侵襲性真菌感染診斷治療進展

真菌分類共12萬種，與人類疾病有關(guān)的約300種。根據(jù)致病性分為：致病性真菌：組織胞漿菌、球孢子菌、類球孢子菌、皮炎芽生菌、著色真菌、足分支菌、孢子絲菌等。條件致病性真菌：念珠菌屬、隱球菌、曲菌、毛霉菌、放線菌、奴卡菌屬等。（毒力低，對正常人群不致病，誘發(fā)因素存在——人體內(nèi)、外界的真菌可引起感染）在侵襲性真菌病中，條件致病性真菌占主要地位目前一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點流行病學變遷真菌感染發(fā)生率呈顯著增多趨勢白念珠菌仍然是常見臨床分離致病菌

非白念珠菌如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌增多曲霉已成為致死的重要病原真菌目前二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性曲霉菌病的高發(fā)病科室*1994-1999年在法國進行的前瞻性調(diào)查621例IA結(jié)果：確診病例115例，疑似病例506例

Cornetmetal.JHospInfect.2002：514)：288-296目前四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性真菌感染的病原學常見致病菌為：念珠菌屬曲霉菌屬隱球菌屬接合菌（主要指毛霉）肺孢子菌目前五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點真菌感染特點：兩高兩低一快院內(nèi)感染率高:真菌是院內(nèi)感染常見微生物:血液感染的—第四位。病死率高—40%（55%-70%）。臨床診斷率低：約有高達85%的播散性念珠菌病患者無法獲得及時和正確的診斷。實驗室診斷率低：約有高達50%的播散性念珠菌病患者血培養(yǎng)陰性，通常是在死亡后解剖才被診斷出來。真菌感染病情進展迅速---變化快目前六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性真菌感染（invasivefungalinfections，IFI)

深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。如下呼吸道，鼻及鼻竇，中樞神經(jīng)系統(tǒng)，肝脾等器官，真菌敗血癥等。目前七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床特征微生物充分結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾?。悍譃榇_診、臨床診斷、及擬診三個級別目前八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性真菌感染的診斷標準級別宿主因素臨床特征微生物學組織病理學確診+++*+臨床診斷+++-擬診++--注：原發(fā)性者可無宿主因素，*肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽性（除外肺孢子菌）目前九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點IFI患者多為臨床診斷或擬診

臨床診斷223例

擬診99例

確診7例

possible:指免疫缺陷患者出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)一致的影像學證據(jù)，但微生物學證據(jù)不足proven:無菌部位的培養(yǎng)物中發(fā)現(xiàn)真菌感染的組織學和微生物學證據(jù)probable:指免疫缺陷患者存在與臨床表現(xiàn)一致的微生物學(直接鏡檢或培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)曲霉、或免疫學檢測提示曲霉抗原陽性)和影像學證據(jù)天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液科2005-2009年血液病合并侵襲性真菌感染患者329例臨床分析目前十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點2011.9衛(wèi)生部專家培訓目前十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點宿主因素血液系統(tǒng)腫瘤病人

—粒細胞減少

__骨髓移植器官移植ICUHIV感染廣譜抗生素應用免疫低下靜脈插管皮質(zhì)激素目前十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點臨床特征感染的癥狀、體征持續(xù)發(fā)熱96h以上，合理、廣譜抗生素抗感染治療無效高分辨CT的影像學特征（對肺曲菌診斷意義較大）目前十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點暈輪征

目前十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點空氣新月征

目前十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點浸潤及空洞目前十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點空洞病變目前十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點團塊及空洞目前十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點貼胸壁塊狀影目前十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點貼胸壁塊狀影、空洞目前二十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點肺感染CNS感染目前二十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點鼻竇感染目前二十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點左上頜竇鼻內(nèi)開窗、左篩竇開放、左中甲部分切除術(shù)鼻竇感染手術(shù)病理回報：見大量霉菌及壞死組織培養(yǎng)：曲霉菌屬1例VSAA患者目前二十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點微生物1.真菌鏡檢或細胞學檢查：痰液、支氣管肺泡灌洗液，鼻竇抽取液、尿液2.真菌培養(yǎng)：（上述標本）3.抗原檢測陽性：腦脊液、支氣管肺泡灌洗液、血液

G試驗（1，3-β-D葡聚糖檢測）：1，3-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細胞壁中，占整個細胞壁成分的50%以上。

GM試驗（半乳甘露聚糖檢測）：半乳甘露聚糖是曲霉菌屬細胞壁上特異性抗原。4.PCR等分子生物學方法檢測5.組織病理學檢測（組織化學或細胞化學）6.無菌體液培養(yǎng)或腦脊液鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌目前二十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點插入幻燈片目前二十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前二十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前二十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前二十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前二十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點侵襲性真菌感染治療策略：以預防為主主張經(jīng)驗治療強調(diào)廣譜強效(覆蓋念珠菌和曲霉菌)注意支持治療和原發(fā)病的處理目前三十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點抗真菌藥物多烯類唑類棘白菌素類烷基胺類兩性霉素B

氟康唑卡泊芬凈氟胞嘧啶（非同類）兩性霉素B含脂制劑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑米卡芬凈特比奈芬目前三十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點抗真菌藥物的作用部位細胞膜功能多烯類:

兩性霉素B

AmBlipidformulations

(ABLC,ABCD,LAmB)

制霉菌素

Liposomalnystatin麥角固醇合成唑類:

氟康唑

伊曲康唑

伏立康唑

拉夫康唑

普沙康唑

細胞壁合成棘白菌素類:

Caspofungin(卡泊芬凈）

Micafungin

Anidulafungin(阿尼芬凈)核酸合成5-氟胞嘧啶Sordarins—ProteinsynthesisPradimicins—MannoproteinsReprintedwithpermissionfromGeorgopapadakou,Walsh.Science.1994;264:371-373.(Modified).Copyright1994.AmericanAssociationfortheAdvancementofScience.CourtesyofKierenA.Marr,MD.目前三十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點常用抗真菌藥物的抗菌譜兩性霉素B卡泊芬凈伊曲康唑氟康唑伏立康唑念珠菌病√√√√√曲霉菌√√√√隱球菌√√√√毛霉菌√足放線病菌√鐮刀菌√目前三十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點美國傳染病學會(IDSA)2008年更新了曲霉病治療指南，推薦將伏立康唑作為大多數(shù)侵襲性曲霉病患者的一線治療藥物！目前三十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點血液科侵襲性真菌經(jīng)驗性治療首選伏立康唑或兩性霉素B目前三十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前三十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前三十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前三十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前三十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點病例一目前四十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點患者亢XX，男，34歲，診斷AML-M1CR9個月后復發(fā)，大劑量Ara-C化療后（ANC<0.5×109/L）出現(xiàn)持續(xù)性高熱伴肝脾腫大，黃膽指數(shù)和轉(zhuǎn)氨酶升高應用泰能和萬迅無效肝脾CT示：彌漫多發(fā)低密度影(白血病侵潤？)目前四十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前四十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點加用AmB體溫一度降至正常，停藥后再度升高血培養(yǎng)為熱帶念珠菌復查BM為緩解期骨髓象經(jīng)伏立康唑靜脈-口服序貫治療有效最后診斷：熱帶念珠菌血癥，肝脾念珠菌病目前四十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點病例二目前四十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點患者劉XX，女，35歲，診斷ALL-L2化療結(jié)束后，ANC＜0.4×109/L持續(xù)10天以上，體溫38～39℃之間期間曾有癲癇樣發(fā)作胸片/胸部CT、頭顱CT如圖所示目前四十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前四十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前四十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前四十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點細菌學檢查未發(fā)現(xiàn)致病菌，復查BM示CR。經(jīng)多種抗生素和伏立康唑治療后，體溫降至正常，胸片示肺部病變吸收好轉(zhuǎn)，頭顱CT示病變雖有吸收，但病變持續(xù)存在3個月后BM復發(fā)，病人自動出院最后診斷：播散性曲霉菌血癥（肺曲霉病，曲霉菌性腦膿腫）目前四十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點病例三目前五十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點患者王xx，女，20歲，學生，住院號D016465,主因確診急性淋巴細胞白血病20天，高熱2周于2011-9-7入院。2011-8-17于“中國醫(yī)學科學院天津血液病醫(yī)院”確診“ALL伴髓系表達”，予VTCP方案化療第七天（8月24日）出現(xiàn)高熱，先后予舒普深、去甲萬古霉素等藥物靜點無效。目前五十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點輔助檢查：血常規(guī)：WBC1.59×109/L，N0.51×109/L，Hb69g/L，PLT74×109/L。肺CT：右中上肺野及左中上肺外帶見多發(fā)空洞影，壁薄，見暈征，空洞內(nèi)可見空氣新月征，壁內(nèi)見結(jié)節(jié)影。

目前五十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點2011-9-8目前五十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前五十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點2011-9-8目前五十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點入院診斷：急性淋巴細胞白血病伴髓系表達肺部真菌感染目前五十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點治療經(jīng)過：9月8日加用兩性霉素B（華北制藥廠，25mg/支）及泰能（默沙東）1.0Q8h靜點，由小劑量（5mg1/日）開始，每日遞增5mg，逐漸增至25mg1/日，總量2.0g。為防止寒戰(zhàn)、感染等急性不良反應，靜點兩性霉素B前給予小劑量氟美松。目前五十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點治療經(jīng)過：10月24日—11月6日予VTCP方案化療:VCR2mgd1、8，THP40mgd1-3，

CTX0.8d1，Pred60mgd1-14。11月24日—12月7日予VTCP方案化療:VCR2mgd1、8，THP40mgd1-3，

CTX0.8d1，Pred60mgd1-14。目前五十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點療效：9月9日體溫降至正常。9月21日復查肺CT示病灶明顯吸收，之后多次復查肺CT均示較前好轉(zhuǎn)吸收。

目前五十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點不良反應及處理措施：低血鉀（該患者血鉀最低降至2.1μmol/L）；口服及靜脈補鉀。急性不良反應（該患者靜點兩性霉素B時出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱兩次）；靜點兩性霉素B前給予小劑量氟美松。心肝腎及神經(jīng)毒性等（該患者未出現(xiàn)）；對癥治療。目前六十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點體會：化療后骨髓抑制期（粒缺）患者，出現(xiàn)發(fā)熱，抗細菌治療無效時，應盡快抗真菌治療；兩性霉素B療效確切，副作用少，價格低廉(60元/支)，性價比高?？拐婢委熗瑫r加用強有力抗菌素，加強支持治療。目前六十一頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點10月17日復查肺CT目前六十二頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前六十三頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前六十四頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點12月8日復查肺CT示病灶明顯吸收目前六十五頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前六十六頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點目前六十七頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點病例四患者苗西平，女性，52歲，主因發(fā)熱3天入院。入院時查體：T39.2℃，咽部充血，雙側(cè)扁桃體Ⅰ°腫大，口腔內(nèi)可見多處白斑。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性羅音。心率116次/分，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。腹軟，無壓痛、反跳痛及肌緊張，肝脾未觸及腫大。雙下肢無水腫。目前六十八頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點入院后查血常規(guī)示：WBC：1.60×109/L，尿常規(guī)示：紅細胞：94.40/ul，蛋白質(zhì)：+1，便常規(guī)未見明顯異常，血沉示：96mm/h，肝功能示：ALT：203U/L，AST：94U/L，TBil：36.6umol/l，DBil：17.4umol/l，IBil：19.2umol/l，Glu：6.68mmol/l。肺CT示：1.左肺上葉及右肺中葉纖維索條；2.兩側(cè)胸膜肥厚?？谇环置谖锿科荆嚎梢姶罅空婢z和孢子，形態(tài)似類酵母樣真菌。微生物定量檢測示：真菌：78.86pg/ml，革蘭陰性菌脂多糖：25.66pg/ml。目前六十九頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點綜上考慮患者為真菌感染，給予兩性霉素B抗感染治療效果欠佳，后改為伏立康唑靜點及氟康唑漱口抗真菌治療2周，體溫正常，查體：T36.7℃，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體無腫大，口腔內(nèi)粘膜光滑。復查血常規(guī)示：WBC：7.96×109/L，恢復正常。目前七十頁\總數(shù)七十八頁\編于十三點病例五患者林