藥物不良反應

藥物不良反應藥物不良反應第1頁一、藥品不良反應類型二、藥品不良反應組成三、藥品不良反應發(fā)病機制四、藥品不良反應監(jiān)測概念和方法

目錄藥物不良反應第2頁何謂藥品不良反應藥品是雙刃劍。藥品如水，能載舟亦能覆舟。1999年11月25日，國家公布了《藥品不良反應監(jiān)測管理方法》，明確界定：合格藥品在正常見法用量下出現(xiàn)與用藥目標無關(guān)或意外有害反應，即為藥品不良反應，簡稱ADR(Adversdrugreactions)。藥物不良反應第3頁明確ADR責任《藥品不良反應監(jiān)測管理方法》明確要求ADR不是醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟和處理藥品質(zhì)量事故依據(jù)。ADR≠質(zhì)量事故ADR≠醫(yī)療事故ADR≠個體差異藥物不良反應第4頁怎樣實踐合理用藥必須掌握藥品藥效學、藥動學和藥品經(jīng)濟學必須熟悉藥品不良反應（ADR），才能既充分發(fā)揮藥品療效，又能把危害降低到最低程度必須含有良好醫(yī)德醫(yī)風果斷落實國務院辦公廳“關(guān)于實施食品藥品放心工程通知”(年7月16日)。藥物不良反應第5頁當代ADR特點藥品ADR——全球關(guān)注熱點

發(fā)生率更多受害人更廣淘汰率更高 機制更復雜損失更嚴重藥物不良反應第6頁ADR發(fā)生率越來越高WHO評定：中國每年約有5000萬人住院，其中最少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴重ADR,每年約死亡19萬人，從而增加醫(yī)藥費40億。藥物不良反應第7頁一、藥品不良反應類型（一）A型不良反應（量變型異常）

與藥品劑量有直接關(guān)系，并隨劑量增加而加重。普通能夠預測，發(fā)生率高，死亡率低。比如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制性不良反應就屬于A型不良反應。藥物不良反應第8頁巴比妥類藥

對中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用含有由量變到質(zhì)變改變。小劑量時能使過分興奮恢復到正常，稱為鎮(zhèn)靜作用；中劑量時能誘導、加深和延長睡眠，稱為催眠作用；較大劑量時能解除骨骼肌強烈抽搐，稱為抗驚厥作用；大劑量時能使意識感覺消失，但易恢復，稱為麻醉作用；中毒劑量時能使機能活動停頓不易恢復，稱為麻痹作用。藥物不良反應第9頁安定片

；地西泮（長期有效苯二氮卓類藥）

1.主要用于焦慮、鎮(zhèn)靜催眠，還可用于抗癲癎和抗驚厥；2.緩解炎癥引發(fā)反射性肌肉痙攣等；3.用于治療驚慌癥；4.肌擔心性頭痛；5.可治療家族性、老年性和特發(fā)性震顫。6.可用于麻醉前給藥。本品為中樞神經(jīng)抑制藥，可引發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)不一樣部位抑制，隨用量加大，臨床表現(xiàn)可自輕度鎮(zhèn)靜催眠甚至昏迷、抗焦慮和抗驚厥藥，用于焦慮恐懼失眠，肌肉痙攣。藥物不良反應第10頁（二）B型不良反應（質(zhì)變性異常）與藥品劑量無關(guān)，分為藥品異常性與病人異常性兩種，發(fā)生率低（<1%），死亡率高。

藥品異常性包含藥品有效成份降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等所引發(fā)異常作用。藥物不良反應第11頁病人異常性包含高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細胞葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏所致溶血性貧血等。另外，藥品過敏反應、致癌作用和致畸作用也屬于B型不量反應。其特點是發(fā)生率較低，但死亡率高，難以預測，用普通毒理學篩選難以發(fā)覺。藥物不良反應第12頁遺傳性過敏

小兒過敏體質(zhì)與遺傳有相當大關(guān)系，調(diào)查其家族病史，常會發(fā)覺有父母遺傳或隔代遺傳現(xiàn)象，當父母一方有過敏性體質(zhì)時，他們下一代患過敏性疾病大約有1/2機會；若父母皆有過敏性體質(zhì)時，他們小孩身患過敏性疾病可達90%以上。研究還表明，遺傳性過敏反應是一個全身性反應，經(jīng)常會涉及各種器官而同時發(fā)病或相繼發(fā)病。當代醫(yī)學發(fā)覺，母親遺傳過敏體質(zhì)給孩子情況要多于父親。藥物不良反應第13頁二、藥品不良反應組成（一）副作用（sideeffect）（二）毒性反應（toxicreaction）（三）后遺效應（residualeffect）（四）特殊反應（unusualeffect）（五）依賴性（dependence）（六）特殊毒性藥物不良反應第14頁（一）副作用（sideeffect）是藥品固有作用，是在藥品治療劑量下出現(xiàn)與用藥目標無關(guān)作用，普通為可恢復功效性改變。化療毒副反應包含：胃腸道反應、骨髓抑制、心、肺毒性、肝、腎功效損害、神經(jīng)毒性、泌尿生殖系統(tǒng)毒性、皮膚粘膜損害、局部刺激、靜脈炎、過敏、其它。

藥物不良反應第15頁（二）毒性反應（toxicreaction）

多數(shù)藥品都有一定毒性，可引發(fā)用藥后中毒反應。劑量過大引發(fā)毒性反應稱急性中毒（acutetoxicity），長久應用引發(fā)毒性反應稱慢性中毒（chronictoxicity）。如過量過久用鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素等，對第八對顱神經(jīng)有顯著毒性，可致耳鳴、眩暈、耳聾。藥物不良反應第16頁（三）后遺效應（residualeffect）

停藥以后血藥濃度已降至最低治療濃度以下時殘余效應。有些后遺效應是短暫（如巴比妥類催眠藥在次晨引發(fā)宿醉現(xiàn)象），但有些后遺效應是持久（如腎上腺皮質(zhì)激素類藥品停藥后引發(fā)腎上腺皮質(zhì)功效減退地塞米松、莫米松、甲潑尼龍、氟輕松、氟氫可松

）。藥物不良反應第17頁（四）特殊反應（unusualeffect）

與藥理作用無關(guān)，難以預測不良反應，依據(jù)其發(fā)生機制可分為基因缺點引發(fā)特殊反應和免疫反應異常引發(fā)變態(tài)反應（allergy）。藥物不良反應第18頁（五）依賴性（dependence）

重復使用某種藥品后停藥時可出現(xiàn)一系列癥狀和不適，從而病人要求繼續(xù)服藥，這種現(xiàn)象稱依賴性。精神依賴性為重復使用某種藥品停藥后強烈要求繼續(xù)服藥，以到達精神上欣快感。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥品如鎮(zhèn)靜催眠藥、中樞性鎮(zhèn)痛藥、中樞興奮藥等可引發(fā)依賴性。身體依賴性為重復使用某種藥停后引發(fā)生理功效改變而產(chǎn)生戒斷癥狀。藥物不良反應第19頁

三唑侖又名三唑氯安定、海樂神，是一個新型苯二氮卓類藥品，含有催眠、鎮(zhèn)靜、抗焦慮和松肌作用，長久服用極易造成藥品依賴。因這種藥品催眠、麻醉效果比普通安定強45-100倍，口服后能夠使人昏迷暈倒，故俗稱迷藥、迷魂藥。另外，三唑侖還使人出現(xiàn)狂躁、好斗甚至人性改變等情況。濫用后會對人身心造成嚴重危害，屬我國禁止品。藥物不良反應第20頁（六）特殊毒性致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）和致突變作用（mutagenesis）是藥品引發(fā)三種特殊毒性。藥物不良反應第21頁

妊娠二周到三個月為胚胎發(fā)育最活躍時期，在此期間用藥輕易引發(fā)胎兒畸形。致癌因子可分為遺傳因子和環(huán)境因子，有些人認為90%以上為環(huán)境因子所致，如放射線、病毒感染和化學物質(zhì)等。藥物不良反應第22頁

上世紀60年代前后，歐美最少15個國家醫(yī)生都在使用這種藥治療婦女妊娠反應，很多人吃了藥后確實就不吐了，惡心癥狀得到了顯著改進，于是它成了“孕婦理想選擇”（當初廣告用語）。于是，“反應?！北淮罅可a(chǎn)、銷售，僅在聯(lián)邦德國就有近100萬人服用過“反應停”，“反應?！泵總€月銷量到達了1噸水平。在聯(lián)邦德國一些州，患者甚至不需要醫(yī)生處方就能購置到“反應?！?。但隨即而來是，許多出生嬰兒都是短肢畸形，形同海豹，被稱為“海豹肢畸形”。1961年，這種癥狀終于被證實是孕婦服用“反應?！彼斐?。于是，該藥被禁用，然而，受其影響嬰兒已多達1.2萬名。

藥物不良反應第23頁海豚兒事件藥物不良反應第24頁三、藥品不良反應發(fā)病機制（一）A型不良反應發(fā)病機制藥動學原因靶器官敏感性增強（二）B型不良反應發(fā)病機制藥品異常性病人異常性藥物不良反應第25頁（一）A型不良反應發(fā)病機制1.藥動學原因(1)藥品吸收大多數(shù)藥品口服后在小腸被吸收。脂溶性藥品在小腸吸收不完全，個體差異大，如用藥不妥可引發(fā)A型不良反應。藥物不良反應第26頁比如胍乙啶治療高血壓時劑量范圍可從10-50mg/d，但吸收率可從3%～27%不等。影響吸收原因也較多，如藥品制劑、胃腸內(nèi)容物、胃腸運動、藥品相互作用及首過消除等。藥物不良反應第27頁(2)藥品分布局部組織血流量和藥品穿透力，直接影響藥品在體循環(huán)中量和分布范圍。藥物不良反應第28頁

比如在肝代謝利多卡因，主要受肝血流量影響。當心衰、大量出血或靜脈滴注去甲腎上腺素時，因為肝血流量降低，利多卡因消除率也降低，血漿半衰期延長，可引發(fā)A型不良反應。藥物不良反應第29頁(3)血漿蛋白結(jié)合率多數(shù)藥品吸收入血后與血漿蛋白結(jié)合，其結(jié)合率多少，對藥效與不良反應有主要影響。如藥品與血漿蛋白結(jié)合率降低或機體缺乏白蛋白時，藥品游離濃度增高，使藥效增強，甚至產(chǎn)生A型不良反應。藥物不良反應第30頁（4）藥品與組織結(jié)合氯喹對黑色素含有非常大親和力，可在含黑色素眼組織中大量分布而引發(fā)視網(wǎng)膜變性。藥物不良反應第31頁(5)腎臟排泄嬰兒、老人、低血容量休克和腎功不全時，因為腎小球濾過率降低，主要經(jīng)腎排瀉藥品血漿半衰期延長，可引發(fā)A型不良反應。尤以地高辛、氨基糖苷類抗生素和多粘菌素E毒性較大，要尤其注意。藥物不良反應第32頁(6)藥品生物轉(zhuǎn)化藥品主要在肝內(nèi)進行代謝；第一階段是氧化、還原和水解過程，第二階段是在第一階段基礎上進行結(jié)合反應，主要為葡萄糖醛酸化、乙?；凹谆取Ｋ幬锊涣挤磻?3頁

比如長久服用苯巴比妥者，需要用三倍常見量雙香豆素，才能維持抗凝效果。停用苯巴比妥時，應馬上調(diào)整雙香豆素劑量，不然可引發(fā)自發(fā)性出血，嚴重者可致死。藥物不良反應第34頁2.靶器官敏感性增強神經(jīng)遞質(zhì)、激素和一些維生素等許多藥品是經(jīng)過與受體結(jié)合而發(fā)揮藥理作用。受體數(shù)目和敏感性有個體差異，而且也可受藥品影響。藥物不良反應第35頁

比如乙諾酮本身并無抗凝作用，但假如與華法林適用時，可增加華法林對肝臟受體部位親和力，使華法林抗凝作用顯著增強而引發(fā)A型不良反應。藥物不良反應第36頁（二）B型不良反應發(fā)病機制1.藥品異常性藥品有效成份分解產(chǎn)物、藥品添加劑、穩(wěn)定劑、增溶劑、賦形劑、防腐劑和藥品中雜質(zhì)等，均可引發(fā)B型不良反應。藥物不良反應第37頁

糖、膠和動植物油脂等天然賦形劑是惰性物質(zhì)，既無藥理活性，也無毒性。但人工合成化合物作為賦形劑，(在藥品制劑中除主藥以外附加物，也可稱為輔料。[1]如片劑中黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；中藥丸劑中酒、醋、藥汁等；半固體制劑軟膏劑、霜劑中基質(zhì)個別；液體制劑中防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調(diào)整劑、著色劑等均可稱為賦形劑。)有些是有毒性，可產(chǎn)生不良反應，甚至引發(fā)病人死亡。藥物不良反應第38頁

1937年美國磺胺劑造成358人中毒，107人死亡事件，就是增溶劑二甘醇毒性所造成。一些著色劑也可引發(fā)B型不良反應，比如檸檬黃過敏反應發(fā)生率，在英國為1：10000，美國為1：，伊文氏藍和剛果紅還可造成過敏性休克。藥物不良反應第39頁

有些藥品在貯存過程中產(chǎn)生降解產(chǎn)物可引發(fā)B型不良反應。四環(huán)素在溫暖條件下貯存可形成棕色粘性物，引發(fā)范可尼氏綜合征（急性腎小管酸中毒）。藥物不良反應第40頁2.病人異常性(1)遺傳異常：葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏是人類中最普遍遺傳性缺點，使用伯氨喹啉可引發(fā)溶血性貧血。藥物不良反應第41頁(2)免疫異常：絕大多數(shù)藥品過敏反應為B型不良反應。包含Ⅰ型（速發(fā)型或過敏性休克型）、Ⅱ型（溶細胞性或細胞毒性）、Ⅲ型（免疫復合物型）及Ⅳ型（遲發(fā)型）。藥物不良反應第42頁

過敏反應為抗原抗體反應。有些藥品或其代謝產(chǎn)物為半抗原。但與體內(nèi)蛋白質(zhì)、多糖或氨基酸結(jié)合后可成為全抗原而產(chǎn)生抗體。藥物不良反應第43頁

比如青霉素G及其降解產(chǎn)物青霉烯酸與蛋白質(zhì)結(jié)合后可成為全抗原，再使用青霉素G可引發(fā)過敏反應。藥品致畸、致癌及致突變即“三致”作用也屬于B