肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南新

肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南新第1頁/共46頁肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南(2017)第2頁/共46頁主要內(nèi)容CONTENTS概述自發(fā)性腹膜炎肝硬化腹水肝腎綜合征0102030405待解決的問題第3頁/共46頁概述01第4頁/共46頁國際肝硬化腹水相關(guān)指南更新歷程1996國際腹水俱樂部(ICA)《腹水管理共識(shí)》2001世界胃腸病學(xué)組織(WGO)《臨床指南：成人肝硬化腹水的治療（2001）》2004美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》2006英國肝病學(xué)會(huì)《腹水管理指南》2009美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》更新2010歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)《肝硬化腹水、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎和肝腎綜合征

處理

臨床實(shí)踐指南》2012美國肝病學(xué)會(huì)(AASLD)《成人肝硬化腹水處理指南》更新2015國際腹水俱樂部(ICA)《肝硬化患者急性腎損傷的診斷與管理共識(shí)建議》更新第5頁/共46頁為幫助臨床醫(yī)生在肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥的診療和預(yù)防工作中做出合理決策中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)組織肝病、消化、感染、藥學(xué)和統(tǒng)計(jì)等領(lǐng)域的專家編寫了《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》主要介紹：肝源性腹水中由肝硬化引起的腹水背景第6頁/共46頁

《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥診療指南》

/C1017082819012631065中國第一部肝硬化腹水及其相關(guān)并發(fā)癥

診療指南中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2016年9月09日《指南》啟動(dòng)會(huì)

歷經(jīng)6次討論會(huì)，2017年8月25日定稿

2017年9月《中華肝臟病雜志》發(fā)表指南執(zhí)筆、專家組成員以及秘書組涉及肝病、消化、感染、藥學(xué)和統(tǒng)計(jì)等領(lǐng)域

，共82專家第7頁/共46頁證據(jù)級(jí)別闡述

高(A)進(jìn)一步研究不大可能改變對(duì)該療效評(píng)估結(jié)果的可信度

中(B)進(jìn)一步研究有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且可能改變?cè)撛u(píng)估結(jié)果

低或非常低(C)進(jìn)一步研究很有可能影響該療效評(píng)估結(jié)果的可信度，且很可能改變?cè)撛u(píng)估

結(jié)果指南中提及的證據(jù)和推薦意見基本按照GRADE系統(tǒng)進(jìn)行分級(jí)推薦級(jí)別定義強(qiáng)（1級(jí)）明確顯示干預(yù)措施利大于弊或者弊大于利弱（2級(jí)）利弊不確定或無論質(zhì)量高低的證據(jù)均顯示利弊相當(dāng)?shù)?頁/共46頁第9頁/共46頁腹水，ascites肝硬化自然病程進(jìn)展的重要標(biāo)志一旦出現(xiàn)腹水，1年病死率約15%，5年病死率約44%-85%腹水的防治一直是臨床工作中常見的難點(diǎn)和研究的熱點(diǎn)問題失代償期肝硬化患者常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥之一第10頁/共46頁肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥概念SBP,自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎;HRS,肝腎綜合征1AASLD

Practice

Guideline.

Management

of

adultpatientswithascitesduetocirrhosis:update2012;22Wiestetal.Gut2012;61:297–310;3.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華肝臟病雜志.2017;25(9):664-677.4.EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiver.JHepatol.2010,53(3):397-417.

定義流行病學(xué)特點(diǎn)腹水腹腔積液發(fā)病率高：在確診肝硬化的10年內(nèi)，有超過50%的患者發(fā)病1臨床預(yù)后差：出現(xiàn)腹水即為肝硬化失代償期，大約15％的肝硬化失代償期患者在1年中死亡并且44%-85%在5年中死亡3自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）腹腔內(nèi)沒有明顯感染源的腹水細(xì)菌感染2發(fā)病率高：肝硬化等終末期肝病患者發(fā)生率為40%-70%3死亡率高：治療后病死率為20%-60%3,

未經(jīng)及時(shí)治療SBP患者或院內(nèi)感染SBP病死率接近50％～60％。肝腎綜合征（HRS）無法找到其他病因的功能性腎衰竭發(fā)病率高：約30%僅用抗菌藥物治療的SBP發(fā)展為HRS4生存期短：中位生存時(shí)間約為3個(gè)月4第11頁/共46頁肝硬化腹水（14條推薦意見）02第12頁/共46頁肝硬化腹水門靜脈高壓12RAAS活性增強(qiáng)3其他血管活性物質(zhì)分泌增多或活性增強(qiáng)5淋巴回流受阻發(fā)病機(jī)制4低白蛋白血癥第13頁/共46頁肝硬化腹水：推薦意見推薦意見1：對(duì)新出現(xiàn)的腹水和2、3級(jí)以上腹水患者行腹腔穿刺腹水常規(guī)檢查

包括腹水細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類、腹水總蛋白、白蛋白,腹穿同日檢測(cè)血清白蛋白SAAG≥11g/L，腹水為門脈高壓性（B，1)(相關(guān)準(zhǔn)確率97%）SAAG

（Serumascitesalbumingradient，血清腹水白蛋白梯度=血清白蛋白-腹水白蛋白推薦意見2：疑似腹腔感染時(shí)可使用血培養(yǎng)瓶在床旁行腹水細(xì)菌培養(yǎng)和厭氧菌培養(yǎng)，盡可能在使用抗菌藥物前留取標(biāo)本，嚴(yán)格無菌操作，在床旁取得腹水立即注入血培養(yǎng)瓶10-20ml，并即刻送檢（A，1）第14頁/共46頁肝硬化腹水：推薦意見推薦意見3:頑固型腹水的診斷：利尿藥物（螺內(nèi)酯160mg/d、呋塞米80mg/d）治療至少1周，或治療性間斷放腹水（約4000-5000ml/次）聯(lián)合人血白蛋白（20-40g/次/d）治療2周，腹水無治療應(yīng)答反應(yīng)2.出現(xiàn)難以控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)3.排除惡性腹水及竇前性門脈高壓癥引起的腹水（B，1）推薦意見4:

常規(guī)利尿劑用法螺內(nèi)酯：起始劑量40-80mg/d，3-5日遞增40mg/d，常規(guī)用量上限100mg/d最大劑量400mg/d；呋噻米：起始劑量20-40mg/d，3-5日遞增40mg/d，常規(guī)用量上限80mg/d最大劑量160mg/的（B，1）第15頁/共46頁頑固性腹水藥物治療的理論基礎(chǔ)ZhangX,etal.Clinicalefficacyoftolvaptanfortreatmentofrefractoryascitesinlivercirrhosispatients.WorldJGastroenterol,

2014;20:11400-5.頑固性腹水在病理生理機(jī)制與普通型腹水是否存在差異仍不清楚。1肝硬化內(nèi)臟及外周血管擴(kuò)張、過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)及血管加壓素水平顯著增加，在頑固性腹水的形成機(jī)制中可能有更重要的作用。因此，藥物治療的重點(diǎn)是抑制內(nèi)臟血管擴(kuò)張，拮抗血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用第16頁/共46頁推薦意見5:

托伐普坦是治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，起始劑量15mg/d，根據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量避免血鈉升高過快最低劑量3.75mg/d，最大劑量60mg/d（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見6:特利加壓素可用于肝硬化頑固型腹水的治療，1-2mg

q12h靜脈緩慢推注（至少15分鐘）/持續(xù)靜脈點(diǎn)滴有應(yīng)答者持續(xù)應(yīng)用5-7天；無應(yīng)答者，可1-2mg,q6h靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴停藥后病情反復(fù)，可再重復(fù)應(yīng)用（B，1）第17頁/共46頁P(yáng)<0.0001YanL,etal.ThetreatmentofvasopressinV2-receptorantagonistsincirrhosispatientswithascites:ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.BMCGastroenterol,

2015;15:65150-12.553.94-5.93-23.36-22.248.3512891058.55

1061.35949.13810.45874.26676.361400120010008006004002000-200基線Day1Day2Day3Day4Day5Day6Day7日尿量(ml)安慰劑(N=119)托伐普坦

(N=122)高度選擇性V2受體拮抗劑——托伐普坦第18頁/共46頁特利加壓素治療肝硬化腹水的藥理基礎(chǔ)促進(jìn)鈉、水排泄肝及門脈血流減少影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)特利加壓素SNS（—）降低門脈壓收縮內(nèi)臟血管，血流重新分配增加動(dòng)脈血壓及全身血管阻力減少腹水形成RAAS（—）第19頁/共46頁

FimianiB,etal.

Theuseofterlipressinincirrhoticpatientswithrefractoryascitesandnormalrenalfunction:Amulticentricstudy.EurJInternMed,2011

;22:587-90標(biāo)準(zhǔn)治療：螺內(nèi)酯200mg-400mg/天,呋塞米160mg/天，白蛋白3級(jí)腹水：n=26,40%伴明顯外周水腫Terlipressin,iv,2-4mg/天61.5%（

16/26

）腹水患者治療有應(yīng)答。第2周治療應(yīng)答反應(yīng)最佳。37.5%（6/16）腹水減少至少2級(jí)。Terlipressin

inCirrhoticPatientswithRefractory

Ascites第20頁/共46頁特利加壓素提高腹水患者腎小球?yàn)V過率、腎血流量難治性腹水患者的腎小球?yàn)V過率和腎血流的的基礎(chǔ)值顯著低于非難治性腹水患者（§P

<0.005,#P

<0.05）。難治性腹水和非難治性腹水患者在使用特利加壓素后腎小球?yàn)V過率都有顯著升高（¤P

<0.05,*P

<0.005)KragA,.MollerS,etal.Hepatology.2007.第21頁/共46頁評(píng)價(jià)指標(biāo)治療前(n=82)治療后P值體質(zhì)量（Kg）63.25土5.2860.72土3.71p＜0.05腹圍（cm）97.63土6.2893.18土5.53腹水深度（cm）9.26土2.764.72土2.59尿量（mL）872土1321253土326顯著降低增加李興海.注射用特利加壓素治療肝硬化頑固性腹水的療效觀察.中國醫(yī)藥指南，2016,14（1）:131特利加壓素顯著改善頑固性腹水患者的臨床癥狀第22頁/共46頁推薦意見7:

肝硬化腹水患者避免應(yīng)用非甾體抗炎藥及氨基糖甙類抗菌藥物（C，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見8:頑固型腹水患者需要進(jìn)行限鹽教育，4-6g/d（B，1）；血鈉低于125mmol/L，需限制水?dāng)z入量，否則不需嚴(yán)格限水（C，2）

第23頁/共46頁推薦意見9:人血白蛋白（20-40g/天）可改善肝硬化腹水患者的預(yù)后，特別是頑固型腹水及SBP患者（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見10:大量放腹水（4000-5000ml/次/天）聯(lián)合人血白蛋白（4g/1000ml腹水）是治療頑固型腹水有效的方法（B，1）第24頁/共46頁人血白蛋白人血白蛋白治療肝硬化腹水的臨床作用無需根據(jù)血清白蛋白濃度決定是否使用白蛋白1.劉麗萍.中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析.2013;13(5):388-391.2.中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中華肝臟病雜志.2017;25(9):664-677.血漿膠體滲透壓降低提高血清白蛋白水平，維持膠體滲透壓1維持循環(huán)血容量，提高利尿劑應(yīng)答反應(yīng)2有效血容量不足第25頁/共46頁人血白蛋白治療SBP的臨床作用NO：一氧化氮SalernoF,etal.ClinGastroenterolHepatol.2013Feb;11(2):123-30.SBP導(dǎo)致多種炎癥介質(zhì)釋放肝硬化患者消除細(xì)胞因子、細(xì)菌、內(nèi)毒素和其他血管活性物質(zhì)能力下降血漿和腹水中細(xì)胞因子和NO聚集內(nèi)臟動(dòng)脈舒張有效循環(huán)血量下降腎臟灌注不足腎損傷白蛋白與配體結(jié)合，增加對(duì)抗菌藥物療效維持血容量，降低腎損傷發(fā)生率第26頁/共46頁推薦意見11:對(duì)利尿藥物治療效果不佳的肝硬化頑固型腹水有條件且無禁忌癥時(shí)可早期行TIPS治療（B，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見12:通常情況不推薦腹腔放置引流管放腹水（B，1）肝硬化頑固型腹水患者應(yīng)列入優(yōu)先肝移植等待名單（B，2）第27頁/共46頁第28頁/共46頁推薦意見13：對(duì)可進(jìn)行病因治療的肝硬化要積極進(jìn)行病因治療，通過病因治療達(dá)到病情穩(wěn)定或逆轉(zhuǎn)失代償期肝硬化為再代償期甚至無肝硬化的狀況（A，1）肝硬化腹水：推薦意見推薦意見14：在必要時(shí)可輔以中藥治療，如安絡(luò)化纖丸、扶正化瘀膠囊和鱉甲軟肝片等，對(duì)改善肝硬化、肝纖維化有一定療效（B，2）第29頁/共46頁肝硬化腹水：實(shí)用診療流程第30頁/共46頁自發(fā)性腹膜炎（5條推薦意見）03第31頁/共46頁自發(fā)性腹膜炎：推薦意見推薦意見15：肝硬化腹水患者腹部癥狀、體征（如發(fā)熱、腹部疼痛或壓痛等）或感染相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查異?？勺鳛樵缙诮?jīng)驗(yàn)性抗感染治療指征（B，1）推薦意見16：無近期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺抗菌藥物的社區(qū)獲得輕、中度SBP患者，首選三代頭孢類抗菌藥物單藥經(jīng)驗(yàn)性治療（A，1）。未使用過氟喹諾酮類藥物患者，可單用氟喹諾酮類藥物（B，2）第32頁/共46頁推薦意見17：在醫(yī)院環(huán)境和/或近期應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的SBP患者，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)或選擇以碳青酶烯類為基礎(chǔ)的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療（A，1）自發(fā)性腹膜炎：推薦意見推薦意見18：腹水PMN計(jì)數(shù)低于250

個(gè)/mm3，伴感染的癥狀或腹部疼痛、觸痛也應(yīng)接受經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療（B，1）第33頁/共46頁推薦意見19：肝硬化腹水患者使用抗感染藥物需慎重，密切觀察藥物不良反應(yīng)（C，1）。利福昔明可預(yù)防SBP反復(fù)發(fā)生（B，2）自發(fā)性腹膜炎：推薦意見第34頁/共46頁診斷思路有臨床癥狀或體征之一①

急性腹膜炎表現(xiàn)②

全身炎癥反應(yīng)綜合癥的表現(xiàn)③

無明顯誘因肝功能惡化④

肝性腦?、?/p>

休克⑥

頑固性腹水或?qū)騽┩话l(fā)無反應(yīng)或腎功能衰竭⑦

急性胃腸道出血有以下實(shí)驗(yàn)檢查異常之一①

腹水PMN計(jì)數(shù)≥0.25×109/L②

腹水細(xì)菌培養(yǎng)陽性③

PCT>0.5ng/ml，

排除其它部位感染國內(nèi)報(bào)道，體溫、腹部壓痛、外周血中性粒細(xì)胞百分比、總膽紅素、腹水PMN計(jì)數(shù)5個(gè)指標(biāo)聯(lián)合對(duì)早期篩查無癥狀SBP具有一定的應(yīng)用價(jià)值。CaiZH,etal.BMCinfectious

Dis,2015第35頁/共46頁肝腎綜合征（5條推薦意見）04第36頁/共46頁肝腎綜合征（HRS）：推薦意見推薦意見20：肝硬化腹水患者存在上消化道出血、電解質(zhì)紊亂、腹水感染、大量放腹水、大量利尿及嚴(yán)重嘔吐、腹瀉等情況，且腎功能快速減退，需考慮HRS（C，2）推薦意見21：HRS的診斷：1）肝硬化合并腹水；

2）無休克；3）SCr升高＞基線50%，或＞1.5mg/dl(133μmol/L)；4）停用利尿劑并擴(kuò)容后，腎功能無改善（SCr＜133μmol/L）；5）近期無腎毒性藥物使用史；6）無腎實(shí)質(zhì)性疾?。ˋ，1）第37頁/共46頁推薦意見22：1型HRS：腎功能損害進(jìn)展快速，2周內(nèi)SCr上升＞基礎(chǔ)水平2倍或＞226μmol/L（2.5mg/dl），或eGFR下降50%以上＜20ml/min；2型HRS：腎功能損害進(jìn)展緩慢，SCr水平133–226μmol/L（1.5–2.5mg/dL），常伴有頑固型腹水（A，1）肝腎綜合征（HRS）：推薦意見推薦意見23：1型或2型HRS可應(yīng)用特利加壓素(1mg/4-6h)聯(lián)合人血白蛋白（20-40g/天），治療3天SCr未降低至少25%，可逐步增加至最大劑量2mg/4h。有效，療程7-14天。無效停用特利加壓素。有效復(fù)發(fā)可重復(fù)應(yīng)用（A，1）第38頁/共46頁特利加壓素顯著提高治療應(yīng)答率及生存率Martin-LlahiM,PepinMN,eta