靜脈麻醉藥物的藥理學(xué)特性與輸注控制

靜脈麻醉藥物的藥理學(xué)特性與輸注控制

靜脈麻醉的優(yōu)點鎮(zhèn)靜―催眠、鎮(zhèn)痛與肌松三部分可以根據(jù)外科手術(shù)刺激的不同進(jìn)行單獨調(diào)節(jié)不依靠肺運送麻醉藥，可吸入高濃度氧不需要專用的麻醉藥揮發(fā)器，適用于戰(zhàn)傷、災(zāi)難搶救術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率低、無惡性高熱激發(fā)效應(yīng)無空氣污染4/27/20232靜脈麻醉的缺點需要有專門的靜脈通路需經(jīng)肝臟代謝和腎臟的排除血藥濃度窗口的確定需要大量的臨床研究個體差異、年齡因素與聯(lián)合用藥等使藥動學(xué)的計算復(fù)雜化專用的藥物輸注裝置及相關(guān)知識尚不夠普及4/27/20233易溶于水，溶液穩(wěn)定無刺激性，無注射痛及皮膚壞死不引起動脈痙攣和栓塞無蓄積，可重復(fù)使用不經(jīng)肝臟代謝，產(chǎn)物無藥理活性作用快、強、短，誘導(dǎo)平穩(wěn)，蘇醒迅速毒性低，安全范圍大，不良反應(yīng)少輕麻醉深度易調(diào)控鎮(zhèn)痛、肌松作用強有特異性拮抗劑理想的靜脈麻醉藥物4/27/20234幾乎沒有一種靜脈麻醉藥單獨應(yīng)用能滿足臨床麻醉，如何選擇藥物配伍、靶濃度，預(yù)測聯(lián)合用藥后出現(xiàn)的可能結(jié)果，是麻醉藥理學(xué)研究的重點隨著計算機技術(shù)的發(fā)展，人們對靜脈麻醉自動給藥系統(tǒng)的興趣增加，它以單片微機輔助輸注系統(tǒng)按藥代學(xué)參數(shù)給藥、通過調(diào)節(jié)血漿或效應(yīng)室濃度控制麻醉深度，能使麻醉維持和鎮(zhèn)靜更加容易調(diào)整但并非所有的藥物均適用于靜脈麻醉控制技術(shù)，要達(dá)到滿意的臨床效果，根據(jù)藥理學(xué)特性選擇適宜的藥物和合理應(yīng)用至關(guān)重要4/27/20235

常用靜脈麻醉藥物的

藥理學(xué)特性

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靜脈麻醉藥物的分類

鎮(zhèn)靜藥:抗焦慮作用鎮(zhèn)靜催眠作用中樞性解痙作用順行遺忘作用催眠藥:產(chǎn)生自大腦皮層逐步下行的抑制作用，減少組織的氧耗，對腦組織與心肌缺氧都有保護作用大劑量催眠藥對心肌有一定的抑制作用鎮(zhèn)痛藥較強的鎮(zhèn)痛作用使呼吸中樞對CO2敏感性下降影響意識作用較小遺忘仍是不完全的4/27/20237一種起效快、短效、副作用少、蘇醒迅速而完全的靜脈麻醉藥；與硫噴妥鈉相比較起效時間相差不多但蘇醒迅速而完全；

50%意識消失的血漿濃度（EC50）是

2.3μg/ml；對心血管有一定的抑制作用可用于ICU鎮(zhèn)靜（一）異丙酚4/27/202384/27/20239異丙酚長時間持續(xù)給藥對輸注時間相關(guān)半衰期影響小，給藥3h輸注時間相關(guān)半衰期＜25min，長時間輸注時血藥濃度降低一半的時間變化不大，對術(shù)后恢復(fù)無明顯影響影響異丙酚臨床應(yīng)用的主要因素有年齡、體重、機體狀況、手術(shù)類型與合并用藥等麻醉恢復(fù)與異丙酚Ke0、分布、清除速率、K21等有關(guān)，靶控輸注時按手術(shù)進(jìn)程調(diào)整血漿濃度，麻醉過程控制平穩(wěn)4/27/202310國外從80年代開始微機輔助輸液泵的研究工作。1993年Jacobs設(shè)計了以效應(yīng)室為目標(biāo)濃度的數(shù)學(xué)模型1989年我科已故主任王若松教授從澳大利亞的學(xué)成歸國，在國內(nèi)最早開展靶控輸注技術(shù)的研究，他在這項領(lǐng)域進(jìn)行了開創(chuàng)性工作4/27/202311在完成硫噴妥鈉、普魯卡因和利多卡因血漿濃度靶控給藥研究的基礎(chǔ)上，王若松教授1998年在國內(nèi)最早報道靶控輸注異丙酚和芬太尼全靜脈麻醉他采用南非Stellenbosch大學(xué)的控制軟件，連接Graseby3500輸液泵靶控輸注異丙酚和芬太尼4/27/202312他觀察2組成年病人以效應(yīng)室濃度完成靶控輸注?組異丙酚、芬太尼分別選用ShaferA、ShaferSL報道，П組對?組結(jié)果重新選擇Tackley參數(shù)，以減少靶控輸注的誤差，目標(biāo)濃度分別為4μg/ml、2ng/ml異丙酚、芬太尼血藥濃度分別采用高效液相或放免法測定4/27/202313結(jié)果顯示?組異丙酚、芬太尼MDAPE分別為25%、35.5%，П組分別為15.5%、37.75%，即采用Tackley參數(shù)異丙酚誤差明顯減少認(rèn)為以效應(yīng)室濃度為目標(biāo)濃度時靜脈麻醉起效快，相對地以異丙酚以Tackley參數(shù)較好4/27/202314我們比較瑞芬太尼和芬太尼對異丙酚靜脈麻醉作用的影響，發(fā)現(xiàn)復(fù)合瑞芬太尼、芬太尼能抑制麻醉誘導(dǎo)后、氣管插管和切皮后血壓、心率變化，異丙酚用量可分別降低32.8%、24.0%，以瑞芬太尼作用明顯聯(lián)合用藥時由于藥物相互作用異丙酚用量減少持續(xù)靜脈輸注可用于麻醉誘導(dǎo)與維持4/27/202315（二）氯胺酮(Ketamine)氯胺酮興奮延髓與邊緣系統(tǒng)，抑制丘腦阻止疼痛沖動傳遞產(chǎn)生外觀似淺麻醉與深度鎮(zhèn)痛作用不一致的分離麻醉

臨床常用的氯胺酮制劑為外消旋合劑，R（-）構(gòu)型氯胺酮（左旋氯胺酮），與S（+）構(gòu)型氯胺酮（右旋氯胺酮）的比例為1：14/27/202316興奮心血管中樞,多數(shù)研究認(rèn)為對心肌有抑制作用對呼吸一般影響輕微，對1歲內(nèi)嬰兒與60歲以上老人作用明顯

主要在肝內(nèi)代謝產(chǎn)生去甲氯氨酮和脫氫去甲氯胺酮蘇醒期由于氯胺酮使腦部興奮而產(chǎn)生惡夢，氟哌啶、苯二氮卓類可使癥狀減輕4/27/202317氯胺酮鎮(zhèn)痛效能強，毒性較低，蛋白結(jié)合率低，脂溶性高，可迅速通過血腦屏障在機體分布廣泛，表觀分布溶積100～400L，中央室分布容積20～100L機體消除氯胺酮的能力強，總清除率1～1.6L?min-1，使其半率期較短，t1/2β2.5～3.1h靜脈注射后立即達(dá)到峰值，靜脈注射氯胺酮2.2mg?kg-1，10～15min后血藥濃度降至1μg?ml-1（最低有效濃度為0.65～1.3μg?ml-1）4/27/202318氯胺酮麻醉蘇醒期會產(chǎn)生一些不愉快的精神癥狀，但它鎮(zhèn)痛作用強，安全范圍大，對心血管系統(tǒng)有興奮作用，仍有一定的適用范圍國內(nèi)常用的方法有：氯胺酮+異丙酚靜脈復(fù)合麻醉氯胺酮+瑞芬太尼靜脈復(fù)合麻醉氯胺酮+安定靜脈復(fù)合麻醉氯胺酮+羥丁酸鈉復(fù)合麻醉可用于ICU內(nèi)可引起疼痛如更換敷料等特殊操作4/27/202319我們采用靶控輸注異丙酚及復(fù)合不同氯胺酮血藥濃度全靜脈麻醉，發(fā)現(xiàn)與單用異丙酚相比，隨著氯胺酮血藥濃度的增加，復(fù)合異丙酚用量減少15%～40%，但氯胺酮血藥濃度0.80mg/L時停藥至睜眼時間明顯延長臨床應(yīng)用異丙酚復(fù)合氯胺酮目標(biāo)靶濃度0.40～0.60mg?L-1較理想，該方法也適宜在野戰(zhàn)條件下應(yīng)用4/27/202320麻醉誘導(dǎo)劑量0.3mg/kg

在肝內(nèi)被迅速水解，清除半衰期短，輸注時間相關(guān)半衰期隨輸注時間延長增加較少

不自主的運動和肌陣攣發(fā)生率較高,偶有皮疹過敏反應(yīng)

對腎上腺皮質(zhì)功能有抑制作用,慎用于麻醉維持丙二醇溶液對組織刺激較強,可引起局部疼痛（三）依托咪酯(Etomidate)4/27/202321依托咪酯作用特點鎮(zhèn)靜催眠快速誘導(dǎo)（約1min)作用時間短(3~5min)循環(huán)呼吸影響輕微安全范圍大（ED50/LD5026.4，硫噴妥鈉為4.6）特別適用于血流動力學(xué)不穩(wěn)呼吸功能受損顱內(nèi)壓增高常用于ICU短時間麻醉,不可長時間用于鎮(zhèn)靜4/27/202322依托咪酯對健康和心臟病人心功能影響輕微具有最穩(wěn)定的心血管作用特性，對心血管抑制作用輕微對所有參數(shù)的改變微小特別適用于有心血管危險因素的病人

較輕的劑量依賴性呼吸抑制通氣功能抑制最小窒息發(fā)生率低降低腦代謝

--最適用于必須保證血流動力學(xué)穩(wěn)定的情況4/27/202323（四）鎮(zhèn)靜安定藥臨床主要用于：作為麻醉前用藥作為局部麻醉或神經(jīng)阻滯的輔助用藥作為全麻誘導(dǎo)或靜脈麻醉的組成部分特點:較強的順行性遺忘作用麻醉蘇醒過程的精神運動和認(rèn)知功能恢復(fù)較慢老年人對催眠效應(yīng)的敏感性增加4/27/202324安定該藥對心血管及呼吸影響小，有抗驚厥、肌松作用和顯著的遺忘作用。最低有效血藥濃度為400ng/ml,高血藥濃度達(dá)到1,000ng/ml意識消失缺點為對組織血管有刺激和消除半衰期長不用于ICU常規(guī)用藥.原因:注射部位疼痛,血栓性靜脈炎,鎮(zhèn)靜過度4/27/202325王若松等調(diào)查成年病人不同麻醉下行擇期手術(shù)時注射安定藥動學(xué)參數(shù)，選擇52例病人、熒光偏振法共檢測263個血藥濃度標(biāo)本，NONMEM程序進(jìn)行群體藥動學(xué)分析靜注安定0.2mg/kg后約45min血藥濃度降到435μg?L-1，為Ramsay3分水平，安定鎮(zhèn)靜水平與血藥濃度正相關(guān)，同一血藥濃度水平老年人鎮(zhèn)靜效能增大安定安全范圍大,對血流動力學(xué)干擾小，年齡、麻醉方法、肝功能異常、術(shù)中輸液量等對術(shù)中安定的藥動學(xué)變化無顯著意義4/27/202326

咪唑安定(Midazolam)藥理作用與安定相似，對心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)有較輕的抑制作用主要在肝臟代謝，代謝產(chǎn)物主要為1-羥基咪唑安定,消除半衰期短、起效快、無蓄積作用,治療指數(shù)高有抗焦慮、催眠、抗驚厥、肌松和順行性遺忘作用應(yīng)用廣泛，可用于全麻誘導(dǎo)、維持和ICU鎮(zhèn)靜4/27/202327咪唑安定在血藥濃度為40ng/ml時開始出現(xiàn)鎮(zhèn)靜效應(yīng)，80ng/ml時出現(xiàn)催眠作用，麻醉狀態(tài)為400ng/ml副作用主要為呼吸、循環(huán)的抑制，與血藥濃度有關(guān)。應(yīng)用靶控輸注技術(shù)給藥可更好地控制血藥濃度，減少毒副作用聯(lián)合其它藥物用于麻醉誘導(dǎo)較好用于ICU鎮(zhèn)靜效果好,但價格較貴咪唑安定4/27/202328我們先獲得咪唑安定全麻手術(shù)患者的藥代動力學(xué)參數(shù),然后采用所得參數(shù)通過單片機控制輸注裝置實施TCI咪唑安定,評估系統(tǒng)的準(zhǔn)確性,為臨床應(yīng)用提供參考擇期手術(shù)病人23例,其中咪達(dá)唑侖藥動學(xué)參數(shù)研究14例病人，TCI系統(tǒng)準(zhǔn)確性評價9例病人恒速輸注：20min，速度為20μg·kg-1·min-1取血部位：橈動脈應(yīng)用軟件計算出每個人藥動學(xué)參數(shù)，SPSS11.0軟件計算出統(tǒng)計參數(shù)咪唑安定4/27/202329恒速輸注：20min，速度為20μg·kg-1·min-1取血部位：橈動脈，取血3ml/次應(yīng)用軟件計算出每個人藥動學(xué)參數(shù)，SPSS11.0軟件計算出統(tǒng)計參數(shù)咪唑安定4/27/202330

實測值與預(yù)測值血藥濃度-時間關(guān)系實測與預(yù)測血藥濃度相關(guān)性

咪唑安定TCI系統(tǒng)的準(zhǔn)確性評價：結(jié)果咪唑安定4/27/202331咪唑安定靶控輸注系統(tǒng)本研究得出國人手術(shù)患者咪唑安定藥代學(xué)參數(shù)：Ｖ1=0.1821L·kg-1，K10=0.0458min-1,K12=0.0863min-1，K21=0.0175min-1,K13=0.0133min-1,K31=0.0024min-1

本組參數(shù)模擬比較發(fā)現(xiàn)適于國人咪唑安定靜脈麻醉靶控輸注咪唑安定靶控輸注系統(tǒng)的準(zhǔn)確性評價研究證實，應(yīng)用本組參數(shù)嵌入TCI系統(tǒng)用于臨床麻醉的精度和穩(wěn)定性較好

4/27/202332氟馬西尼(fumazenil)

是1,4－咪唑苯二氮卓的衍生物，對苯二氮卓受體有高親和力，對受體的激動作用小，是苯二氮卓類特異拮抗藥對于苯二氮卓類嚴(yán)重中毒的病人，靜脈注射氟馬西尼１mg即可使病人清醒。該藥起效迅速，靜脈注射后１min內(nèi)生效持續(xù)90-120min用于對苯二氮卓類藥中毒的治療與診斷和拮抗其殘余作用4/27/202333（五）麻醉性鎮(zhèn)痛藥4/27/202334──────────────────────────────

分類作用部位藥物代表──────────────────────────────阿片受體激動藥μ受體嗎啡、哌替啶、芬太尼、阿芬太尼、蘇芬太尼、雷米芬太尼阿片受體激動拮抗藥以激動為主κ、σ受體噴他佐辛、納布啡以拮抗為主μ受體烯丙嗎啡阿片受體拮抗藥μκσ受體納洛酮、納屈酮──────────────────────────────────麻醉性鎮(zhèn)痛藥及拮抗藥的分類4/27/202335───────────────────────────────

CLVdt1/2輸注4h半降時間效應(yīng)室平衡(ml/min)(L)(h)(min)(min)─────────────────────────────嗎啡10502241.7-3.3哌替啶10203053-5芬太尼15303353.1-6.62606.8蘇芬太尼9001232.2-4.6306.2阿芬太尼238271.4-1.5601.4瑞芬太尼4000300.17-0.3341.1───────────────────────────────阿片激動劑的藥代動力學(xué)4/27/202336不良反應(yīng)和注意事項有呼吸抑制、惡心、嘔吐、便秘、體位性低血壓、尿潴留、多汗、瘙癢等增加膀胱內(nèi)括約肌張力，引起尿潴留有耐藥和藥物依賴性的可能最危險的不良反應(yīng)--呼吸抑制，表現(xiàn)為呼吸頻率、潮氣量和每分鐘通氣量降低。與給藥速度明顯相關(guān)，延遲性呼吸抑制最突出的中樞神經(jīng)癥狀--嗜睡、感覺及意識模糊。慢性疼痛病人呈嗜睡狀態(tài)常提示用藥過量4/27/202337常用的阿片類藥包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼，起效較快，停藥后作用消失也快，阿片類藥有鎮(zhèn)痛和減少全身麻醉藥用量的作用阿片類藥安全范圍較大，也可采用負(fù)荷劑量加持續(xù)恒速輸注的方法給藥4/27/202338我們對成年病人應(yīng)用微機控制輸液泵進(jìn)行異丙酚和芬太尼靜脈麻醉誘導(dǎo)與維持，芬太尼效應(yīng)室目標(biāo)濃度為2ng/mL。第一組8例，芬太尼應(yīng)用ShaferSL報告的藥動學(xué)參數(shù)。第二組9例，芬太尼采用Glass報告的藥動學(xué)參數(shù)認(rèn)為臨床應(yīng)用Glass報告的藥動學(xué)參數(shù)實測值與預(yù)計值相差小,更適合中國人芬太尼4/27/202339瑞芬太尼為μ受體激動劑，鎮(zhèn)痛效果好、作用時間短和可控性好，納絡(luò)酮可拮抗，是理想的靜脈麻醉靶控輸注藥物N-?；撕ユI，可被組織和血液中的非特異性酯酶迅速進(jìn)行不飽和代謝，不受血漿膽堿酯酶(假性膽堿酯酶)及抗膽堿酯酶藥物(如新斯的明)的影響，在血管外分布廣泛,在紅細(xì)胞內(nèi)代謝半衰期小于10分鐘，與輸注持續(xù)時間無關(guān)，終末清除半衰期為11.8±5.1min，藥物的90%以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)尿排出4/27/202340臨床研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼有呼吸抑制、肌肉僵硬、血壓過低、心動過緩等副作用，可停藥或?qū)ΠY處理給藥速度和方法對其麻醉效能及副作用有明顯影響，不可靜脈點滴，宜用注射泵微量給藥副作用的發(fā)生呈劑量依賴型，并具有身體依賴性和精神依賴性的潛在力瑞芬太尼4/27/202341瑞芬太尼在歐美國家應(yīng)用較廣肝、腎功能障礙、性別對瑞芬太尼藥動、藥效學(xué)參數(shù)無影響，體外循環(huán)期間低溫可使其藥物清除率減低約20%瑞芬太尼鎮(zhèn)痛作用強，時效短，重復(fù)或持續(xù)輸注無蓄積，可根據(jù)麻醉深度和手術(shù)需要及時而精確給藥，對肝腎功能障礙病人無蘇醒延遲和功能損害瑞芬太尼4/27/202342劑型：粉劑1mg，2mg,5mg；配法：用生理鹽水或注射用水溶液稀釋為20ug/ml，即1mg/50ml用于全麻誘導(dǎo)與維持，誘導(dǎo)用量為1ug/kg，麻醉維持為0.25-0.50ug.kg-1.min-1，可明顯降低其它麻醉用量。我們認(rèn)為不宜用于麻醉誘導(dǎo)，麻醉維特以-1.min-1為宜；慎用于硬膜外阻滯不全時輔助或靜脈術(shù)后鎮(zhèn)痛；禁用于硬膜外腔或珠網(wǎng)膜下腔給藥（含甘氨酸）；作用時間短，宜手術(shù)結(jié)束時停藥。瑞芬太尼4/27/202343瑞芬太尼的特點最大的優(yōu)點：

鎮(zhèn)痛作用強、起效快，麻醉后恢復(fù)透徹，效價比好最大的缺點：

心率減慢發(fā)生率高，心率慢、高齡患者宜注意；

呼吸抑制、肌肉僵直，血藥濃度﹥5ng/ml出現(xiàn)解決的辦法：

個體差異，精確給藥，降低副作用，減少藥物用量4/27/202344如何解決？尋找瑞芬太尼敏感的藥效學(xué)監(jiān)測手段，確立可靠的阿片類藥藥效學(xué)指標(biāo)及研制相應(yīng)的監(jiān)測儀，臨床醫(yī)生可以根據(jù)監(jiān)測情況調(diào)整給藥速率研制計算機控制按藥代、藥效學(xué)進(jìn)行給藥的輸注裝置前者進(jìn)展緩慢，后者已取得明顯進(jìn)展并逐步商業(yè)化，但仍需要繼續(xù)探索，我科研制的“靜脈麻醉控制儀”正是這種工作的一部分4/27/202345為研究國人瑞芬太尼臨床藥動學(xué),選擇24例異丙酚復(fù)合瑞芬太尼全麻手術(shù)患者，瑞芬太尼注藥速度分別為0.50、0.75和1.00g·kg-1·min-1，檢測瑞芬太尼血藥濃度并計算藥動學(xué)參數(shù)證實瑞芬太尼符合二室模型，不同輸注速率對瑞芬太尼藥動學(xué)無明顯影響，但個體差異較大，應(yīng)注意個體化給藥另一組報道選擇神經(jīng)外科擇期手術(shù)病人靶控輸注異丙酚（2～4mg?L-1）復(fù)合瑞芬太尼（2～5μg?L-1）全靜脈麻醉，發(fā)現(xiàn)麻醉恢復(fù)時病人蘇醒較快,舒適，無呼吸再抑制現(xiàn)象,對氣管導(dǎo)管耐受性好瑞芬太尼4/27/202346舒芬太尼(Sufentanil)為麻醉管制藥品1976年首次報道，1984年被FDA批準(zhǔn)臨床應(yīng)用歐美國家廣泛用于手術(shù)麻醉鎮(zhèn)痛近20年宜昌人福藥業(yè)研發(fā)生產(chǎn)規(guī)格：50ug，100ug，250ug4/27/202347舒芬太尼為選擇性μ阿片受體激動劑，脂溶性極強,其藥動學(xué)變化與芬太尼相似。在肝和小腸內(nèi)代謝舒芬太尼適用于心血管、神經(jīng)外科手術(shù)以及產(chǎn)科和術(shù)后鎮(zhèn)痛，有靜脈和硬膜外等多種給藥方法舒芬太尼4/27/202348有催眠作用！小劑量使用有一定的鎮(zhèn)靜作用協(xié)同鎮(zhèn)靜催眠作用麻醉誘導(dǎo)更為平穩(wěn)可以減少其用量安全范圍大！對循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及應(yīng)激反應(yīng)均小于芬太尼有效減少術(shù)后心肌缺血，是心臟手術(shù)的理想藥物舒芬太尼4/27/202349舒芬太尼給藥途徑臨床麻醉靜脈硬膜外蛛網(wǎng)膜下腔術(shù)后鎮(zhèn)痛

靜脈硬膜外皮下（緩釋微泵）4/27/202350舒芬太尼適應(yīng)癥與特點適應(yīng)癥作為復(fù)合麻醉的鎮(zhèn)痛用藥作為全身麻醉大手術(shù)的麻醉誘導(dǎo)和維持用藥,國外心胸外科的手術(shù)常規(guī)使用可長時間靜脈持續(xù)輸注.為近年來國內(nèi)麻醉研究熱點之一特點術(shù)后血流動力學(xué)更穩(wěn)定,對心率影響小減少總用藥劑量呼吸抑制減少，可用納絡(luò)酮拮抗減少補充用藥4/27/202351舒芬太尼藥動學(xué)--影響因素年齡、體重以及性別肝、腎功能體外循環(huán)脫水利尿和過度通氣胎盤屏障4/27/202352舒芬太尼已完成的工作舒芬太尼臨床藥代動力學(xué)研究進(jìn)展酶聯(lián)免疫吸附法測定人血清舒芬太尼舒芬太尼靶控輸注系統(tǒng)的準(zhǔn)確性評價舒芬太尼血藥濃度控制系統(tǒng)的研制開胸手術(shù)后舒芬太尼自控靜脈鎮(zhèn)痛藥效學(xué)研究靶控輸注異丙酚復(fù)合瑞芬太尼或舒芬太尼全靜脈麻醉異丙酚全麻下舒芬太尼在手術(shù)患者的藥代動力學(xué)與臨床評估靶控輸注異丙酚舒芬太尼或瑞芬太尼在神經(jīng)外科手術(shù)中的比較4/27/202353二、靜脈麻醉藥物輸注控制4/27/202354近幾年靜脈麻醉研究發(fā)展迅速，與單片機的開發(fā)、短而強效靜脈麻醉藥物以及技術(shù)推廣應(yīng)用有關(guān)。由于藥物半衰期長短不一，血藥濃度難以控制以往常用的靜脈麻醉給藥方法存在一定的缺點如恒速靜脈滴注需4個以上半衰期方接近穩(wěn)態(tài)，對于半衰期短的藥物尚可采用，但許多靜脈麻醉藥半衰期長達(dá)數(shù)小時，短時間內(nèi)不能達(dá)到穩(wěn)態(tài)，血藥濃度很難控制注射泵因本身機械傳動、注射器與輸液管的精度問題造成誤差。為了提高靜脈麻醉的控制水平，除研制新藥外，不斷改進(jìn)給藥方法也是非常重要的4/27/202355靜脈麻醉給藥方法單次靜脈注射重復(fù)靜脈注射持續(xù)靜脈輸注按一定量和速度以微量泵靜脈持續(xù)輸入靶濃度控制靜脈輸注（TCI）4/27/202356（一）單次或分次靜脈注射

不能維持麻醉藥的有效濃度，重復(fù)給藥血藥濃度波動大，藥物的血漿濃度與效應(yīng)室濃度不能達(dá)到平衡狀態(tài)單次靜脈注射:起效快無躁動,主要用于麻醉誘導(dǎo)，如異丙酚mg/kg)、依托咪酯(0.15-0.3mg/kg)、咪唑安定(0.15-0.2mg/kg)、氯胺酮(1-3mg/kg)等分次靜脈注射：適用于短小手術(shù)，如異丙酚、氯胺酮等4/27/202357分次給藥的血藥濃度-時間曲線分次靜注t（天）血藥濃度

12344/27/202358

（二）靜脈恒速滴注靜脈恒速滴注需4～5個半衰期才接近血藥濃度的穩(wěn)態(tài)，如芬太尼需15h以上才達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度給藥后一段時間麻醉深度不夠，隨輸注時間延長，清除速率減慢，血藥濃度逐漸升高產(chǎn)生蓄積作用，引起麻醉深度過深，不能滿足臨床麻醉誘導(dǎo)和維持僅適用于半衰期短的藥物，以免藥物蓄積4/27/2023594/27/202360

─────────────────────────半衰期個數(shù)(n)達(dá)穩(wěn)分?jǐn)?shù)fss藥物t1/2(hr)─────────────────────────150硫噴妥納12.0275依托咪酯2.9387異丙酚0.9493.7氯胺酮3.1596.8安定46.6698.4咪唑安定2.7799.2普魯卡因0.13

─────────────────────────靜脈恒速滴注4/27/202361(三)靶控輸注（targetcontrolledinfusion,TCI）是以藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)為基礎(chǔ)，通過調(diào)節(jié)目標(biāo)藥物濃度控制麻醉深度的給藥方法與以往靜脈麻醉給藥習(xí)慣不同，它以血漿或效應(yīng)室的目標(biāo)濃度為調(diào)控指標(biāo)而不是以給藥速率為調(diào)控指標(biāo)，給藥的同時屏幕可以顯示目標(biāo)血藥濃度、效應(yīng)室濃度、給藥時間和累積劑量等麻醉醫(yī)師可以像轉(zhuǎn)動揮發(fā)器那樣方便地控制靜脈麻醉，提高靜脈麻醉控制水平4/27/202362TCI是智能化連續(xù)控制輸注系統(tǒng)，使血液或血漿藥物濃度快速達(dá)到所設(shè)定的目標(biāo)濃度，并可根據(jù)需要隨時調(diào)整的給藥技術(shù)TCI不是按mg/kg/h設(shè)定輸注速度，而是輸入病人的體重、年齡和所需的藥物血濃度（即以μg/ml為單位的靶濃度）4/27/202363維持恒定的血漿濃度隨意調(diào)節(jié)保持血漿濃度和效應(yīng)室濃度的平衡靶控輸注（TCI）4/27/2023641983年Schuttler和Schwidens等首先應(yīng)用微機輔助輸液泵全靜脈麻醉系統(tǒng)(computerassistedtotalintravenousanaesthesia,CATIA)獲得成功1985年Alvis等研制成功以芬太尼靶控目標(biāo)的微機控制輸液泵系統(tǒng)(computer-assistedcontinousinfusionsystem,

CACI)用于TCI研究的微機輸液泵系統(tǒng)多由微機通過電纜與輸液泵R232串行接口連結(jié)，由專用軟件進(jìn)行控制。例如Stelpump、Stanpump等我科已故王若松教授1989在國內(nèi)率先開展這項工作4/27/202365時-量相關(guān)半衰期又稱持續(xù)輸注半衰期，指持續(xù)輸注某藥物一定時間后停止輸注，血漿藥物濃度下降50%所需的時間，反映了藥物輸注時間與停藥后病人蘇醒時間的關(guān)系，可預(yù)測停藥后的蘇醒時間與消除半衰期不同，不是一定值，它隨藥物輸注劑量和時間的不同而不同

4/27/202366CONTEXT-SENSITIVEHALFTIMESfentanylthiopentonealfentanilpropofolremifentanil4/27/202367TCI分類

根據(jù)靶控目標(biāo)的不同血漿靶控輸注：t1/2ke0小的藥物宜選擇血漿濃度為靶濃度效應(yīng)室靶控輸注：t1/2ke0大的藥物宜選擇效應(yīng)室濃度為靶濃度根據(jù)靶控環(huán)路的不同

開放環(huán)路：無反饋裝置，由麻醉師根據(jù)臨床需要設(shè)定目標(biāo)濃度閉合環(huán)路CL-TCI：通過反饋信號（如BP、HR、BIS）自動調(diào)節(jié)給藥系統(tǒng)4/27/202368TCI藥物的選擇起效時間和消退時間均很短的藥物最適合用目前臨床所用藥物以異丙酚和瑞芬太尼最佳咪唑安定、依托咪酯、舒芬太尼、芬太尼和氯胺酮等也可以用于靶控輸注，但是其效果不如以上兩種藥物肌肉松弛藥物藥效與血漿濃度關(guān)系并不密切，藥代動力學(xué)并非典型的三室模型，不主張等應(yīng)用TCI，以肌松監(jiān)測反饋調(diào)控輸注模式最佳4/27/202369

（四）列表法分步給藥4/27/202370由于國內(nèi)經(jīng)濟發(fā)展的不平衡，應(yīng)用普通輸液泵分步給藥也可大致達(dá)到按藥動學(xué)曲線給藥的目的開始給藥速率變化快，可以每5min設(shè)置一次給藥速率，以后可以逐漸延長至每1/2h或更長時間重新設(shè)置一次。計算方法是求出每一時間段內(nèi)給藥總量以恒速輸注，計算公式和舉例如下：TD=LD(K10t+K12/K21(1-e-K21t)+K13/K31(1-e-K31t))Rate=TD/t

其中TD為自給負(fù)荷劑量后至欲計算的時間段結(jié)束時的總劑量，根據(jù)以上兩式求出分步給藥每一段時間的劑量,除以給藥時間段即轉(zhuǎn)換成輸液泵給藥速率4/27/202371目標(biāo)濃度負(fù)荷劑量0-55-1010-2020-3030-4545-6060-9090-120120-2μg/ml0.70mg/kg0.1010.0980.0940.0890.0840.0800.0740.0690.0633μg/ml1.05mg/kg0.1510.1460.1410.1340.1260.1190.1110.1040.0954μg/ml1.40mg/kg0.2010.1950.1880.1780.1680.1590.1480.1380.1275μg/ml1.75mg/kg0.2510.2440.2350.2230.2100.1990.1850.1730.159

注：輸注速率為mg－１·kg·min－１，藥動學(xué)參數(shù)選自Safer，Anesthesiology，1988，69：345-356不同時間段（min）異丙酚給藥速率表4/27/202372兩步給藥法

負(fù)荷劑量(μg·kg-1)＋恒速滴注(μg·kg-1.min-1)藥物麻醉負(fù)荷劑量恒速滴注鎮(zhèn)靜/鎮(zhèn)痛負(fù)荷劑量恒速滴注異丙酚1000-200080-150250-100010-50咪唑安定50-1500.25-1.020-1000.25-1.0氯氨酮1000-200010-50500-100010-20芬太尼5-150.03-0.101.5-30.01-0.03阿芬太尼50-1500.5-3.010-250.25-1.0舒芬太尼1-2.00.006-0.020.15-0.300.002-0.0074/27/202373根據(jù)國外報告，有人主張維持催眠藥為恒定血藥濃度而調(diào)節(jié)阿片類藥輸注速率，因為手術(shù)刺激強度經(jīng)常改變，而維持意識消失藥物的血藥濃度很少需要改變但芬太尼與異丙酚伍用時，輸注30min以后芬太尼的輸注時間相關(guān)半衰期迅速延長，應(yīng)盡量使芬太尼維持在減少催眠藥的最佳效應(yīng)室濃度（1-2ng·ml-1），使用異丙酚調(diào)節(jié)麻醉深度，在麻醉停止前30min停止芬太尼的輸注4/27/202374靜脈TCI存在的不足未與麻醉機聯(lián)合為一整體,操作系統(tǒng)仍較復(fù)雜，需進(jìn)一步完善濃度窗口的確定需要有豐富的臨床經(jīng)驗。由于影響藥代動力學(xué)因素很多，以及輸注裝置、注射器精度不一，靶控濃度與實測值仍有較大差別靶濃度值仍為經(jīng)驗計算值，未實現(xiàn)血藥濃度實時監(jiān)測血藥濃度≠麻醉深度盡管有不足，但它是目前靜脈麻醉最佳的給方法4/27/202375(五)我們在靜脈麻醉研究方面

進(jìn)行的工作4/27/2023764/27/202377我們主要從以下方面突破以單片機控制注射泵按藥代動力學(xué)參數(shù)給藥，通過調(diào)節(jié)血漿或效應(yīng)室濃度控制麻醉深度通過ATmega128集單片機作為控制核心，RS232接口與注射泵通信控制注射泵的注射速率C語言編程，具有良好的操作界面和人機交互功能應(yīng)用國人藥代動力學(xué)數(shù)學(xué)模型，更準(zhǔn)確地反映藥物體內(nèi)過程。藥物選擇多樣化、實用化4/27/2023784/27/2023794/27/2023804/27/202381靜脈麻醉控制儀特點應(yīng)用國人靜脈麻醉藥代動力學(xué)參數(shù)，減少控制誤差；選用國際最佳輸注硬件，控制精度高；應(yīng)用C語言編寫，模塊化設(shè)計，功能