藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座

第十四章流變學(xué)基礎(chǔ)藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第1頁藥品制劑基本理論：一、藥品溶液形成理論二、表面活性劑三、藥品微粒分散系基礎(chǔ)理論四、藥品制劑穩(wěn)定性五、粉體學(xué)基礎(chǔ)六、流變學(xué)基礎(chǔ)七、藥品制劑設(shè)計藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第2頁藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第3頁《中國新藥雜志》

年第13卷第2期藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第4頁1.流變學(xué)原理在藥劑學(xué)中一些劑型處方設(shè)計、質(zhì)量評價以及原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中經(jīng)常會利用。2.評價半固體及液體粘度方法不停改進(jìn)，一些制劑流變參數(shù)與生物利用度及藥效之間相關(guān)性也已建立，流變學(xué)原理應(yīng)用在日益擴大。藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第5頁

主要內(nèi)容第一節(jié)概述第二節(jié)流變性質(zhì)第三節(jié)蠕變性質(zhì)測定方法第四節(jié)流變學(xué)在藥劑學(xué)中應(yīng)用藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第6頁第一節(jié)概述一、流變學(xué)基本概念（一）流變學(xué)產(chǎn)生和發(fā)展流變學(xué)rheology，由美國化學(xué)工程師Bengham

1929年首先提出概念。它是力學(xué)、化學(xué)、工程學(xué)交叉和綜合而產(chǎn)生邊緣學(xué)科

試驗是研究流變學(xué)主要方法之一

新分支:如高分子材料流變學(xué)、斷裂流變力學(xué)、土流變學(xué)、巖石流變學(xué)、血液流變學(xué)以及應(yīng)用流變學(xué)等等藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第7頁（二）流變學(xué)研究內(nèi)容流變學(xué)：研究物質(zhì)變形和流動科學(xué)變形：物質(zhì)在外力作用下其內(nèi)部各部分

形狀和體積改變彈性變形（elasticdeformation）變形塑性變形（plasticdeformation）藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第8頁內(nèi)應(yīng)力：單位面積上存在與外力相反抗

內(nèi)力應(yīng)力：引發(fā)變形作用力F除以作用面積A彈性：除去外部應(yīng)力時恢復(fù)原狀性質(zhì)粘性：是液體內(nèi)部所存在妨礙液體流動摩擦力，也稱內(nèi)摩擦力粘彈性物質(zhì)藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第9頁（二）剪切應(yīng)力和剪切速度

表征體系流變性質(zhì)兩個基本參數(shù):剪切速度：速度梯度，單位s-1,以D表示剪切應(yīng)力：使各液層間產(chǎn)生相對運動外力叫剪切力，在單位面積A上所需施加力稱為剪切應(yīng)力，簡稱剪切力，單位N.m-2,以S表示藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第10頁ABcadbF△yyv+△vvD=dv/dy藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第11頁第二節(jié)流變性質(zhì)一切流體流變性都能夠用切變速度D與剪切力S之間關(guān)系曲線來描述，這種關(guān)系曲線稱為流變曲線（粘度曲線）。不一樣流變性流體含有不一樣流變曲線，依據(jù)流變曲線不一樣，流體能夠分為以下幾個：一、牛頓流體二、非牛頓流體藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第12頁一、牛頓流動D為剪切速度S為剪切應(yīng)力曲線特點：一條經(jīng)過坐標(biāo)原點直線藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第13頁S=F/A=D=S/D即剪切應(yīng)力S與剪切速度D成正比---牛頓流動定律——粘度或粘度系數(shù)，是表示流體粘度物理常數(shù)，是流變曲線斜率倒數(shù)

單位Pa·s(SI單位)藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第14頁牛頓流體：服從牛頓流動定律液體牛頓流體特點：

①普通為低分子純液體或稀溶液②在一定溫度下，牛頓液體粘度為常數(shù)，它只是溫度函數(shù)，隨溫度升高而減小藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第15頁二、非牛頓流動非牛頓流體(nonNewtonianfluid):不符合牛頓流動定律液體，如乳劑、混懸劑、高分子溶液、膠體溶液、軟膏以及固－液不穩(wěn)定體系等按非牛頓流體流動曲線類型可分為塑性流動、假塑性流動、脹性流動、觸變流動藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第16頁(一)塑性流動(plasticflow)交點屈服值：引發(fā)塑性液體流動最低切變應(yīng)力S0（致流值）S＜S0時，形成向上彎曲曲線——彈性形變，不流動S＞S0時，剪切速度D和剪切應(yīng)力呈直線關(guān)系——流動藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第17頁塑性液體流動公式：D=(S-S0)/pl

pl——塑性粘度

S在制劑中表現(xiàn)為塑性流動劑型有：濃度較高乳劑、混懸劑、單糖漿、涂劑在其它材料中表現(xiàn)：油漆、牙膏、泥漿等藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第18頁塑性流體結(jié)構(gòu)改變示意圖產(chǎn)生原因：體系中粒子受到范德華力或氫鍵作用在靜置狀態(tài)下形成立體網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，要使體系流動，就要破壞這些網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第19頁(二)假塑性流動(pseudoplasticflow)SD沒屈服值；過原點凹形曲線流動公式：D=Sn/aa——表觀粘度剪切力增大，粘度下降，液體變稀0藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第20頁假塑性流體結(jié)構(gòu)改變示意圖在制劑中表現(xiàn)為假塑性流動劑型有：一些親水性鏈狀高分子溶液及微粒分散體系處于絮凝狀態(tài)液體。藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第21頁產(chǎn)生原因：大分子或溶膠粒子本身結(jié)構(gòu)是不對稱，靜止時有各種可能取向，剪切力增大時，不對稱粒子逐步將長軸轉(zhuǎn)向流動方向排列，減小了對流動妨礙，表觀粘度隨之降低。剪切力越大，粒子取向作用越完全，體系表觀粘度就越小a=Sn/D藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第22頁(三)脹性流動(dilatantflow)沒屈服值；過原點凸形曲線a=Sn/D剪切力增大，表觀粘度增加，液體變稠DS0藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第23頁脹性流體結(jié)構(gòu)改變示意圖產(chǎn)生原因：靜止時粒子排列緊密，但不聚結(jié)，粒子間液層有潤滑作用，因而流動阻力小，表觀粘度低。切力增加，許多粒子被攪在一起，液層原有潤滑作用對應(yīng)減小，流動阻力增大，表觀粘度隨之上升。a=Sn/D藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第24頁在制劑中表現(xiàn)為脹性流動劑型為：含有大量固體微粒高濃度混懸劑如50%淀粉混懸劑、糊劑、淀粉、滑石粉等在其它材料中有：涂料、顏料等藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第25頁三、觸變流動(thixotropicflow)環(huán)形曲線切力增加——上行線切力降低——下行線滯后面積：上行線和下形線不重合DS藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第26頁觸變性——伴隨剪切應(yīng)力↑，粘度↓，剪切應(yīng)力消除后粘度在等溫條件下遲緩地恢復(fù)到原來狀態(tài)現(xiàn)象衡量觸變性大小定量指標(biāo)——滯后面積DS藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第27頁產(chǎn)生觸變原因：對流體施加剪切力后，破壞了液體內(nèi)部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，當(dāng)剪切力減小時，液體又重新恢復(fù)原有結(jié)構(gòu)，恢復(fù)過程所需時間較長，因而觸變流動曲線中上行線和下行線就不重合DS藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第28頁

觸變流動特點：塑性流體、假塑性流體、脹性流體中多數(shù)含有觸變性

藥劑中很多制劑含有觸變性：如油制普魯卡因注射液液體或半固體制劑：糖漿、一些軟膏等其它材料：鉆井泥漿、土壤藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第29頁

A-牛頓流體B-塑性流體C-假塑性流體D-脹性流體E-觸變性流體直線凹型曲線環(huán)形曲線凸型曲線藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第30頁四、粘彈性(viscoelasticity)粘彈性——高分子物質(zhì)或分散體系含有粘性和彈性雙重特征應(yīng)力緩解(stressrelaxation)——物質(zhì)被施加一定壓力而變形，并使其保持一定應(yīng)力時，應(yīng)力隨時間而降低現(xiàn)象蠕變性(creep)——對物質(zhì)附加一定重量時，表現(xiàn)為一定伸展性或形變，而且隨時間改變現(xiàn)象藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第31頁（一）麥克斯韋爾（Maxwell）模型（二）福格特（Voigt）模型（三）雙重粘彈性模型粘彈性模型表示方法：藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第32頁三個主要測定路徑：①測定使待測樣品產(chǎn)生微小應(yīng)變r(t)時所需應(yīng)力S(t)②測定對待測樣品施加應(yīng)力S(t)時所產(chǎn)生應(yīng)變程度r(t)③施加一定剪切速度時，測定其應(yīng)力S(t)第三節(jié)蠕變性質(zhì)測定方法藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第33頁詳細(xì)測定方法：1.不隨時間改變靜止測定法，即r0一定時，施加應(yīng)力S0（一點法）只適合用于牛頓流體測定普通用毛細(xì)管或落球粘度計2.旋轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)動測定法，對于膠體和高分子溶液粘度，其改變主要依賴于剪切速度（多點法）旋轉(zhuǎn)式、圓錐平板、轉(zhuǎn)筒粘度計

藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第34頁粘度計介紹：一、落球粘度計原理：在有一定溫度試驗液垂直玻璃管內(nèi)，使含有一定密度和直徑玻璃制或鋼制圓球自由落下，經(jīng)過測定球落下時速度，能夠得到試驗液粘度缺點：需要大量澄明液體η=t(ρb-ρ1)B藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第35頁二、旋轉(zhuǎn)粘度計

原理：筒內(nèi)裝入試驗液，然后用特制旋轉(zhuǎn)子進(jìn)行旋轉(zhuǎn)，考查產(chǎn)生彎曲現(xiàn)象，利用作用力爭得產(chǎn)生應(yīng)力藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第36頁三、圓錐平板粘度計優(yōu)點：錐角很?。?lt;3度），僅需0.5-1ml少許樣品藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第37頁第四節(jié)流變學(xué)在藥劑學(xué)中應(yīng)用（P344）流變學(xué)理論對乳劑、混懸劑、半固體制劑等劑型設(shè)計、處方組成以及制備、質(zhì)量控制等研究含有主要意義藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第38頁（一）流變學(xué)在混懸劑中應(yīng)用混懸劑靜止?fàn)顟B(tài)時剪切應(yīng)力忽略不計，但振搖后把制劑從容器中倒出時存在較大剪切速度混懸劑在貯藏過程中若剪切速度小，則顯示較高粘性；若剪切速度大，則顯示較低粘性混懸劑在振搖、倒出及鋪展時能自由流動是形成理想混懸劑最正確條件藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第39頁乳劑在制備和使用過程中經(jīng)常會受到各種剪切力影響，大部分乳劑表現(xiàn)為非牛頓流動在使用和制備條件下乳劑特征是否適宜，主要由制劑流動性決定。表達(dá)在乳劑鋪展性、經(jīng)過性、適應(yīng)性等方面掌握制劑處方對乳劑流動性影響非常主要－－相體積比、粒度、粘度等（二）流變學(xué)在乳劑中應(yīng)用藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第40頁相體積比：

φ<0.05，牛頓流動φ——流動性下降，假塑性流動——塑性流動φ靠近0.74——相轉(zhuǎn)移，粘度，粒徑粒徑：

粒徑較大時，在一樣平均粒徑條件下，粒度分布范圍廣系統(tǒng)粘度低連續(xù)相粘度：切變速度——粘度（液滴間距離增大）乳化劑類型、濃度藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第41頁（三）流變學(xué)在半固體制劑中應(yīng)用半固體制劑處方組成發(fā)生改變時可改變其流變性質(zhì)外界原因（如溫度等）也對半固體制劑流變性質(zhì)有影響含有適宜粘度是半固體制劑處方設(shè)計和制備工藝過程優(yōu)化關(guān)鍵藥劑學(xué)流變學(xué)基礎(chǔ)專家講座第42頁流變學(xué)在藥學(xué)中應(yīng)用液體半固體固體制