(diào)pH至3.8-4.0，同時加濃溶液量0.1%(g/ml)活性炭，混勻，加熱煮沸約15min，趁熱濾過脫碳。濾液加注射用水稀釋至全量，測定pH及含量合格后，重復過濾至澄清即可灌裝封口，115℃30min熱壓滅菌。注：(1)5%、10%葡萄糖注射液，具補充體液、營養(yǎng)、強心、利尿、解毒作用，用于大量失水，血糖過低等癥。25%、50%溶液，因其滲透壓高，能將組織內(nèi)體液引到循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)由腎排出，用于降低眼壓及因顱壓增加引發(fā)各種疾病。(2)葡萄糖注射液有時產(chǎn)生云霧狀沉淀，普通是因為原料不純或濾過時漏炭等原因造成。固采取濃配法，微孔濾膜濾過，并加入適量鹽酸，中荷膠粒上電荷，加熱煮沸使原料中糊精水解，蛋白質(zhì)凝聚，同時加入活性炭吸附濾過除去。(3)葡萄糖注射液易發(fā)生顏色變黃和pH值下降。因為降解時酸性物質(zhì)生成，所以滅菌后pH下降。使溶液變色主要原因是滅菌溫度與時間和溶液pH值。所以，要嚴格控制滅菌溫度和時間，即滅菌完成后馬上降溫，并調(diào)整溶液pH在3.8-4.0。四、靜脈滴注用注射液舉例注射劑和滴眼劑專家講座第24頁靜脈滴注用注射液/輸液劑：無菌水溶液、O/W型乳劑，

靜脈滴注方式輸入體內(nèi)，大劑量(≥100ml)靜脈滴注用注射劑種類與臨床應用電解質(zhì)輸液：補充電解質(zhì)、水分，調(diào)整酸堿平衡糖類及多元醇類：供給機體熱量、補充體液營養(yǎng)輸液氨基酸類：維持危重病人營養(yǎng)、補充蛋白質(zhì)脂肪類輸液：高能輸液維生素和微量元素輸液膠體輸液(血漿代用液，右旋糖酐、羥乙基淀粉)：膠體溶液，高分子長時間

保持在循環(huán)系統(tǒng)中，增加血容量和維持血壓，預防休克；不能代替全血藥品輸液輸液劑質(zhì)量要求：不引發(fā)血象異常改變；

乳劑：O/W型，液滴直徑90%≤1μm，不得>5μm，大小均勻；耐熱壓滅菌

血漿代用液：不妨礙血型試驗、紅細胞攜氧功效，

血液保留較長時間，易吸收，不蓄積注射劑和滴眼劑專家講座第25頁靜脈滴注用注射液生產(chǎn)工藝流程玻璃瓶慣用容積：100、250、500ml玻璃瓶洗滌方法：堿洗法堿水種類：3％碳酸氫鈉、1%-2％氫氧化鈉溫度要求：40-60℃時間要求：4-5次，每次數(shù)秒洗瓶設備：滾筒式清洗機、履帶行列式箱式洗瓶機塑料容器種類：聚丙烯（熱壓滅菌，應用較多）、無毒聚氯乙烯塑料容器特點：直接使用，過0.22μm濾膜空氣清洗丁基橡膠塞質(zhì)量要求：彈性、柔韌性，易刺入，馬上閉合，穿刺無碎屑；

耐溶，耐熱壓滅菌；穩(wěn)定，不吸附，無毒，無溶血丁基橡膠塞處理要求：100