基因染色體遺傳代謝病

基因或區(qū)域1臨床特征D21S55智力障礙、身材矮小、肌張力低下、關(guān)節(jié)松弛、鼻梁扁平、舌外伸、腭弓高、窄腭、耳廓畸形、手掌寬且短、第五指短且彎、足第1與第2趾間距寬D21S55-MX1眼裂寬、內(nèi)眥贅皮、Brushfield斑虹膜周?chē)“装?、通貫手、指紋尺箕和小魚(yú)際肌無(wú)側(cè)環(huán)DSCAM、ADNP和DSCR1智力發(fā)育遲緩COL6A1/2和KCNE-2先天性心臟缺陷D21S65-D21S55和D21S19-D21S219/D21S220白血病D21S335-D21S337肌張力彳低下21-三體綜合征主要臨床表型特征發(fā)生部位或系統(tǒng)臨床表現(xiàn)神經(jīng)嚴(yán)重智力低下，智商在20-50肌肉肌張力彳低下頭小頭畸形、枕骨扁平、后發(fā)際低、30歲后腦組織Alzheimer改變頸皮膚贅生褶皺眼眼距寬、外眥上斜、內(nèi)眥贅皮耳耳朵小、耳位低鼻鼻根扁平口張口、伸舌、流涎心'臟各種先天性心臟?。ㄖ饕獮槭议g隔缺損）手手短而寬、第五指只有一個(gè)指節(jié)、且橈側(cè)彎、通貫手、三叉點(diǎn)t高位（t，），足足大趾球區(qū)脛側(cè)弓形紋、第1與第2趾間距寬生殖系統(tǒng)男隱睪無(wú)生育能力，女偶有生育能力但可傳給子代免疫系統(tǒng)IgE水平低，易患呼吸道感染，易患白血病1、15q11-13區(qū)域缺失；2、15號(hào)染色體的父源同源二倍體；3、印跡基因功能缺失。AS是由母源染色體15q11-13上編碼泛素蛋白連接酶E3的UBE3A基因缺失或表達(dá)異常所致。UBE3A基因在印記基因調(diào)控下在人體不同組織表達(dá)具有差異性［9］，正常顱腦組織內(nèi)母源UBE3A基因表達(dá)活躍，父源UBE3A基因不表達(dá)［14］。由于AS患者母源染色體15q1廣13上的UBE3A基因缺失或表達(dá)異常，顱內(nèi)無(wú)編碼泛素蛋白連接酶E3的UBE3A基因表達(dá)，因此AS患者黑質(zhì)、紋狀體、海馬及小腦浦肯野細(xì)胞蛋白泛素化異常［15］。然而泛素化異常如何導(dǎo)致AS患者一系列臨床表現(xiàn)尚無(wú)定論。Mulherkar等［16］認(rèn)為，泛素蛋白連接酶E3介導(dǎo)了多巴胺神經(jīng)元突觸前、后膜酪氨酸羥化酶的降解，AS患者因?yàn)槿狈υ撁?，致使黑質(zhì)紋狀體通路功能障礙，從而出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)。這一理論從神經(jīng)生物學(xué)角度揭示了泛素化異常致運(yùn)動(dòng)障礙的機(jī)制。近來(lái)Proville等［17］提出小腦-皮層網(wǎng)絡(luò)假說(shuō)，認(rèn)為小腦能發(fā)放電沖動(dòng)調(diào)節(jié)大腦皮層電活動(dòng)。有研究者在AS小鼠泛素化異常的小腦浦肯野細(xì)胞檢測(cè)到自發(fā)性160Hz電活動(dòng)，這種電活動(dòng)可改變大腦皮層的長(zhǎng)時(shí)程抑制效應(yīng)，從而破壞大腦皮層興奮與抑制平衡。而AS患者的智力低下、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作等核心癥狀均為大腦功能異常的表現(xiàn)。因此推測(cè)，異常泛素化的浦肯野細(xì)胞通過(guò)小腦-皮層網(wǎng)絡(luò)改變了大腦電活動(dòng)，導(dǎo)致AS患者出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)［18,19］。該假說(shuō)從電生理學(xué)角度揭示了小腦泛素化異常致智力低下、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作的機(jī)制。以上研究表明，UBE3A基因缺陷所致泛素化異?？赏ㄟ^(guò)多種機(jī)制導(dǎo)致AS患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、共濟(jì)失調(diào)、語(yǔ)言障礙、癲癇發(fā)作等臨床表現(xiàn)?；蛉毕莘中蚒BE3A基因的缺失或表達(dá)異常由4種不同方式導(dǎo)致：母源15q11~13缺失、父源單親二倍體(uniparentaldisomy，UPD)、印(imprintingcentre，IC)缺陷及突變［9］。近年研究發(fā)現(xiàn)，不同基因缺陷型患者的臨床表現(xiàn)具有較大差異。為了推動(dòng)單基因缺陷病研究的發(fā)展，大量研究者對(duì)不同基因型患者的形成原因和臨床表現(xiàn)進(jìn)行了深入的研究［11,12］。Angelman綜合征主要臨床表現(xiàn)共同特征(100%)嚴(yán)重發(fā)育遲緩平衡障礙：常表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)以及四肢震顫運(yùn)動(dòng)障礙：步態(tài)不穩(wěn)，程度不重行為特征：頻繁大笑、明顯的興奮動(dòng)作、易激惹、常伴拍手或舞動(dòng)動(dòng)作、多動(dòng)語(yǔ)言障礙：無(wú)或極少量詞匯，非語(yǔ)言交往能力強(qiáng)于語(yǔ)言能力常見(jiàn)表現(xiàn)(80%)頭圍增長(zhǎng)落后，隨訪(fǎng)至2歲仍表現(xiàn)為小頭畸形，多見(jiàn)于缺失型患者癲癇發(fā)作，常3歲前起病，病情可隨年齡增長(zhǎng)緩解但持續(xù)存在于整個(gè)童年時(shí)期特征性腦電圖：可先于癲癇發(fā)作出現(xiàn)相關(guān)癥狀(20%~80%)枕部扁平；喜吐舌；吸吮或吞咽障礙；嬰兒期喂養(yǎng)困難；巨大下頜；牙間隙寬；頻繁流涎；過(guò)度咀嚼動(dòng)作；斜視；皮膚色素減退，與家人相比頭發(fā)和眼睛顏色淺(僅見(jiàn)于缺失型)；下肢過(guò)度活動(dòng)，腱反射亢進(jìn)；上舉或彎曲上肢，尤其是行走時(shí)；熱敏感增強(qiáng)；異常睡眠覺(jué)醒周期；迷戀水；肥胖；脊柱側(cè)凸；便秘新生兒、嬰兒期臨床特征：出生時(shí)通常正常，很快出現(xiàn)嚴(yán)重的發(fā)育遲緩。幼年早期患者發(fā)育遲緩，出現(xiàn)無(wú)意識(shí)發(fā)笑伴歡樂(lè)姿勢(shì)、共濟(jì)失調(diào)、震顫及小頭畸形。癲癇：可以始于1歲后，但通常都于3歲前出現(xiàn)，嚴(yán)重程度不一，癲癇發(fā)作可在青春期減少或消失。運(yùn)動(dòng)病態(tài)：各種運(yùn)動(dòng)發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)遲緩，震顫開(kāi)始于出生后6個(gè)月，患者有特征性共濟(jì)失調(diào)步態(tài)伴失調(diào)前傾、雙腳分開(kāi)待跑姿勢(shì)，提臂屈肘。頭面部畸形：出生時(shí)面部無(wú)異常，部分患者幼時(shí)出現(xiàn)小頭畸形，可能繼發(fā)性腦組織發(fā)育不良，大多數(shù)有后枕平坦，頭短畸形。下頜骨大小正常，但面中部發(fā)育不良，常見(jiàn)上唇單薄、眼深陷、張口流涎、牙縫疏。其他：嬰兒期患兒通常手持物品，口含雜物，表現(xiàn)為好動(dòng)癥，該癥狀可以隨年齡增大而改善。50%-70%的患兒可見(jiàn)毛發(fā)、皮膚和眼部色素減退。7號(hào)染色體長(zhǎng)臂近著絲粒片段7q11.23微缺失。William’s綜合征主要臨床表現(xiàn)以心血管病變（主動(dòng)脈瓣狹窄、肺動(dòng)脈狹窄）、嬰兒期高鈣血癥為主。智力：輕度到中度智力低下，智商介于40-100之間，平均60；讀寫(xiě)能力差，對(duì)簡(jiǎn)單的算術(shù)也感到困難；聲音嘶啞；聽(tīng)覺(jué)過(guò)敏；注意力集中時(shí)間雖短，但對(duì)音樂(lè)、唱歌、彈奏樂(lè)器有驚人的耐力。特發(fā)性個(gè)性：對(duì)人友善，健談多語(yǔ)，喜歡社交。生長(zhǎng)發(fā)育：輕度產(chǎn)前生長(zhǎng)遲緩，產(chǎn)后發(fā)育障礙，身高低于正常人。顱面部：小頭，眉部潮紅，眼裂小，內(nèi)眥贅皮，斜視，虹膜藍(lán)色，眼周?chē)は陆M織豐滿(mǎn)；低鼻梁，鼻孔朝上；人中長(zhǎng)；唇厚張口；牙釉質(zhì)發(fā)育不良。心'血管：主動(dòng)脈瓣狹窄是本病的特征性改變。此外，還可以有周?chē)蝿?dòng)脈狹窄、肺動(dòng)脈瓣狹窄、房間隔缺損、腎動(dòng)脈狹窄伴高血壓。泌尿系統(tǒng)：兩側(cè)腎臟大小不對(duì)稱(chēng)，位置異常，腎鈣質(zhì)沉著；膀胱憩室，尿道狹窄，膀胱輸尿管回流。軀干與四肢：關(guān)節(jié)活動(dòng)受限；脊柱前變、側(cè)彎或后彎；指甲發(fā)育不良；趾外翻，走路笨拙等。部分患兒會(huì)出現(xiàn)短暫性高血鈣。常染色體隱性遺傳病。經(jīng)典PKU主要原因是因苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷或缺乏，而PAH缺陷或缺乏是由PAH基因突變引起，PAH基因位于12q22-24。非經(jīng)典PKU是因四氫生物蝶呤（BH4）缺陷或缺乏，而B(niǎo)H4缺陷或缺乏是由于BH4合成缺陷或再生缺陷引起。苯丙酮尿癥主要臨床表現(xiàn).生長(zhǎng)發(fā)育遲緩除軀體生長(zhǎng)發(fā)育遲緩?fù)?，主要表現(xiàn)為智力發(fā)育遲緩。表現(xiàn)為智商低于同齡正常兒，生后4~9個(gè)月即可出現(xiàn)。重型者智商低于50，語(yǔ)言發(fā)育障礙尤為明顯，這些表現(xiàn)提示大腦發(fā)育障礙。神經(jīng)精神表現(xiàn)近半數(shù)合并癲癇發(fā)作，其中約1/3為嬰兒痙攣癥，多在生后18個(gè)月以前出現(xiàn)。約80%有腦電圖異常，可表現(xiàn)為高峰節(jié)律紊亂、灶性棘波等，癲癇發(fā)作可隨年齡增長(zhǎng)而變換發(fā)作形式，絕大多數(shù)患兒有抑郁、多動(dòng)和孤獨(dú)癥傾向等精神行為異常。神經(jīng)系統(tǒng)異常體征不多見(jiàn)，可有腦萎縮而有小腦畸形，肌張力增高，步態(tài)異常，腱反射亢進(jìn)，手部細(xì)微震顫和肢體重復(fù)動(dòng)作。皮膚毛發(fā)表現(xiàn)由于酪氨酸酶受抑制，使黑色素合成減少，故患兒毛發(fā)色淡而呈發(fā)黃、皮膚和虹膜色淺。皮膚常干燥，易合并有濕疹和皮膚劃痕癥。其他由于苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸經(jīng)旁路代謝后產(chǎn)生苯丙酮酸和苯乙酸，從汗液和尿中大量排出而有霉臭味（或鼠尿味）。經(jīng)典PKU和非經(jīng)典PKU生后數(shù)月內(nèi)不易區(qū)分。不同的是非經(jīng)典PKU即使很早開(kāi)始飲食治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀2-3月后仍可出現(xiàn)，且進(jìn)行性惡化。脊髓性肌萎縮癥(SMA)相關(guān)致病基因?qū)俪Ｈ旧w隱性遺傳病。SMA致病基因被定位于5q11.2-13.3區(qū)域，確定4個(gè)相關(guān)基因：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存基因(SMN)、神經(jīng)元凋亡抑制蛋白基因(NAIP)、基本轉(zhuǎn)錄因子IiP44亞單位基因(BTF2P44)和H4F5基因。其中SMN缺失引起，則會(huì)導(dǎo)致SMA發(fā)生。作為SMN的毗鄰基因，NAIP缺失只代表缺失程度更大，沒(méi)有足夠證據(jù)證實(shí)NAIP是SMA的主要致病基因。BTF2P44亦不是SMA的決定基因，而H4F5被認(rèn)為是SMA表型修飾基因。脊髓性肌萎縮癥主要臨床表現(xiàn)SMA分為三種類(lèi)型，大多數(shù)患者為SMA-I型，其次為口型，m型發(fā)病率最低。嬰兒型脊髓性肌萎縮也稱(chēng)為SMA-I型或Werdning-Hoffmann病。本型為3型中最為嚴(yán)重的，部分病例在宮內(nèi)發(fā)病，胎動(dòng)變?nèi)酰霐?shù)在出生時(shí)或出生后的最初幾個(gè)月即可發(fā)病，且?guī)缀蹙?個(gè)月內(nèi)發(fā)病，能存活1年者罕見(jiàn)。這些患兒在胎兒期已有癥狀，胎動(dòng)減少，出生后即有明顯四肢無(wú)力，喂養(yǎng)困難及呼吸困難。臨床特征表現(xiàn)：對(duì)稱(chēng)性肌無(wú)力，首先雙下肢受累，迅速進(jìn)展，主動(dòng)運(yùn)動(dòng)減少，近端肌肉受累最重,不能獨(dú)坐，最終發(fā)展為手足尚有輕微活動(dòng)。肌肉弛緩，張力極低?；純号P位時(shí)兩下肢呈蛙腿體位、髖外展、膝屈曲的特殊體位，腱反射減弱或消失。(3)肌肉萎縮，可累及四肢、頸、軀干及胸部肌肉，由于嬰兒皮下脂肪多，故肌萎縮不易被發(fā)現(xiàn)。(4)肋間肌麻痹，輕癥者可有明顯的代償性腹式呼吸，重癥者除有嚴(yán)重呼吸困難外，吸氣時(shí)可見(jiàn)胸骨上凹陷，即胸式矛盾呼吸，膈肌運(yùn)動(dòng)始終正常。(5)運(yùn)動(dòng)腦神經(jīng)受損，以舌下神經(jīng)受累最常見(jiàn)，表現(xiàn)舌肌萎縮及震顫。(6)預(yù)后不良，平均壽命為18個(gè)月，多在2歲以?xún)?nèi)死亡。中間型脊髓性肌萎縮也稱(chēng)為SMA-n型、中間型SMA或慢性SMA,發(fā)病較I型稍遲，多于1歲內(nèi)起病，進(jìn)展緩慢?；純涸?-8個(gè)月時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育正常，多數(shù)病例表現(xiàn)以近端為主的嚴(yán)重肌無(wú)力，下肢重于上肢。許多n型患兒可獨(dú)坐，少數(shù)甚至可以在別人的幫助下站立或行走，但不能獨(dú)自行走。多發(fā)性微小肌陣攣是主要表現(xiàn)。呼吸肌、吞咽肌不受累，面肌不受累，括約肌功能正常。本型具有相對(duì)良性的病程，生存期超過(guò)4年，可存活至青春期以后。少年型脊髓性肌萎縮又稱(chēng)SMA-M型，也稱(chēng)為Kugelberg-Welander病、Wohlfart-Kugelb