NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座

NMDA受體拮抗劑

在AD領(lǐng)域研究上海交通大學(xué)從屬第六人民醫(yī)院付劍亮NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第1頁AD發(fā)生是各種機(jī)制共同作用結(jié)果DominguezE,etal.TaiwanJObstetGynecol.Dec;50(4):415-23..SongMS,etal.EurJNeurosci.;28(10):1989-.WengPH,etal.PLoSOne.Dec31;8(12):e84059谷氨酸遞質(zhì)假說NMDA受體慢性病理性激活，谷氨酸神經(jīng)元興奮性毒性神經(jīng)炎癥假說小膠質(zhì)細(xì)胞過分激活其它假說膽堿能遞質(zhì)假說、代謝異常機(jī)制、線粒體假說等淀粉樣蛋白假說Aβ沉積Tau蛋白假說Tau蛋白過分磷酸化NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第2頁什么是NMDA受體？N-甲基-D-天門冬氨酸受體；突觸后膜上離子通道蛋白；一個特殊類型谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)離子型受體； NMDA受體可調(diào)整神經(jīng)元存活，樹突軸突結(jié)構(gòu)發(fā)育及突觸可塑性，可影響神經(jīng)元回路形成及學(xué)習(xí)和記憶等過程N(yùn)MDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第3頁NMDA受體分布1.MagnussonKR,BrimBL,DasSR.SelectiveVulnerabilitiesofN-methyl-D-aspartate(NMDA)ReceptorsDuringBrainAging[J].FrontiersinAgingNeuroscience,,2(2):11.；2.

中國癡呆與認(rèn)知障礙診治指南（三）：癡呆認(rèn)知和功效評定；3.GrossbergGT.TheABCofAlzheimer'sdisease:behavioralsymptomsandtheirtreatment[J].InternationalPsychogeriatrics,,14suppl1(S1):27-49.；4.蔣萍,晏勇.阿爾茨海默病精神行為障礙發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,,7(5):387-389.；5.朱麗霞.治療阿爾茨海默氏病膽堿酯酶抑制劑研究進(jìn)展[J].四川生理科學(xué)雜志,,24(2):60-63.海馬與內(nèi)側(cè)顳葉——記憶受損2NMDA受體廣泛分布于皮質(zhì)以及海馬1Aβ沉積與神經(jīng)纖維纏結(jié)多分布在邊緣系統(tǒng)，也見于藍(lán)斑等皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)4NMDA受體慢性病理性激活發(fā)生在多個腦區(qū)，造成患者認(rèn)知與精神行為障礙后部皮質(zhì)—視空間與結(jié)構(gòu)能力受損2額顳葉——語言受損2新皮質(zhì)、前額葉皮質(zhì)、前扣帶回——精神癥狀、激越、異常行為3邊緣系統(tǒng)——情緒5藍(lán)斑——抑郁5前額葉皮質(zhì)：注意執(zhí)行功效受損2NR1：8種剪接變體NR2：A-D亞單位NR3：A,B亞單位NR3B表示于運(yùn)動神經(jīng)元NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第4頁NMDA受體結(jié)合位點(diǎn)苯環(huán)己哌啶（麻醉致幻劑）麻醉抗驚厥作用增加多巴胺釋放影響病毒復(fù)制競爭性遞質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)Riluzole：抑制Na+通道激活①②③④⑤⑥親和性高解離慢氯胺酮、笑氣NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第5頁NMDA受體激活NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第6頁學(xué)習(xí)和記憶神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)是突觸可塑性，單突觸傳入通路上給與短串強(qiáng)直刺激，使突觸后細(xì)胞興奮，突觸后電位出現(xiàn)長達(dá)數(shù)天乃至數(shù)周振幅增大，這種現(xiàn)象稱之為LTP。NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第7頁NMDA受體和LTPNMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第8頁NMDA受體病理性激活與AD相關(guān)*線粒體Ca2+過載，造成氧自由基形成、激酶激活和凋亡誘導(dǎo)因子釋放；神經(jīng)元NOS（一氧化氮合酶）Ca2+依賴性激活，造成NO生成增加和有毒過氧亞硝酸鹽形成。NMDA受體慢性病理性激活小膠質(zhì)細(xì)胞活化Aβ寡聚體與沉積Tau過分磷酸化神經(jīng)元功效異?；虻蛲鲆l(fā)ADCa2+內(nèi)流增加，造成神經(jīng)元毒性谷氨酸去除異常或過分釋放抑制LTP11.LiptonSA.CurrentDrugTargets,,8(5):-.2.StuartJThomas,GeorgeTGrossberg.ClinicalInterventionsinAging,,4(default):367-377.3.RogawskiMA,WenkGL.CnsDrugReviews,,9(3):275-3084.KodisEJ,ChoiS,SwansonE,etal.Alzheimers&Dementia,5.KumarA,SinghA,Ekavali.PharmacologicalReports,,67(2):195-203.6.DaviesP,KoppelJ.DialoguesinClinicalNeuroscience,,11(2):159.7.Scheltens.Alzheimer’sdiseaseNMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第9頁最新研究：Aβ經(jīng)過NMDA受體誘導(dǎo)過量

Ca2+進(jìn)入神經(jīng)元，造成神經(jīng)元死亡NMDA受體ACa2+內(nèi)流Aβ寡聚體CaMKⅡ活化突觸缺點(diǎn)細(xì)胞周期再進(jìn)入神經(jīng)死亡作者經(jīng)過研究應(yīng)用鈣調(diào)素和基因敲除藥品調(diào)整劑培養(yǎng)神經(jīng)元和AD轉(zhuǎn)基因小鼠證實(shí)了AD主要致病物質(zhì)——Aβ寡聚體（AβOs）能夠經(jīng)過N-甲基-D-天門冬氨酸受體（NMDA）誘導(dǎo)過量鈣進(jìn)入神經(jīng)元，從而造成突觸功效障礙。另外，AβOs刺激鈣進(jìn)入也促進(jìn)了神經(jīng)元細(xì)胞周期再進(jìn)入，這是AD神經(jīng)元死亡前期。KodisEJ,ChoiS,SwansonE,etal.N-methyl-D-aspartatereceptor–mediatedcalciuminfluxconnectsamyloid-βoligomerstoectopicneuronalcellcyclereentryinAlzheimer'sdisease[J].Alzheimers&Dementia,.NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第10頁NMDA受體拮抗劑治療AD機(jī)制涵蓋多個方面阻斷NMDA受體減少Ca2+內(nèi)流，降低神經(jīng)元毒性1減少Aβ蛋白沉積2降低tau蛋白過度磷酸化減少神經(jīng)纖維纏結(jié)31.FrancisPT.CurrentMolecularPharmacology,,2(1)：77-822.ItoK,etal.Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,,493(1):158.3.PoolerAM,etal.Neuropharmacology,,76:1-8.NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第11頁NMDAR拮抗劑顯著降低Aβ蛋白沉積ItoK,MakinoM,OkadoK,etal.Biochemical&BiophysicalResearchCommunications,,493(1):158.72h后顯著降低Aβ（1-42）沉積（A），并有效降低Aβ（1-42）寡聚體聚集（B）。降低神經(jīng)元功效異?；虻蛲?，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)未處理0.3mM3mMmM：毫摩爾每升不一樣條件下Aβ沉積情況NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第12頁降低tau蛋白過分磷酸化，增加微管穩(wěn)定性PP-2A活性降低(GSK-3β活化)增加GSK-3磷酸化，令GSK-3失活，同時(shí)恢復(fù)PP-2A活性,從而降低tau蛋白過分磷酸化4降低神經(jīng)元功效異?；虻蛲?，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)過分磷酸化tau蛋白Tau蛋白神經(jīng)纖維纏結(jié)微管不穩(wěn)定AD1.張玉芳,陳穎,王曉冬,etal.中華老年醫(yī)學(xué)雜志,,32(1):104-106.2.WangJ,GrundkeiqbalI,IqbalK,etal.EuropeanJournalofNeuroscience,,25(1):59-68.3.NatNeurosci.Jan;22(1):47-56.4.FrancisPT.CurrMolPharmacol,,2(1):-.AβMemantineNMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第13頁降低小膠質(zhì)細(xì)胞過分激活LancetNeurol;14:388–4051.HenekaMT,CarsonMJ,KhouryJE,etal.LancetNeurology,,14(4):388-405.2.WuHM,TzengNS,QianL,etal.NeuropsychopharmacologyOfficialPublicationoftheAmericanCollegeofNeuropsychopharmacology,,34(10):2344.顯著降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（i-ROS）、前列腺素E2（PEG-2）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎癥因子水平，降低小膠質(zhì)細(xì)胞過分活化2降低神經(jīng)元功效異常或凋亡，產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第14頁臨床前研究：美金剛阻斷NMDA受體，緩解早期疾病發(fā)生，有望用于AD早期預(yù)防KodisEJ,ChoiS,SwansonE,etal.N-methyl-D-aspartatereceptor–mediatedcalciuminfluxconnectsamyloid-βoligomerstoectopicneuronalcellcyclereentryinAlzheimer'sdisease[J].Alzheimers&Dementia,.AβO：淀粉樣蛋白寡聚體;CCR：細(xì)胞周期再進(jìn)入；NMDA：N-甲基-D-天門冬氨酸受體經(jīng)過研究應(yīng)用鈣調(diào)素和基因敲除藥品調(diào)整劑培養(yǎng)神經(jīng)元和AD轉(zhuǎn)基因小鼠，證實(shí)AβOs能夠經(jīng)過NMDA誘導(dǎo)過量鈣進(jìn)入神經(jīng)元，從而造成突觸功效障礙。另外，AβOs刺激鈣進(jìn)入也促進(jìn)了神經(jīng)元細(xì)胞周期再進(jìn)入（CCR），這是AD神經(jīng)元死亡前奏。而NMDA受體拮抗劑美金剛可經(jīng)過阻斷鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II激活，阻斷AβOs刺激CCR發(fā)生，從而支持美金剛能夠在AD臨床癥狀出現(xiàn)之前起到預(yù)防及治療作用，可能是預(yù)防AD一個新有效伎倆。NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第15頁meta分析：

美金剛單藥改進(jìn)AD各領(lǐng)域癥狀獲益顯著KishiT,etal.JAlzheimersDis.;60(2):401-425.行為障礙日常功效整體印象認(rèn)知功效-0.24（-0.34，-0.15），p<0.00001-0.16（-0.29，-0.04），p=0.01-0.09（-0.18，-0.01）,p=0.03-0.20（-0.27，-0.12）,p<0.00001美金剛單藥治療vs撫慰劑標(biāo)準(zhǔn)差（95%CI）美金剛更優(yōu)撫慰劑更優(yōu)該項(xiàng)meta分析意在評定美金剛20mg單藥治療療效，共包含11項(xiàng)RCT研究，研究平均時(shí)長28.4周，平均年紀(jì)75.5歲NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第16頁Meta分析：

美金剛單藥治療顯著改進(jìn)AD患者BPSD癥狀MatsunagaS,etal.PLoSOne.Apr10;10(4):e0123289.一項(xiàng)Meta分析：納入9項(xiàng)RCT研究，包含2433例AD患者，平均年紀(jì)76歲，MMSE評分3-23，分為撫慰劑組和美金剛組（20mg/日），研究平均連續(xù)時(shí)間31周。結(jié)論：美金剛改進(jìn)患者BPSD顯著優(yōu)于撫慰劑SMD（標(biāo)準(zhǔn)差）=?0.12,95%CI[?0.22，-0.01]，P=0.03（P=0.03）Meta分析—行為障礙（9個研究，n=2358）NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第17頁聯(lián)適用藥：美金剛聯(lián)合ChEI對認(rèn)知癥狀改進(jìn)較ChEI單藥更為顯著該合并分析數(shù)據(jù)來自兩個臨床3期，隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對照24周試驗(yàn)，在基線以及4，8,12及24周時(shí)采取SIB評定患者認(rèn)知功效，SIB評分依據(jù)相較基線改進(jìn)程度分為≥0-，≥5-，≥10-。分析對于已經(jīng)接收ChEI治療中重度AD患者加用美金剛療效。結(jié)果顯示：美金剛聯(lián)合ChEI對認(rèn)知癥狀改進(jìn)較ChEI單藥更為顯著。AssessmentoftheEffectsofMemantineinAlzheimer’sDiseasewithChronicDailyHeadache.AAICNMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第18頁meta：美金剛聯(lián)合ChEIs治療對AD患者BPSD癥狀改進(jìn)顯著優(yōu)于ChEIs單藥ChenR,etal.PLoSOne.;12(8):e0183586.研究設(shè)計(jì)：該薈萃分析檢索PubMed,PsycINFO,Embase,OvidMedline,與Cochrane數(shù)據(jù)庫自建庫至.5間，11項(xiàng)美金剛（目標(biāo)計(jì)量20mg/d）聯(lián)合多奈哌齊(5-10mg/d)相較多奈哌齊單藥對中重度AD患者認(rèn)知功效、BPSD癥狀相關(guān)研究，其中8項(xiàng)隨機(jī)對照研究結(jié)果是BPSD相關(guān)，評定美金剛聯(lián)合多奈哌齊相比多奈哌齊單藥對中重度AD患者BPSD癥狀影響。美金剛聯(lián)合多奈哌齊改進(jìn)中重度AD患者BPSD顯著優(yōu)于多奈哌齊單藥。美金剛與多奈哌齊多奈哌齊NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第19頁其它臨床研究：美金剛可有效緩解AD患者慢性每日頭痛癥狀A(yù)ssessmentoftheEffectsofMemantineinAlzheimer’sDiseasewithChronicDailyHeadache.AAIC該回顧性分析納入-年間41例伴有慢性每日頭痛癥狀A(yù)D患者，其中22例接收美金剛治療，19例接收多奈哌齊治療。全部患者均在治療前及治療后評定VAS評分。結(jié)果顯示：美金剛治療組患者平均頭痛天數(shù)顯著低于多奈哌齊治療組（P=0.01）。P=0.01NMDA受體拮抗劑在AD領(lǐng)域的研究專家講座第20頁回顧性研究：接收美金剛治療新診療AD患者中止治療率最低為19.04%BentennakhilN,CosteF,XieL,etal.Neurology&Therapy,,6(