氨基酸類藥物及其制備工藝

第二十一章氨基酸類藥物張馳副教授目前一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)目前二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸（aminoacide）：生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)。是含有一個堿性氨基和一個酸性羧基的有機(jī)化合物。蛋白質(zhì)在生命活動中功能各異源于組成蛋白質(zhì)的氨基酸及其排列方式和空間結(jié)構(gòu)不同。定義氨基酸蛋白質(zhì)多肽動態(tài)平衡代謝性疾病目前三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)中文名稱英文名稱

符號與縮寫

分子量側(cè)鏈結(jié)構(gòu)類型丙氨酸

Alanine

A或Ala89.079CH3-脂肪族類精氨酸

Arginine

R或Arg174.188

HN=C(NH2)-NH-(CH2)3-

堿性氨基酸類天冬酰胺

Asparagine

N或Asn132.104H2N-CO-CH2-酰胺類天冬氨酸

Asparticacid

D或Asp133.089HOOC-CH2-酸性氨基酸類半胱氨酸

Cysteine

C或Cys121.145HS-CH2-含硫類谷氨酰胺

Glutamine

Q或Gln146.131H2N-CO-(CH2)2-酰胺類谷氨酸

Glutamicacid

E或Glu147.116HOOC-(CH2)2-酸性氨基酸類甘氨酸

Glycine

G或Gly75.052H-脂肪族類組氨酸

Histidine

H或His155.141N=CH-NH-CH=C-CH2-

|__________|堿性氨基酸類異亮氨酸

Isoleucine

I或Ile131.160CH3-CH2-CH(CH3)-脂肪族類亮氨酸

Leucine

L或Leu131.160(CH3)2-CH-CH2-脂肪族類賴氨酸

Lysine

K或Lys146.17H2N-(CH2)4-

堿性氨基酸類

蛋氨酸

Methionine

M或Met

149.199

CH3-S-(CH2)2-含硫類

苯丙氨酸

Phenylalanine

F或Phe165.177Phenyl-CH2-芳香族類脯氨酸

Proline

P或Pro115.117-N-(CH2)3-CH-

|_________|亞氨基酸絲氨酸

Serine

S或Ser105.078HO-CH2-羥基類蘇氨酸

Threonine

T或Thr119.105CH3-CH(OH)-羥基類色氨酸

Tryptophan

W或Trp204.213Phenyl-NH-CH=C-CH2-

|___________|芳香族類酪氨酸Tyrosine

Y或Tyr181.1764-OH-Phenyl-CH2-芳香族類纈氨酸

Valine

V或Val117.133CH3-CH(CH2)-脂肪族類目前四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)呈無色晶體，形態(tài)各異。熔點(diǎn)高，并在熔融是分解。易溶于酸堿溶液，一般不溶于有機(jī)溶劑，在水中各不相同

親水：精，組，賴氨酸等。

疏水：胱，酪氨酸等氨基酸的理化性質(zhì)物理性質(zhì)各種氨基酸溶解度堿書中表21-2目前五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的氨基具有伯胺氨基的一切性質(zhì)（如與亞硝酸反應(yīng)、酰化、烴基化、形成席夫堿、脫氨）羧基具有羧酸羧基的性質(zhì)（如成鹽成堿、成酰氯、脫羧、疊氮化）氨基酸還有一部分是兩者共同參加的反應(yīng)（茚三酮反應(yīng)、成肽反應(yīng)）氨基酸的理化性質(zhì)目前六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)特殊基團(tuán)反應(yīng)：酪氨酸的酚羥基可產(chǎn)生米倫反應(yīng)與福林-達(dá)尼斯反應(yīng)；精氨酸的胍基產(chǎn)生坂口反應(yīng)；色氨酸的吲哚基與芳醛產(chǎn)生紅色反應(yīng)；組氨酸的咪唑基產(chǎn)生Pauly反應(yīng)；苯丙氨酸硝化后于堿性條件下產(chǎn)生桔黃色反應(yīng)；胱氨酸及半胱氨酸經(jīng)酸或堿破壞后可與醋酸鉛產(chǎn)生鉛黑反應(yīng)；

半胱氨酸在堿性條件下與亞硝基鐵氰化鈉反應(yīng)生成紫紅色化合物。氨基酸的理化性質(zhì)目前七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的理化性質(zhì)兩性物質(zhì)及等電點(diǎn)氨基酸分子同時含有氨基和羧基，即可帶正電也可帶負(fù)電，也可同時帶電，為兩性電解質(zhì)。氨基酸帶何種電荷主要取決于溶液的pH值。若在一定的pH值環(huán)境下氨基酸所帶的正負(fù)電荷數(shù)相同，凈電荷為零，此時的pH值稱為：

等電點(diǎn)（pI）。pH>pI,氨基酸帶負(fù)電。pH<pI,氨基酸帶正電。pH=pI,氨基酸溶解度最低，易于結(jié)晶和沉淀。目前八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸在不同pH狀態(tài)下的解離狀況氨基酸的理化性質(zhì)目前九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)旋光性由于氨基酸空間的排列位置不同，有兩種構(gòu)型：D型和L型，組成蛋白質(zhì)的氨基酸，都屬L型。20種氨基酸，除甘氨酸外，其它氨基酸的α-碳原子均為不對稱碳原子?？梢杂辛Ⅲw異構(gòu)、有旋光性。從蛋白酶促水解得到的α-氨基酸，都屬于L-型，但在生物體中(如細(xì)菌)也含有D-型氨基酸。氨基酸的理化性質(zhì)目前十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)構(gòu)成蛋白質(zhì)的20種氨基酸在可見光區(qū)都沒有光吸收，但在遠(yuǎn)紫外區(qū)(<220nm)均有光吸收。在近紫外區(qū)(220-300nm)只有酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸光吸收。苯丙氨酸的max＝257nm酪氨酸的max＝275nm色氨酸的max＝280nm紫外吸收氨基酸的理化性質(zhì)目前十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的理化性質(zhì)成鹽反應(yīng)由于氨基酸是兩性電解質(zhì)，能與酸和堿形成鹽，且多易溶于水。與重金屬也可形成鹽，但水溶性差。根據(jù)氨基酸形成不同鹽的水溶性區(qū)別巨大，可作為分離不同氨基酸的方法。精氨酸苯甲醛苯甲亞基精氨酸HCl苯甲醛精氨酸目前十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)按其親水性、疏水性分類：類別氨基酸親水性氨基酸D,E,H,K,Q,R,S,T,羥脯氨酸,焦谷氨酸疏水性氨基酸A,F,I,L,M,P,V,W,Y,α-氨基丁酸,β-氨基丙氨酸,正亮氨酸未定類C和G氨基酸的分類目前十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)根據(jù)酸堿性分類：氨基酸的分類目前十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)根據(jù)氨基酸的極性分類：氨基酸的分類目前十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)從營養(yǎng)學(xué)的角度分類：必需氨基酸指生物體不能合成，必需由食物供給的氨基酸，這些氨基酸稱為必需氨基酸。

賴氨酸：促進(jìn)大腦發(fā)育，脂肪代謝，調(diào)節(jié)內(nèi)分泌，防止細(xì)胞退化；色氨酸：促進(jìn)胃液及胰液的產(chǎn)生；苯丙氨酸：參與消除腎及膀胱功能的損耗；蛋氨酸：參與組成血紅蛋白、組織與血清，有促進(jìn)脾臟、胰臟及淋巴的功能；蘇氨酸：有轉(zhuǎn)變某些氨基酸達(dá)到平衡的功能；異亮氨酸：參與腺體調(diào)節(jié)以及代謝；腦下腺屬總司令部作用于甲狀腺、性腺；亮氨酸：作用平衡異亮氨酸；纈氨酸：作用于黃體、乳腺及卵巢。目前十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)半必需氨基酸人體雖能夠合成精氨酸和組氨酸，但通常不能滿足正常的需要。精氨酸：精氨酸與脫氧膽酸制成的復(fù)合制劑（明諾芬）是主治梅毒、病毒性黃疸等病的有效藥物。組氨酸：可作為生化試劑和藥劑，還可用于治療心臟病，貧血，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的藥物。非需氨基酸指人（或其它脊椎動物）自己能由簡單的前體合成，不需要從食物中獲得的氨基酸。例如甘氨酸、丙氨酸等氨基酸。從營養(yǎng)學(xué)的角度分類：目前十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)第二節(jié)、氨基酸的生產(chǎn)方法1.

概況

早在1806

年，Vauquelin和Robiquet首次從天門冬屬植物液汁中分離出天門冬酰胺，隨后的130年發(fā)現(xiàn)和分離了各種蛋白質(zhì)氨基酸1850年，Stecher首次人工以乙醛合成丙氨酸1928年首次人工合成蛋氨酸

1948年首次以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)蛋氨酸到1983年，日本能用生物合成法生產(chǎn)除胱氨酸、半胱氨酸以外的各種氨基酸。目前總生產(chǎn)能力已達(dá)50萬t/年。其中，法國Rhone-Poulenc公司13萬t/年，德國Degussa公司14萬t/年，美國Novus公司18萬t/年。世界賴氨酸主要品種是L-賴氨酸鹽目前十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)我國的氨基酸工業(yè)是在藥用氨基酸的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，現(xiàn)已能在不同程度上制備18種氨基酸，但因成本高，價(jià)格貴，主要用于醫(yī)藥，部分用于食品，用作飼料添加劑的不多。近十年來，我國已興建了一些大、中型飼料級蛋氨酸和賴氨酸生產(chǎn)廠，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)滿足不了需要，主要仍靠進(jìn)口。

目前十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)作為營養(yǎng)補(bǔ)劑人體維持正常生理機(jī)能需要必需氨基酸，稱為必需氨基酸。賴氨酸，色氨酸，苯丙氨酸，蛋氨酸，蘇氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，纈氨酸等8種。必需氨基酸不能由人體合成只能靠外源給予。補(bǔ)充氨基酸后會糾正負(fù)氮平衡。（復(fù)方氨基酸中加入糖防止前者被作為能源物質(zhì)被氧化）降血氨多種氨基酸是合成尿素的原料，補(bǔ)充氨基酸能加快尿素的合成，降低血氨，較少毒性。臨床應(yīng)用目前二十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)保護(hù)作用1.谷胱甘肽的巰基抑制外界刺激造成的分子損傷。2.甲硫酸銨作為甲基供體促進(jìn)了脂肪酸氧化，能量及脂類代謝，保護(hù)肝臟。離子轉(zhuǎn)運(yùn)載體天冬氨酸：鎂鉀進(jìn)入心肌細(xì)胞，促進(jìn)收縮，降低耗氧量甘氨酸：轉(zhuǎn)運(yùn)鐵離子，增加細(xì)胞膜通透性，促進(jìn)鐵吸收臨床應(yīng)用目前二十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)轉(zhuǎn)變成重要的生物活性物質(zhì)谷氨酸?γ-氨基丁酸：抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。谷氨酸和維生素B6協(xié)同輔助治療孕婦嘔吐。酪氨酸?多巴及兒茶酚胺：改善肌肉強(qiáng)直。色氨酸?5-羥色胺：神經(jīng)遞質(zhì)。強(qiáng)效血管收縮劑。半胱氨酸?牛磺酸：神經(jīng)遞質(zhì)，參與學(xué)習(xí)和記憶過程組氨酸

?組胺：強(qiáng)力血管舒張劑。其他作用促毛發(fā)生長，延緩皮膚衰老，一直潰瘍，抗腫瘤。臨床應(yīng)用目前二十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢現(xiàn)狀目前全世界天然氨基酸的年總產(chǎn)量在百萬噸左右，其中產(chǎn)量較大者有谷氨酸、蛋氨酸及賴氨酸。它們主要用于醫(yī)藥、食品、飼料及化工行業(yè)中。氨基酸及其衍生物類藥物已有百種之多，但主要是以20種氨基酸為原料經(jīng)酯化、酰化、取代及成鹽等化學(xué)方法或酶轉(zhuǎn)化法生產(chǎn)。技術(shù)方面革新迅速，完成了由提取及化學(xué)合成向微生物發(fā)酵及酶合成的轉(zhuǎn)變。目前二十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢趨勢運(yùn)用基因工程手段生產(chǎn)氨基酸（已有6種）；生物化工技術(shù)的應(yīng)用成為主流趨勢拓展開發(fā)領(lǐng)域，擴(kuò)大氨基酸在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，及其他行業(yè)中的應(yīng)用。目前二十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)目前二十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸粗品的制備是指從制備的氨基酸混合液中分離獲得某種單一氨基酸產(chǎn)品，并制備成氨基酸藥物的過程，主要包括：氨基酸粗品制備；氨基酸的分離；氨基酸溶液濃縮；氨基酸的純化。水解法，微生物發(fā)酵法，化學(xué)合成法，酶促合成法。目前二十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)水解法定義：

以富含蛋白質(zhì)的物質(zhì)為原料，通過酸、堿或蛋白水解酶水解成氨基酸混合物，經(jīng)分離純化獲得各種氨基酸。主要包括：酸水解法，堿水解法，酶水解法。優(yōu)點(diǎn)：原料豐富；缺點(diǎn)：單一氨基酸在水解液中含量少。應(yīng)用對象：胱氨酸，亮氨酸，酪氨酸等。水解法生產(chǎn)氨基酸的主要過程為：

水解、分離和結(jié)晶精制三個步驟。目前二十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)酸水解法：蛋白質(zhì)原料用6～10mol／L鹽酸或8mol／L硫酸于110～120℃（回流煮沸）水解12～24h，除酸后即得多種氨基酸混合物。優(yōu)點(diǎn):是水解迅速而徹底，產(chǎn)物全部為L-型氨基酸，無消旋作用。缺點(diǎn):是色氨酸全部被破壞，絲氨酸及酪氨酸部分被破壞，且產(chǎn)

生大量廢酸污染環(huán)境。工業(yè)上較普遍采用。水解法目前二十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)堿水解法：

蛋白質(zhì)原料經(jīng)6mol／L氫氧化鈉或4mol／L氫氧化鋇于100℃水解6h即得多種氨基酸混合物。優(yōu)點(diǎn):水解時間短，色氨酸不被破壞，水解也不成黑色。缺點(diǎn):羥基和巰基氨基酸大部分被破壞，引起氨基酸的消旋作用。環(huán)境污染嚴(yán)重，較少采用。水解法目前二十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)酶水解法：蛋白質(zhì)原料在一定pH和溫度條件下經(jīng)蛋白水解酶（胰酶，木瓜蛋白酶，微生物蛋白酶等）在常溫常壓下制備氨基酸的方法。優(yōu)點(diǎn)：為反應(yīng)條件溫和，無需特殊設(shè)備，氨基酸不破壞，無消旋作用。缺點(diǎn)：水解不徹底，產(chǎn)物中除氨基酸外，尚含較多肽類。工業(yè)

上很少用該法生產(chǎn)氨基酸而主要用于生產(chǎn)水解蛋白及蛋白胨。水解法目前三十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)微生物發(fā)酵法定義：

是指以糖為碳源，以氨或者尿素為單元，通過微生物的發(fā)酵直接生產(chǎn)氨基酸或利用酶系統(tǒng)通過轉(zhuǎn)化前體物質(zhì)合成氨基酸的方法。工藝流程：菌種培養(yǎng)，接種發(fā)酵，提取及分離純化。主要產(chǎn)生菌：細(xì)菌，酵母菌等。優(yōu)點(diǎn)：直接生產(chǎn)L-型氨基酸，原料豐富間隔低廉，污染小。缺點(diǎn)：產(chǎn)物濃度低，周期長，設(shè)備貴，分離純化復(fù)雜。目前三十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)初生氨基酸：微生物通過固氮作用、硝酸還原及自外界吸收氨使酮酸氨基化成相應(yīng)的氨基酸，或微生物通過轉(zhuǎn)氨酶作用，將一種氨基酸的氨基轉(zhuǎn)移到另一種酮酸上，生成的新氨基酸也稱為初生氨基酸。次生氨基酸：在微生物作用下，以初生氨基酸為前體轉(zhuǎn)化成的其它氨基酸。微生物發(fā)酵法大多數(shù)氨基酸均可通過以初生氨基酸為原料的微生物轉(zhuǎn)化作用而產(chǎn)生。目前三十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)化學(xué)合成法定義：

通常以α-鹵代羧酸、醛類、甘氨酸衍生物、異氰酸鹽、鹵代烴、α-酮酸及某些氨基酸為原料，經(jīng)氨解、水解、縮合、取代、加氫等化學(xué)反應(yīng)合成α氨基酸。此法是制備氨基酸的重要途徑之一。針對不同氨基酸合成方法也各異。優(yōu)點(diǎn)：原料及工藝多樣，成本低，規(guī)模大，產(chǎn)品易分離。缺點(diǎn)：部分氨基酸工藝復(fù)雜，D-和L-混雜需要分離。應(yīng)用對象：甲硫，苷，色，蘇，苯丙，丙，脯氨酸等。目前三十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)定義:指在特定酶的作用下使某些化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基酸的技術(shù)，也稱酶工程技術(shù)或酶轉(zhuǎn)化法。原理：以化學(xué)合成的、生物合成的或天然存在的氨基酸前體為原料，用經(jīng)固定化處理的含特定酶的微生物、植物或動物細(xì)胞，通過酶促反應(yīng)制備氨基酸。特點(diǎn)：產(chǎn)物濃度高、副產(chǎn)物少、成本低、周期短、收率高。酶促合成法主要對象：天冬，丙，蘇，賴，色，異亮氨酸目前三十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的分離基于溶解度或等電點(diǎn)的分離沉淀分離離子交換分離電滲析法分離目前三十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)是依據(jù)不同氨基酸在水中或其它溶劑中的溶解度差異而進(jìn)行分離的方法。胱氨酸和酪氨酸均難溶于水，但在熱水中酪氨酸溶解度較大，而胱氨酸溶解度變化小，故可將混合物中胱氨酸、酪氨酸及其它氨基酸彼此分開。溶解度法目前三十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)系采用某些有機(jī)或無機(jī)試劑與相應(yīng)氨基酸形成可逆的不溶性衍生物的分離方法。本方法針對性強(qiáng)，但是較難除雜。如鄰二甲苯-4-磺酸能與亮氨酸形成不溶性鹽沉淀，后者與氨水反應(yīng)又可獲得游離亮氨酸；組氨酸可與氯化汞形成不溶性汞鹽沉淀，后者經(jīng)處理后又可獲得游離組氨酸；精氨酸可與苯甲醛生成水不溶性苯亞甲基精氨酸沉淀，后者用鹽酸除去苯甲醛即可得精氨酸。特殊試劑沉淀法目前三十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)吸附分離法概述：

利用吸附劑對不同氨基酸吸附力的差異進(jìn)行分離的方法。主要吸附劑：

活性炭，大孔網(wǎng)狀聚合物等。目前三十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)特點(diǎn)：不用或者少用有機(jī)溶劑 操作簡便，安全，設(shè)備簡單生產(chǎn)過程的PH變化小從稀溶液中分離溶質(zhì)吸附劑對溶質(zhì)的作用小吸附平衡為非線性選擇性差原則：根據(jù)待分離氨基酸本身及其衍生物特性選擇與之有較強(qiáng)相互作用的吸附劑。（包括分子中的軟硬酸堿，荷電性質(zhì)，親水性，疏水性，氫鍵，色散力等）吸附分離法目前三十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)活性炭吸附特點(diǎn)：具有吸附能力強(qiáng)，分離效果好，價(jià)廉易得等優(yōu)點(diǎn)。常用用途：在實(shí)驗(yàn)室及大規(guī)模生產(chǎn)中常被用于藥物的脫色，脫熱源等過程中。吸附分離法目前四十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)分離設(shè)備1.主要對苯丙氨酸，色氨酸，酪氨酸吸附能力強(qiáng)。因此可以分離體系中這幾種蛋白質(zhì)，然后再對其進(jìn)行純化。2.還用于氨基酸以及其他生物活性藥物的脫色。目前四十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)

是利用離子交換劑對不同氨基酸吸附能力的差異進(jìn)行分離的方法。

氨基酸為兩性電解質(zhì)，在特定條件下，不同氨基酸的帶電性質(zhì)及解離狀態(tài)不同，故同一種離子交換劑對不同氨基酸的吸附力不同。離子交換法定義：目前四十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)離子交換法特點(diǎn)：1)處理對象廣、分離容易2)成本低，設(shè)備簡單，操作方便3)分離效率高，分離容量大4)生產(chǎn)周期長，pH變化大，不宜用于穩(wěn)定性較差的化合物分離。目前四十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)分離過程氨基酸的洗脫取決于氨基酸的等電點(diǎn)和溶液的PH值：1.當(dāng)溶液的PH值較低，氨基酸分子帶正電荷，它將結(jié)合到強(qiáng)酸性的陽離子交換樹脂上。2.隨著通過的緩沖液pH逐漸的增加，氨基酸將逐漸失去正電荷，結(jié)合力減弱，最后被洗下來。根據(jù)其等點(diǎn)的不同洗脫的順序依次是酸性，中性，和堿性氨基酸。目前四十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)離子交換樹脂的形態(tài)目前四十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)電滲析法是利用分子的荷電性質(zhì)和分子大小的差別進(jìn)行分離的膜分離方法。脫鹽目前四十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)電滲析法分離目前四十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)目前四十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)

分離出的特定氨基酸中常含有少量其它雜質(zhì)，需進(jìn)行精制，常用的有結(jié)晶和重結(jié)晶技術(shù)，也可采用溶解度法或結(jié)晶與溶解度法相結(jié)合的技術(shù)。丙氨酸在稀乙醇或甲醇中溶解度較小，且pI為6.0，故丙氨酸可在pH6.0時，用50％冷乙醇結(jié)晶或重結(jié)晶加以精制。

溶解度與結(jié)晶技術(shù)相結(jié)合的方法精制氨基酸。如在沸水中苯丙氨酸溶解度大于酪氨酸100倍，若將含少量酪氨酸的苯丙氨酸粗品溶于15倍體積（w／v）的熱水中，調(diào)pH4.0左右，經(jīng)脫色過濾可除去大部分酪氨酸；濾液濃縮至原體積的1／3，加2倍體積（v／v）的95％乙醇，4℃放置，濾取結(jié)晶，用95%乙醇洗滌，烘干即得苯丙氨酸精品。氨基酸精制目前四十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的濃縮是指低濃度溶液通過去除溶劑變?yōu)楦邼舛热芤旱倪^程。定義：減壓蒸發(fā)濃縮薄膜蒸發(fā)濃縮反滲透濃縮現(xiàn)有方法：目前五十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)減壓蒸發(fā)濃縮通過降低液面壓力使液體沸點(diǎn)降低的加熱蒸發(fā)過程。定義：密閉的容器中，通過減壓抽掉并排除液面上的空氣和蒸汽，以降低其內(nèi)部壓力、使液體沸點(diǎn)降低而沸騰蒸發(fā)的一種操作。原理：特點(diǎn)：1.沸點(diǎn)降低，汽化潛能增大(耗能)；2.溫度低、速度快。

應(yīng)用：易因熱分解失效的成分，有機(jī)溶劑蒸發(fā)需回收。目前五十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)1：濃縮罐2：第一冷凝管3：氣液分離器4：第二冷凝管5：冷卻器6：受液槽目前五十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)薄膜蒸發(fā)濃縮原理:使料液在蒸發(fā)時形成薄膜而增加氣化表面進(jìn)行蒸發(fā)的方法。（巨大蒸發(fā)表面迅速蒸發(fā)的方法。）特點(diǎn)：成膜液體氣化表面大，熱傳導(dǎo)快，均勻，避免藥物長時間受熱。兩種方式:液體薄膜快速在加熱面流動而蒸發(fā)；使藥液劇烈沸騰產(chǎn)生大量泡沫，以泡沫內(nèi)外表面為蒸發(fā)面。目前五十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)分類：根據(jù)處理料液的性質(zhì)不同可選用不同的薄膜蒸發(fā)器。升膜式蒸發(fā)器降膜式蒸發(fā)器刮板式蒸發(fā)器離心式蒸發(fā)器目前五十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)Ka1*Ka2=……側(cè)鏈不含離解基團(tuán)的中性AApI=(pK’1+pK’2)/2目前五十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)升膜式蒸發(fā)器目前五十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)一般為單流型，即料液經(jīng)一次濃縮基本達(dá)到成品濃度而排出。管內(nèi)靜液面低，由靜壓頭產(chǎn)生的沸點(diǎn)升高很小。蒸發(fā)時間短，幾秒至十余秒，適用于熱敏性物料。高速二次蒸汽破沫性能好，適用于易起泡沫的物料。二次蒸汽螺旋上升，料液易粘壁，不適用于粘度大的物料。特點(diǎn)升膜式蒸發(fā)器57目前五十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)工作過程料液由料液進(jìn)口進(jìn)入蒸發(fā)器管內(nèi)，在管內(nèi)底部與蒸汽首先進(jìn)行對流傳遞熱量（管外蒸汽熱量傳遞給管內(nèi)料液），當(dāng)料液獲得一定熱量達(dá)到沸騰狀態(tài)，進(jìn)入管中間部開始產(chǎn)生蒸汽泡，使料液產(chǎn)生上升力，由于料液熱量的連續(xù)獲得，產(chǎn)生二次蒸汽，膨脹的二次蒸汽產(chǎn)生強(qiáng)的上升力，料液呈薄膜狀在管內(nèi)上行。到管頂部呈噴霧狀，以較高速度進(jìn)入汽液分離器，二次蒸汽從分離器頂部排出，濃縮液達(dá)到濃度要求從分離器底部排出，未達(dá)到濃度要求再次由下導(dǎo)管送到底部再次加熱蒸發(fā)。升膜式蒸發(fā)器58目前五十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)操作時，應(yīng)嚴(yán)格控制進(jìn)料量，防止管壁結(jié)焦現(xiàn)象發(fā)生。料液一般先預(yù)熱到沸點(diǎn)狀態(tài)進(jìn)入加熱器體，以增加液膜比例，提高沸騰和傳熱系數(shù)。各管路密封性能要好，連接可靠。定期對密封墊進(jìn)行更換和檢查。注意事項(xiàng)升膜式蒸發(fā)器59目前五十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)優(yōu)化方法增設(shè)進(jìn)料預(yù)熱器。提高加熱蒸汽壓力。提高系統(tǒng)操作真空度。升膜式蒸發(fā)器目前六十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)工作原理：與升膜式一樣，都屬于自然循環(huán)的液膜式蒸發(fā)濃縮設(shè)備，構(gòu)造與升膜式相似，主要區(qū)別是料液由加熱器頂部加入，液體在重力作用下，沿管內(nèi)壁成液膜狀向下流動，由于向下加速，克服加速壓頭比升膜式小，沸點(diǎn)升高也小，且加熱蒸汽與料液溫差大，所以傳熱效果較好。特點(diǎn)：適用于蒸發(fā)濃度高，粘度大，有熱敏的材料。降膜式蒸發(fā)器目前六十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)降膜式蒸發(fā)器目前六十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)

它是一種適應(yīng)性很強(qiáng)的新型蒸發(fā)器，它主要由加熱夾套和刮板組成，夾套內(nèi)通加熱蒸汽，刮板裝在可旋轉(zhuǎn)的軸上，刮板和加熱夾套內(nèi)壁保持很小間隙，通常為0.5～1.5mm。料液經(jīng)預(yù)熱后由蒸發(fā)器上部沿切線方向加入，在重力和旋轉(zhuǎn)刮板的作用下，分布在內(nèi)壁形成下旋薄膜，并在下降過程中不斷被蒸發(fā)濃縮，完成液由底部排出，二次蒸汽由頂部逸出。在某些場合下，這種蒸發(fā)器可將溶液蒸干，在底部直接得到固體產(chǎn)品。刮板式蒸發(fā)器目前六十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)機(jī)械結(jié)構(gòu)刮板式薄膜蒸發(fā)器由以下幾部分組成：電機(jī)、軸承、密封裝置、捕泡器、分布器、溝槽刮板、蒸汽夾套、支架。刮板式蒸發(fā)器目前六十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)工作原理

刮板式薄膜蒸發(fā)器是利用高速旋轉(zhuǎn)將液體分布成均勻薄膜而進(jìn)行蒸發(fā)或蒸餾的一種高效蒸發(fā)、蒸餾設(shè)備，也可進(jìn)行脫臭、脫泡反應(yīng)及加熱、冷卻等單元操作。刮板式蒸發(fā)器目前六十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)特點(diǎn)傳熱系數(shù)值高，蒸發(fā)能力大，熱效率高。物料加熱時間短，且在真空條件下，對熱敏性物料有利，保證產(chǎn)品質(zhì)量。適應(yīng)粘度變化范圍廣，高低粘度物均可以處理。改變刮板溝槽旋轉(zhuǎn)方向，可以調(diào)節(jié)物料在蒸發(fā)器的打理時間。蒸發(fā)段筒體內(nèi)壁經(jīng)過精密鏜削并拋光處理，表面不易產(chǎn)生結(jié)焦、結(jié)垢。操作方便，產(chǎn)品指標(biāo)調(diào)節(jié)容易，在密閉條件下，可以自控進(jìn)行連續(xù)性生產(chǎn)。設(shè)備占地面積小，結(jié)構(gòu)簡單，維修方便，清洗容易。刮板式蒸發(fā)器目前六十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)：對高粘度、熱敏性和易結(jié)晶、結(jié)垢的物料都適用，可將溶液蒸干而由底部直接獲得固體產(chǎn)物。缺點(diǎn)：結(jié)構(gòu)復(fù)雜（制造、安裝和維修工作量大）加熱面積不大，且動力消耗大。刮板式蒸發(fā)器目前六十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)離心式薄膜蒸發(fā)器原理:藥液經(jīng)離心分離、分散成薄膜而蒸發(fā)。特點(diǎn)：物料受熱時間短，不易氣泡和結(jié)垢；應(yīng)用：中藥提取物、抗生素、生化制品。目前六十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)定義：膜分離技術(shù)是利用半透膜的選擇透過性進(jìn)行物質(zhì)分離純化的技術(shù)，包括微濾、超濾、納濾和反滲透法。氨基酸完全不損失，但是操作壓力大，需進(jìn)一步地分離和脫鹽。膜過濾濃縮目前六十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)分類膜的孔徑一般為微米級，依據(jù)其孔徑的不同（或稱為截留分子量），可將膜分為微濾膜、超濾膜、納濾膜和反滲透膜。根據(jù)材料的不同，可分為無機(jī)膜和有機(jī)膜。無機(jī)膜主要是陶瓷膜和金屬膜，其過濾精度較低，選擇性較小。有機(jī)膜是由高分子材料做成的，如醋酸纖維素、芳香族聚酰胺、聚醚砜、聚氟聚合物等等。目前七十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)又稱微孔過濾，它屬于精密過濾，其基本原理是篩孔分離過程。

鑒于微孔濾膜的分離特征，微孔濾膜的應(yīng)用范圍主要是從氣相和液相中截留微粒、細(xì)菌以及其他污染物，以達(dá)到凈化、分離、濃縮的目的，可作為一般料液的澄清、保安過濾、空氣除菌。微濾（MF）目前七十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)是介于微濾和納濾之間的一種膜過程。是一種能夠?qū)⑷芤哼M(jìn)行凈化、分離、濃縮的膜分離技術(shù)。以膜兩側(cè)的壓力差為驅(qū)動力，以超濾膜為過濾介質(zhì)，在一定的壓力下，當(dāng)水流過膜表面時，只允許水及比膜孔徑小的小分子物質(zhì)通過，達(dá)到溶液的凈化、分離、濃縮的目的。超濾膜通常截留分子量范圍在1KD-300KD，能對大分子有機(jī)物、膠體、懸浮固體等進(jìn)行分離，廣泛應(yīng)用于料液的澄清、大分子有機(jī)物的分離純化、除熱源。超濾（UF）目前七十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)是介于超濾與反滲透之間的一種膜分離技術(shù)，孔徑為幾納米，因此稱納濾?；诩{濾分離技術(shù)的優(yōu)越特性，其在制藥、生物化工、食品工業(yè)等諸多領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景。對于納濾而言，膜的截留特性是以對標(biāo)準(zhǔn)鹽溶液的截留率來表征，通常截留率范圍在60%-90%，相應(yīng)截留分子量范圍在100-1000，故納濾膜能對小分子有機(jī)物等與水、無機(jī)鹽進(jìn)行分離，實(shí)現(xiàn)脫鹽與濃縮的同時進(jìn)行。納濾（NF）目前七十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)是利用反滲透膜只能透過溶劑(通常是水)而截留離子物質(zhì)或小分子物質(zhì)的選擇透過性，以膜兩側(cè)靜壓為推動力，而實(shí)現(xiàn)的對液體混合物分離的膜過程。反滲透的截留對象是所有的離子，僅讓水透過膜。能去除可溶性的金屬鹽、有機(jī)物、細(xì)菌、膠體粒子、發(fā)熱物質(zhì)，也即能截留所有的離子。反滲透是膜分離技術(shù)的一個重要組成部分，因具有產(chǎn)水水質(zhì)高、運(yùn)行成本低、無污染、操作方便運(yùn)行可靠等諸多優(yōu)點(diǎn)，目前已廣泛應(yīng)用。反滲透（RO）目前七十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)四種不同的膜分離過程

（箭頭反射表示該物質(zhì)無法透過膜而被截留）

目前七十五頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)膜分離工藝的基本原理是：在過濾過程中料液通過泵的加壓，料液以一定流速沿著濾膜的表面流過，大于膜截留分子量的物質(zhì)分子不透過膜流回料罐，小于膜截留分子量的物質(zhì)或分子透過膜，形成透析液。故膜系統(tǒng)都有兩個出口，一是回流液（濃縮液）出口，另一是透析液出口。目前七十六頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)膜分離操作基本工藝流程：目前七十七頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸的純化氨基酸的純化主要包括兩個內(nèi)容：除去氨基酸中的有色雜質(zhì)（脫色）。去除目的氨基酸以外的其他氨基酸及非氨基酸雜質(zhì)（重結(jié)晶）。目前七十八頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)氨基酸脫色

活性炭（粉末活性炭，顆?；钚蕴浚┓菢O性，在水溶液中作用強(qiáng)，有機(jī)溶劑中作用弱。酸性條件下，效果最佳，pH>5急劇減弱，堿性條件下無效。在一定范圍內(nèi)與溫度成正比（50~60度最佳）重結(jié)晶

是指溶質(zhì)以晶體裝態(tài)從溶液中析出的過程。主要是利用氨基酸的兩性電解質(zhì)特性，通過調(diào)節(jié)pH值，使目的氨基酸處于等電點(diǎn)而析出結(jié)晶。干燥

目前七十九頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)重結(jié)晶：

是指溶質(zhì)以晶體裝態(tài)從溶液中析出的過程。主要是利用氨基酸的兩性電解質(zhì)特性，通過調(diào)節(jié)pH值，使目的氨基酸處于等電點(diǎn)而析出結(jié)晶。目前八十頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)目前八十一頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)胱氨酸是由兩個分子半胱氨酸脫氫氧化而成，含有兩個氨基，兩個羧基，一個二硫鍵。純品為六角形白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，難溶于水和有機(jī)溶劑，易溶于酸，堿。熔點(diǎn)約為260攝氏度。pI=4.6.胱氨酸制備工藝目前八十二頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)原理：豬毛經(jīng)鹽酸水解，后用氫氧化鈉中和至等電點(diǎn)使胱氨酸結(jié)晶析出，而后反復(fù)溶解，脫色，中和及再結(jié)晶，得精制胱氨酸。路線：胱氨酸制備工藝目前八十三頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)工藝過程水解：

取干凈的豬毛置于兩倍量10mol/L鹽酸中預(yù)熱至80攝氏度，期間間歇攪拌，使溫度均勻。在1-1.5h內(nèi)升溫至110～117℃水解7h（自100℃時計(jì)）后出料,玻璃布過濾,收集濾液。中和：用30~40%氫氧化鈉溶液調(diào)至pH4.8，繼續(xù)攪拌15分鐘，復(fù)測pH值，靜置36h，滌綸布濾取沉淀，離心甩干得L-胱氨酸粗品Ⅰ。胱氨酸制備工藝目前八十四頁\總數(shù)九十五頁\編于十點(diǎn)粗制：稱取適量胱氨酸粗品I，加入鹽酸及水，加熱，攪拌溶解30分鐘，再加入適量活性炭脫色，升溫至約90攝氏度，保溫30分鐘后過濾。攪拌下加入30%氫氧化鈉溶液至pH為4.8時停止，凈值是結(jié)晶析出，過濾得沉淀，離心甩干，得胱氨酸粗品2。精制：取適量粗品2，加入鹽酸并加熱，同時加入活性炭，繼續(xù)升溫值85攝氏度，攪拌30分鐘，脫色。過濾，的澄清溶液，加水后，加熱同時加入氨水，中