實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座

詹思延北京大學(xué)高文靜北京大學(xué)

第六章試驗(yàn)流行病學(xué)

（ExperimentalEpidemiology）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第1頁目錄第一節(jié)：概述第二節(jié)：研究設(shè)計(jì)與實(shí)施第三節(jié)：資料整理和分析第四節(jié)：試驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意問題第五節(jié)：研究實(shí)例0102030405實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第2頁重點(diǎn)難點(diǎn)試驗(yàn)流行病學(xué)定義臨床試驗(yàn)、現(xiàn)場試驗(yàn)和小區(qū)試驗(yàn)特點(diǎn)隨機(jī)、對照、盲法意向治療分析

試驗(yàn)效果評價(jià)指標(biāo)倫理問題實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第3頁第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第4頁（一）歷史回顧第一節(jié)概述年份事件1863Gull首次證實(shí)撫慰劑治療在評定疾病自然病程和自發(fā)痊愈中主要性1923Fisher最早將隨機(jī)化概念引入農(nóng)業(yè)試驗(yàn)研究1931Amberson首次在臨床研究中采取隨機(jī)化方法分配治療方法1944第一篇多中心臨床試驗(yàn)：關(guān)于棒曲霉素治療感冒研究匯報(bào)發(fā)表1948第一個(gè)嚴(yán)格隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)：關(guān)于鏈霉素治療肺結(jié)核研究發(fā)表1946―1950Taylor開展百日咳疫苗預(yù)防試驗(yàn)1953Salk關(guān)于脊髓灰質(zhì)炎減毒疫苗預(yù)防試驗(yàn)1970s―80s美國國立腫瘤研究所資助戒煙小區(qū)干預(yù)試驗(yàn)（COMMIT）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第5頁研究者依據(jù)研究目標(biāo)，按照預(yù)先確定研究方案將研究對象隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和對照組，人為地施加或降低某種處理原因，然后追蹤觀察處理原因作用結(jié)果，比較和分析兩組人群結(jié)局，從而判斷處理原因效果。（二）定義第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第6頁前瞻性研究一個(gè)或各種干預(yù)處理疫苗藥品干預(yù)方法隨機(jī)分配設(shè)置對照組（三）基本特征和用途第一節(jié)概述試驗(yàn)流行病學(xué)主要用于評價(jià)疾病防治效果實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第7頁臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）小區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）類試驗(yàn)（quasi-experiment）（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第8頁臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第9頁臨床試驗(yàn)（clinicaltrial）以病人作為研究對象研究多在醫(yī)院進(jìn)行多為治療性試驗(yàn)研究對象應(yīng)盡可能一致盡可能用盲法隨機(jī)分配治療辦法，對分配治療不依從，應(yīng)該測量其程度與原因若所研究疾病沒有接收療法，能夠應(yīng)用撫慰劑作為比較（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第10頁新藥研制開發(fā)四期臨床試驗(yàn)（四）主要類型第一節(jié)概述期目標(biāo)研究對象I期經(jīng)過耐受性試驗(yàn)與藥代動(dòng)力學(xué)研究，以確定該藥安全有效劑量范圍及藥品在人體內(nèi)吸收、代謝和排除規(guī)律通常20～80個(gè)志愿者Ⅱ期在一小部分特定病例中，在有對照情況下進(jìn)行嚴(yán)密臨床觀察，以深入確定此藥安全性與有效性通常不超出200人Ⅲ期隨機(jī)化臨床試驗(yàn)，目標(biāo)在于評價(jià)藥品安全性、有效性及最正確劑量普通需要幾百或幾千人Ⅳ期深入觀察療效，監(jiān)測副作用上市后監(jiān)測實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第11頁現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第12頁現(xiàn)場試驗(yàn)（fieldtrial）研究對象通常為非病人研究地點(diǎn)為現(xiàn)場多為預(yù)防性試驗(yàn)通常需要較多研究對象需以個(gè)體為單位隨機(jī)分配辦法予研究對象對分配辦法不依從，應(yīng)該測量其程度與原因盡可能應(yīng)用盲法（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第13頁小區(qū)試驗(yàn)（communitytrial）研究場所為小區(qū)以小區(qū)人群或某類人群組/亞組為單位分配干預(yù)辦法慣用于對某種預(yù)防辦法或方法進(jìn)行考評或評價(jià)普通采取整群隨機(jī)分配辦法方法確保比較組之間應(yīng)盡可能含有可比性假如研究只包含兩個(gè)小區(qū)則要求，干預(yù)小區(qū)與對照小區(qū)間基線特征有類似分布（四）主要類型第一節(jié)概述實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第14頁（四）主要類型第一節(jié)概述類試驗(yàn)（quasi-experiment）不設(shè)平行對照組設(shè)對照組，但研究對象分組隨機(jī)實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第15頁第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第16頁（一）明確研究問題第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施研究問題應(yīng)依據(jù)PICO框架進(jìn)行構(gòu)建，明確定義：患者（patient）或人群（population）干預(yù)（intervention）對照（control）結(jié)局（outcome）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第17頁（二）確定試驗(yàn)現(xiàn)場第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施現(xiàn)場人口相對穩(wěn)定，流動(dòng)性小，并要有足夠數(shù)量。研究疾病在該地域有較高而穩(wěn)定發(fā)病率，以期在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，能有足夠發(fā)病人數(shù)，到達(dá)有效統(tǒng)計(jì)分析。評價(jià)疫苗免疫學(xué)效果應(yīng)選擇近期內(nèi)未發(fā)生該疾病流行地域。試驗(yàn)地域有很好醫(yī)療衛(wèi)生條件，衛(wèi)生防疫保健機(jī)構(gòu)比較健全，登記匯報(bào)制度較完善，醫(yī)療機(jī)構(gòu)及診療水平很好等。試驗(yàn)地域（單位）領(lǐng)導(dǎo)重視，群眾愿意接收，有很好協(xié)作配合條件等。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第18頁（三）選擇研究對象第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施選擇對干預(yù)辦法有效人群選擇預(yù)期發(fā)病率較高人群選擇干預(yù)對其無害人群選擇能將試驗(yàn)堅(jiān)持到底人群選擇依從性好人群實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第19頁（四）預(yù)計(jì)樣本含量第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施影響樣本量大小主要原因干預(yù)原因?qū)嵤┣啊⒑笱芯咳巳褐屑膊“l(fā)生率顯著性水平把握度(power)單側(cè)檢驗(yàn)或雙側(cè)檢驗(yàn)研究對象分組數(shù)量實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第20頁（四）預(yù)計(jì)樣本含量第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施計(jì)數(shù)資料實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第21頁（四）預(yù)計(jì)樣本含量第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施計(jì)量資料實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第22頁（五）隨機(jī)化分組與分組隱匿第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施隨機(jī)化分組方法簡單隨機(jī)分組（simplerandomization）區(qū)組隨機(jī)（blockrandomization）分層隨機(jī)分組（stratifiedrandomization）整群隨機(jī)分組（clusterrandomization）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第23頁（五）隨機(jī)化分組與分組隱匿第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施隨機(jī)分組四標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)數(shù)字分配必須在確定納入一個(gè)病人后才能進(jìn)行隨機(jī)分配方案必須隱匿一個(gè)病人隨機(jī)數(shù)字分配必須一次完成，一旦確定絕對不能更換一個(gè)病人分組時(shí)間應(yīng)盡可能靠近其治療開始時(shí)間實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第24頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施必要性不能預(yù)知結(jié)局（unpredicableoutcome）：因?yàn)閭€(gè)體生物學(xué)差異客觀存在，往往造成同一個(gè)疾病在不一樣個(gè)體中表現(xiàn)出來疾病特征不一致，也就是疾病發(fā)生、發(fā)展和結(jié)局自然史不一致。不一樣病型或病情患者，對治療反應(yīng)可能也不一樣。對于一些疾病自然史不清楚疾病，其“療效”可能是疾病發(fā)展自然結(jié)果，不設(shè)置可比對照組，則極難與治療辦法真實(shí)療效區(qū)分開來。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第25頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施必要性向均數(shù)回歸（regressiontothemean）：這是臨床上經(jīng)常見到一個(gè)現(xiàn)象，即一些極端臨床癥狀或體征，有向均數(shù)回歸現(xiàn)象。比如血壓水平處于尤其高5%人，即使不治療，過一段時(shí)間再測量血壓時(shí)，可能會(huì)降低一些。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第26頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施必要性霍桑效應(yīng)（Hawthorneeffect）：在試驗(yàn)研究(干預(yù)研究)中，被研究者因?yàn)橹懒俗约撼蔀榱颂厥獗魂P(guān)注對象后，所出現(xiàn)改變自己行為或狀態(tài)一個(gè)傾向，與他們接收干預(yù)辦法特異性作用無關(guān)，是患者渴望取悅于他們醫(yī)師，使醫(yī)師感到其醫(yī)療活動(dòng)是成功。是患者一個(gè)心理、生理效應(yīng)，對療效產(chǎn)生正向效應(yīng)影響。當(dāng)然，有時(shí)因厭惡某醫(yī)生或不信任某醫(yī)院而產(chǎn)生負(fù)向效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第27頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施必要性撫慰劑效應(yīng)（placeboeffect）：一些疾病患者，因?yàn)橐蕾囜t(yī)藥而表現(xiàn)一個(gè)正向心理效應(yīng)，所以，當(dāng)以主觀癥狀改進(jìn)情況作為療效評價(jià)指標(biāo)時(shí)，其“效應(yīng)”中可能包含有撫慰劑效應(yīng)在內(nèi)。撫慰劑(placebo)是一個(gè)不論在外觀、顏色、味覺、嗅覺上均與主動(dòng)治療藥品無從區(qū)分物品，但沒有特定已知治療成份。當(dāng)前已知撫慰劑可使三分之一病人增強(qiáng)信心、減輕病情、降低不適癥狀（如術(shù)后疼痛、嘔吐或瘙癢等），此一現(xiàn)象稱為撫慰劑效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第28頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施必要性潛在未知原因影響：人類知識(shí)總是有不足，很可能還有一些影響干預(yù)效應(yīng)原因，但當(dāng)前還未被我們所認(rèn)識(shí)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第29頁（六）設(shè)置對照第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施對照類型標(biāo)準(zhǔn)療法對照（有效對照）撫慰劑對照本身對照交叉對照…實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第30頁（七）盲法應(yīng)用第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施單盲（singleblind）研究對象雙盲（doubleblind）研究對象和研究者三盲（tripleblind）研究對象和研究者負(fù)責(zé)資料搜集和分析人員雙盲實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第31頁（七）盲法應(yīng)用第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施四個(gè)層次負(fù)責(zé)分配病人到治療組人不知道病人接收什么治療，才不會(huì)依照自己意愿而是按次序?qū)⒉∪诉x入試驗(yàn)；病人本身也不應(yīng)該知道自己接收什么治療，才不會(huì)改變自己依從性或?qū)ΠY狀匯報(bào)；在研究中照料病人醫(yī)師也不知道每個(gè)病人接收什么治療，才不會(huì)對他們（可能是潛意識(shí)地）作不一樣處理；研究者在評價(jià)結(jié)果時(shí)無法區(qū)分誰是治療組，這么才不會(huì)影響測量。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第32頁（七）盲法應(yīng)用第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施開放性試驗(yàn)（opentrial）研究對象和研究者均知道試驗(yàn)組和對照組分組情況；多適合用于有客觀觀察指標(biāo)臨床試驗(yàn)；優(yōu)點(diǎn)是易設(shè)計(jì)和實(shí)施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時(shí)作出處理；缺點(diǎn)是輕易產(chǎn)生偏倚。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第33頁（八）確定結(jié)局變量及其測量方法第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施主要結(jié)局（primaryoutcome）最好選擇能夠預(yù)測（疾?。┡R床結(jié)局主要終點(diǎn)（primaryendpoint）；通常需要更長觀察時(shí)間，更大樣本量和更多花費(fèi)；樣本量估算要以主要結(jié)局指標(biāo)為準(zhǔn)。次要結(jié)局（secondaryoutcome）替換/次要終點(diǎn)（surrogateendpoint，secondaryendpoint）。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第34頁（九）確定試驗(yàn)觀察期限第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施觀察期限不宜過長，以能出結(jié)果最短時(shí)間為限。臨床試驗(yàn)觀察期限較短，現(xiàn)場試驗(yàn)和小區(qū)試驗(yàn)觀察期限較長；傳染病觀察期限較短，慢性病觀察期限較長。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第35頁（十）搜集資料第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施基線資料研究對象基本人口特征結(jié)局指標(biāo)基線水平其它可能影響研究結(jié)果原因等隨訪（follow-up）干預(yù)辦法執(zhí)行情況相關(guān)影響原因（預(yù)后影響原因）信息結(jié)局變量實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第36頁（十）搜集資料第二節(jié)研究設(shè)計(jì)與實(shí)施隨訪資料搜集方法訪問研究對象或知情人；經(jīng)過對研究對象體檢或采樣檢測；到相關(guān)單位獲取，多為檔案、統(tǒng)計(jì)，如氣象和環(huán)境監(jiān)測資料、醫(yī)院病案、戶籍出生、死亡登記、工廠企業(yè)就業(yè)和工種檔案、工作日志等；對環(huán)境調(diào)查，如居住及環(huán)境衛(wèi)生情況、飲用水源、水質(zhì)怎樣、工作環(huán)境怎樣等。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第37頁第三節(jié)資料整理和分析實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第38頁（一）資料整理第三節(jié)資料整理和分析排除（exclusion）在隨機(jī)分組前研究對象因各種原因沒有被納入退出（withdrawal）研究對象在隨機(jī)分配后從試驗(yàn)組或?qū)φ战M退出不合格（ineligibility）不依從（noncompliance）失訪（losstofollow-up）實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第39頁（二）資料分析第三節(jié)資料整理和分析意向治療分析（intention-to-treatanalysis,ITT）指全部病人被隨機(jī)分入RCT中任意一組，不論他們是否完成試驗(yàn)，或者是否真正接收了該組治療，都保留在原組進(jìn)行結(jié)果分析。ITT目標(biāo)在于防止選擇偏倚，并使各治療組之間保持可比性。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第40頁第三節(jié)資料整理和分析選擇病例隨機(jī)分配治療A組未能完成A或轉(zhuǎn)向B完成治療A治療B組完成治療B未能完成B或轉(zhuǎn)向A分析方法比較組ITT1+2VS3+4效力分析2VS3接收治療分析1+3VS2+4實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第41頁（二）資料分析第三節(jié)資料整理和分析效力(efficacy)和效應(yīng)(effectiveness)效力反應(yīng)是在一個(gè)理想狀態(tài)下治療效果，即參加試驗(yàn)者真正接收并完成了該種治療。效應(yīng)是指在普通臨床狀態(tài)下治療實(shí)際效果，參加者可能會(huì)不依從、改變治療方式或間斷治療等，ITT分析評價(jià)就是這種結(jié)果，即給予某種治療方式后病人實(shí)際結(jié)局。在評價(jià)試驗(yàn)效力時(shí)，提議同時(shí)使用上述三種分析，以取得更全方面信息，使RCT結(jié)果解釋更為合理。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第42頁（二）資料分析第三節(jié)資料整理和分析統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)集FAS集：基于意向性標(biāo)準(zhǔn)，全部隨機(jī)化受試者都應(yīng)該納入分析，稱作全分析集(fullanalysisset，F(xiàn)AS)。PPS集：基于符合方案標(biāo)準(zhǔn)，全部隨機(jī)化受試者中，完全按方案設(shè)計(jì)進(jìn)行研究那一部分才能納入分析，稱作符合方案集(per-protocolset，PPS)。SAS集：對于安全性分析，使用"暴露"(exposure)標(biāo)準(zhǔn)，即全部最少使用過一劑研究藥品受試者，都必須觀察安全性指標(biāo)，由此形成安全性分析集(safetyanalysisset，SAS)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第43頁（三）評價(jià)指標(biāo)第三節(jié)資料整理和分析評價(jià)治療辦法效果主要指標(biāo)有效率治愈率N年生存率實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第44頁（三）評價(jià)指標(biāo)第三節(jié)資料整理和分析評價(jià)預(yù)防辦法效果主要指標(biāo)保護(hù)率（protectiverate，PR）效果指數(shù)(indexofeffectiveness,IE)需治療人數(shù)(numberneededtotreat,NNT)為預(yù)防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用某一療法需治療病人數(shù)，從數(shù)學(xué)關(guān)系上講，NNT等于絕對危險(xiǎn)度降低值倒數(shù)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第45頁（三）評價(jià)指標(biāo)第三節(jié)資料整理和分析需治療人數(shù)(numberneededtotreat,NNT)為預(yù)防1例不良事件發(fā)生，臨床醫(yī)師在一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用某一療法需治療病人數(shù)。NNT等于絕對危險(xiǎn)度降低值倒數(shù)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第46頁（三）評價(jià)指標(biāo)第三節(jié)資料整理和分析指標(biāo)公式相對危險(xiǎn)度(RR)EER/CER

效果指數(shù)(IE)CER/EER

相對危險(xiǎn)度降低值(保護(hù)率)|CER–EER|/CER絕對危險(xiǎn)度降低值(ARR)|CER–EER|需治療人數(shù)(NNT)1/|CER–EER|治療組事件發(fā)生率（experimentaleventrate）為EER對照組事件發(fā)生率（controleventrate）為CER實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第47頁第四節(jié)試驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意問題實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第48頁（一）主要優(yōu)點(diǎn)第四節(jié)試驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意問題研究者依據(jù)試驗(yàn)?zāi)繕?biāo)，預(yù)先制訂試驗(yàn)設(shè)計(jì)，能夠?qū)x擇研究對象、干預(yù)原因和結(jié)果分析判斷進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。隨機(jī)化分組，做到了各組含有相同基本特征，提升了可比性，降低了偏倚。前瞻性研究，在整個(gè)試驗(yàn)過程中，經(jīng)過隨訪將每個(gè)研究對象反應(yīng)和結(jié)局自始至終觀察到底，試驗(yàn)組和對照組同時(shí)進(jìn)行比較，最終能作出必定性結(jié)論。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第49頁（二）缺點(diǎn)第四節(jié)試驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意問題整個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)和實(shí)施條件要求高、控制嚴(yán)、難度較大，在實(shí)際工作中有時(shí)難以做到。受干預(yù)辦法適用范圍約束，所選擇研究對象代表性不夠，以致會(huì)不一樣程度影響試驗(yàn)結(jié)果推論到總體。研究人群數(shù)量較大，試驗(yàn)計(jì)劃實(shí)施要求嚴(yán)格，隨訪時(shí)間長，所以依從性不易做得很好，影響試驗(yàn)效應(yīng)評價(jià)。實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第50頁（三）應(yīng)注意問題第四節(jié)試驗(yàn)流行病學(xué)優(yōu)缺點(diǎn)和應(yīng)注意問題倫理道德問題、知情同意（informedconsent）預(yù)試驗(yàn)（pilotstudy）研究注冊問題結(jié)果匯報(bào)完整透明問題實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第51頁第五節(jié)研究實(shí)例實(shí)驗(yàn)流行病學(xué)專家講座第52頁第五節(jié)