利伐沙班片與常見(jiàn)抗凝藥用法與區(qū)別嘔心整理

利伐沙班片的用法簡(jiǎn)介

目前一頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)利伐沙班，是全球首個(gè)口服生物可利用的Xa因子抑制劑，由拜耳和強(qiáng)生合作開(kāi)發(fā)。目前，拜瑞妥已獲全球120多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)，在2014年的全球銷(xiāo)售超過(guò)21億美元。2015年6月中國(guó)上市Xa因子是一種絲氨酸蛋白酶,在凝血過(guò)程中起關(guān)鍵作用。目前二頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)一、作用機(jī)制

直接抑制Xa因子小分子抑制劑無(wú)需輔助因子特異性、競(jìng)爭(zhēng)性，直接作用于Xa因子活性中心同時(shí)抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的擴(kuò)增階段對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集無(wú)直接作用，不影響初級(jí)止血功能目前三頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)目前四頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)目前五頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)內(nèi)皮損傷誘發(fā)血栓形成示意圖凝血酶是血管損傷、凝血及血小板激活的紐帶

膠原組織因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纖維蛋白原纖維蛋白血小板聚集凝血酶是凝血過(guò)程中的重要介質(zhì)，可催化纖維蛋白及誘發(fā)血小板聚集目前七頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)組織因子VIIa利伐沙班

纖維蛋白原IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白II因子(凝血酶原)抑制Xa因子可以抑制凝血酶爆發(fā)式的生成XIIaXIaXaIXa直接抑制Xa因子的優(yōu)勢(shì)AdaptedfromWeitz&Bates,JThrombHaemost2005纖維蛋白原已形成的IIa因子

(凝血酶)纖維蛋白不直接影響血小板聚集抑制1單位Xa可抑制1000單位凝血酶生成，更高效不影響已生成的凝血酶，對(duì)初級(jí)止血影響小目前八頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)二、適應(yīng)癥1、【適應(yīng)癥】：用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成（VTE）。目前九頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)二、適應(yīng)癥2、最新批準(zhǔn)：2018年

10月12日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)拜耳利伐沙班2.5mg一天兩次聯(lián)合低劑量阿司匹林一天一次用于冠狀動(dòng)脈疾病或者癥狀性外周動(dòng)脈疾病患者，以降低主要心血管事件(卒中、心血管死亡和心肌梗死)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)FDA的批準(zhǔn)是基于III期COMPASS臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果表明：與單獨(dú)使用阿司匹林100mg一天一次相比，利伐沙班動(dòng)脈劑量2.5mg一天兩次加阿司匹林100mg一天一次能夠顯著降低冠狀動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病患者的卒中、心血管死亡和心肌梗死的復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)達(dá)24%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低)。目前十頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)3、最新批準(zhǔn)：2018年9月，歐洲委員會(huì)(EC)批準(zhǔn)利伐沙班(2.5mg，每日兩次)聯(lián)合阿司匹林(75~100mg，每日一次)用于預(yù)防高危的冠心病或有癥狀的外周動(dòng)脈疾病患者的血栓事件。二、適應(yīng)癥目前十一頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)未來(lái)適應(yīng)癥全球臨床研發(fā)計(jì)劃內(nèi)科急癥住院患者VTE預(yù)防急性VTE的治療及其二級(jí)預(yù)防AF（房顫患者）腦卒中預(yù)防ACS（急性冠脈綜合癥）的二級(jí)預(yù)防USNationalInstitutesofHealth..Accessed18December2007.PerzbornE,etal.H?mostaseologie.2007;27:282-289.目前十二頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)三、禁忌癥對(duì)利伐沙班或片劑中任何輔料過(guò)敏的患者有臨床明顯活動(dòng)性出血的患者具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者孕婦及哺乳期婦女禁用于哪些患者利伐沙班片內(nèi)含有乳糖。有罕見(jiàn)的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問(wèn)題的患者不能服用該藥物。目前十三頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)四、利伐沙班的用法用量按照說(shuō)明書(shū)：推薦劑量為口服10mg，每日1次，每次1片。如傷口已止血，首次用藥時(shí)間應(yīng)于手術(shù)后6～10小時(shí)之間進(jìn)行。10mg,口服,一日一次目前十四頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)包裝規(guī)格10mg/片，5片/盒目前十五頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)療程髖關(guān)節(jié)大手術(shù)患者：5周膝關(guān)節(jié)大手術(shù)患者：2周五、使用療程目前十六頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)國(guó)內(nèi)權(quán)威指南對(duì)VTE預(yù)防的推薦10-352009年《中國(guó)骨科大手術(shù)靜脈血栓栓塞癥預(yù)防指南》推薦：THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間最短10天。THR、TKR術(shù)后凝血過(guò)程持續(xù)激活可達(dá)4周，術(shù)后VTE的危險(xiǎn)性可持續(xù)3個(gè)月，抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間可延長(zhǎng)至35天。中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)骨科學(xué)分會(huì).中華骨科雜志.2009;29(6):602-604.THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)天目前十七頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)國(guó)外權(quán)威指南對(duì)VTE預(yù)防的推薦10-35ACCP：美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)THR：全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)TKR：全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)2008年ACCP第八版指南推薦：THR、TKR術(shù)后抗凝藥物預(yù)防性治療時(shí)間應(yīng)為10-35天。GeertsWH,etal.Chest.2008;133:381S-453S.美國(guó)胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）天目前十八頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)肝損害患者腎損害患者脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者老年人六、特殊人群中應(yīng)如何使用？極端體重患者目前十九頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)輕度肝損害（ChildPughA類(lèi))的肝硬化患者使用利伐沙班無(wú)需調(diào)整劑量Halabietal.,ISTH2007；拜瑞妥說(shuō)明書(shū)

拜瑞妥血藥濃度(μg/mL)04812162024050100150200250300350健康人群(n=16)輕度肝損害(n=8)中度肝損害(n=8)拜瑞妥10

mg時(shí)間(小時(shí))六.1、肝損害患者如何使用？

中度肝損害(ChildPughB類(lèi))的肝硬化患者，如果不伴有凝血異常，可以謹(jǐn)慎使用禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)的肝病患者目前二十頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)六.2、老年人/極端體重/髖部骨折患者如何使用？極端體重患者使用：極端體重(<50kg或>120kg)患者，無(wú)需調(diào)整劑量。髖部骨折手術(shù)患者使用：暫不推薦在這些患者使用。老年患者使用：對(duì)老年患者（>65歲）無(wú)需調(diào)整劑量。目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)服用利伐沙班取出硬膜外導(dǎo)管服用利伐沙班18小時(shí)6小時(shí)無(wú)需中斷服用六.3、脊柱/硬膜外麻醉或穿刺患者如何使用？脊柱/硬膜外麻醉如果實(shí)施創(chuàng)傷性穿刺，給藥需延遲24小時(shí)。目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)1不建議與：酮康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋）全身用藥時(shí)合用3謹(jǐn)慎合并使用：非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)血小板聚集抑制劑其他抗凝藥物2謹(jǐn)慎合用氟康唑謹(jǐn)慎合用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑：利福平苯妥英卡馬西平苯巴比妥圣約翰草六、4、不建議與利伐沙班聯(lián)用或謹(jǐn)慎合用的藥物：目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)藥物類(lèi)型給藥途徑

Alban.EurJClinInvest.2005;35(suppl1):12.注射時(shí)疼痛且不方便治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥出血發(fā)生率高長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)治療窗窄療效不可預(yù)測(cè)需要監(jiān)測(cè)出血發(fā)生率高與許多藥物、食物之間存在相互作用注射時(shí)疼痛且不方便能引起肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥長(zhǎng)期應(yīng)用有導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林注射時(shí)疼痛且不方便長(zhǎng)期抗凝治療者需換用華法林可能增加大出血風(fēng)險(xiǎn)七、幾種常用抗凝藥物的比較普通肝素維生素K拮抗劑低分子肝素間接X(jué)a因子抑制劑腸道外給藥口服腸道外給藥腸道外給藥目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)肝素鈣與肝素鈉作用相似，但肝素鈣皮下注射后不減少細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)，也不改變血管通透性，基本上克服了肝素鈉皮下注射易致出血的副作用。目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)抗凝藥物發(fā)展趨勢(shì)：?jiǎn)伟悬c(diǎn)、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s單靶點(diǎn)、直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1ratio）依賴(lài)ATII,VII,IX,X(ProteinC,S)Xa+IIa(Xa＞IIa)依賴(lài)AT200220042008靜脈間接X(jué)a抑制劑口服IIa抑制劑口服Xa抑制劑XaIIaXa,依賴(lài)AT單靶點(diǎn)抗凝藥凝血因子直接抑制劑多靶點(diǎn)抗凝藥香豆素類(lèi)，肝素類(lèi)目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)新型抗凝藥：均為單一作用靶點(diǎn)AdaptedfromSpyropoulosAC.ExpertOpinInvestigDrugs2007;16:431–40.AT,抗凝血酶AT間接X(jué)a因子抑制劑磺達(dá)肝癸鈉起始階段擴(kuò)增階段血栓形成階段纖維蛋白原纖維蛋白凝血酶凝血酶原XIXXaIXaIIIIaVIIaTF非活化因子活化因子轉(zhuǎn)化催化直接X(jué)a因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班直接IIa因子抑制劑來(lái)匹盧定比伐盧定阿加曲班達(dá)比加群TGN-167目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)注射片劑，口服肝素、低分子肝素、間接X(jué)a因子抑制劑無(wú)需注射，口服給藥相比傳統(tǒng)抗凝藥物，利伐沙班有哪些優(yōu)勢(shì)？目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)根據(jù)情況調(diào)整劑量無(wú)需調(diào)整劑量，固定劑量10mg華法林普通肝素10mg，每日一片無(wú)需調(diào)整劑量目前三十頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)常規(guī)凝血監(jiān)測(cè)無(wú)需監(jiān)測(cè)無(wú)需凝血功能監(jiān)測(cè)華法林普通肝素目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)受食物影響不受食物影響華法林不受食物影響目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)

VTE風(fēng)險(xiǎn)

出血危險(xiǎn)

抗凝VTE預(yù)防與出血風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)利伐沙班RECORDIII期系列臨床研究

全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后VTE預(yù)防全球12,734名患者，將利伐沙班10mg每日一次與依諾肝素進(jìn)行了比較雙盲雙模擬，平行對(duì)照設(shè)計(jì)全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次5周全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次5周

vs依諾肝素40mg每日一次

10–14天，隨后給予安慰劑全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素40mg每日一次

10–14天全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班10mg每日一次

10–14天

vs

依諾肝素30mg每日兩次

10–14天42008年6月2008年6月n=4541n=2509n=2531n=3149延長(zhǎng)療程方案北美方案主要療效終點(diǎn)

–復(fù)合終點(diǎn)所有DVT(近端和/或遠(yuǎn)端）非致死性PE全因死亡安全性終點(diǎn)

:大出血臨床相關(guān)的非大出血2008年6月歐洲方案延長(zhǎng)療程方案vs短期療程2009年5月目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)依諾肝素40mgod,5周58/15583.7%RRR,basedonrawincidences;ARD(with95%CI):RECORD2,n=1733;RECORD1,n=3153延長(zhǎng)療程預(yù)防

優(yōu)于短期預(yù)防依諾肝素

40mgod,2周

81/869發(fā)生率(%)9.3%RRR=79%ARD=–7.3%(–9.4,–5.2)p<0.00010246810RRR=70%ARD=–2.6%(–3.7,–1.5)

p<0.001利伐沙班10mgod,5周17/8642.0%利伐沙班10mgod,5周

18/15951.1%延長(zhǎng)療程利伐沙班優(yōu)于延長(zhǎng)療程依諾肝素全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率總VTE目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)

利伐沙班更有效降低術(shù)后靜脈血栓栓塞事件的發(fā)生率

RECORD3,n=1702;RECORD4,n=192418.9%發(fā)生率

(%)0510152025依諾肝素

40mgod

166/878利伐沙班10mgod

79/8249.6%RRR=49%ARD=–9.2%(–12.4,–5.9)

p<0.001歐盟方案(依諾肝素40mg,一日一次）

美國(guó)方案（依諾肝素30mg,一日兩次）依諾肝素

30mgbid

97/959依諾肝素10mgod

67/96510.1%6.9%RRR=31.4%ARD=–3.19%(–5.67,–0.71)

p<0.012總VTE目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)利伐沙班大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)0.3%利伐沙班10mgod6/22090.1%依諾肝素

40mgod

2/2224p=NS<0.1%延長(zhǎng)療程利伐沙班1/1228<0.1%短期療程依諾肝素

+安慰劑

1/12290123發(fā)生率

(%)0.6%利伐沙班

10mgod7/12200.5%依諾肝素40mgod6/1239p=NS發(fā)生率

(%)0123p=NS0.7%利伐沙班10mgod10/15260.3%依諾肝素30mgbid4/1508p=NS目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)利伐沙班非大出血事件發(fā)生率與依諾肝素相當(dāng)6.0%利伐沙班10mgod

133/22095.9%依諾肝素40mgod

131/2224024681012延長(zhǎng)療程利伐沙班81/1228短期療程依諾肝素+安慰劑68/12296.6%5.5%發(fā)生率

(%)10.5%9.4%利伐沙班10mgod160/1526依諾肝素30mgbid142/15080246810124.9%4.8%利伐沙班10mgod60/1220依諾肝素40mgod60/1239發(fā)生率

(%)p=NSp=NSp=NSp=NS目前三十八頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)無(wú)需注射，口服不受食物影響無(wú)需常規(guī)凝血功能監(jiān)測(cè)起效快服用后2-4小時(shí)達(dá)到最大濃度

特點(diǎn)利伐沙班特點(diǎn)小結(jié)無(wú)需調(diào)整劑量10mg，一日一次生物利用度高80%-100%預(yù)防TKR或THR術(shù)后VTE的療效顯著優(yōu)于依諾肝素安全性與依諾肝素相當(dāng)目前三十九頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)附：重視血栓性疾病的綜合防治1、死亡率高：據(jù)統(tǒng)計(jì)，全美因VTE造成的相關(guān)死亡每年超過(guò)29.6萬(wàn)例。未經(jīng)預(yù)防的情況下，THR/TKR術(shù)后DVT的發(fā)生率高達(dá)40-60%。2、常有糾紛。

目前四十頁(yè)\總數(shù)四十四頁(yè)\編于四點(diǎn)一、領(lǐng)導(dǎo)重視二、入院評(píng)估：（1）預(yù)防DVT首先正確評(píng)估病人，評(píng)估對(duì)象：手術(shù)前后、各種臥床病人。評(píng)估內(nèi)容：1、詢(xún)問(wèn)患者的健康史