第十九抗心律失常藥

第十九抗心律失常藥演示文稿目前一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點優(yōu)選第十九抗心律失常藥目前二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機制二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機制三、抗心律失常藥物作用的電生理學(xué)基礎(chǔ)目前三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點一、細胞的生物電現(xiàn)象及其產(chǎn)生的機制組織細胞在安靜或活動時，都有生物電現(xiàn)象。正常心肌細胞的跨膜電位：（一）細胞的靜息電位

靜息電位是指細胞未受到刺激時，存在于細胞膜內(nèi)外兩側(cè)的電位差。由K+外流所形成，電壓：–90mV，稱為極化狀態(tài)。（二）細胞的動作電位當(dāng)心肌細胞受刺激興奮時，膜電位發(fā)生轉(zhuǎn)變

-去極化過程0相

-復(fù)極化過程1、2、3、4相目前四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點0相（除極期）除極電生理細胞受到刺激時，膜的Na+通道開放，Na+在濃度差和電位差的推動下大量進入膜內(nèi)。形成去極化電位。與藥理相關(guān)的電生理特性

0相上升速度和幅度——興奮性、傳導(dǎo)性影響0相上升速度和幅度的因素

-Na+內(nèi)流速度

-靜息時膜電位水平目前五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點電生理復(fù)極速度極慢，幾乎停滯在同一膜電位水平，因而形成平臺。由Ca2+

、Na+緩慢內(nèi)流和少量

K+外流所形成。

與藥理相關(guān)的電生理特性

2相是心肌動作電位的重要特征，使心臟具有較長的APD和ERP。2相緩慢復(fù)極期(平臺期)目前六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點3相快速復(fù)極期電生理

K+外流隨時間而遞增導(dǎo)致膜的復(fù)極越來越快，直至復(fù)極完成。0～3相與藥理相關(guān)的電生理特性-動作電位時程（Actionpotentialduration,APD)-有效不應(yīng)期(Effectiverefractoryperiod,ERP)

有效不應(yīng)期的長短，與動作電位一致，即動作電位時程長，有效不應(yīng)期也延長。

影響因素-Ca2+內(nèi)流速度（Ca2+內(nèi)流↓時，APD↓）-K+外流速度（K+

外流↑時，APD↓）目前七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點4相舒張期電生理表現(xiàn)-非自律細胞：如心房肌、心室肌、結(jié)區(qū)細胞膜電位穩(wěn)定于靜息電位，稱為靜息期。

-自律性細胞：膜電位不穩(wěn)定，緩慢自動去極化，稱為舒張期自動除極

?

快反應(yīng)細胞：浦肯野細胞。Na+內(nèi)流引起自動除極

?

慢反應(yīng)細胞：竇房結(jié)、房室結(jié)

Ca2+內(nèi)流引起自動除極與藥理相關(guān)的電生理特性-心肌細胞的自動節(jié)律性

目前八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點影響自律性的因素-心肌細胞自動除極速率:

自動除極速率↑,自律性↑；反之↓

?

Na+內(nèi)流速度影響快反應(yīng)細胞除極速度

?

Ca2+內(nèi)流速度影響慢反應(yīng)細胞除極速度-心肌細胞膜最大舒張電位水平

最大舒張電位水平↑,自律性↑；反之↓

?

K+外流速度影響最大舒張電位水平目前九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點二、心律失常發(fā)生的電生理學(xué)機制心肌興奮沖動形成異常

-自律性↑

-后除極及自發(fā)活動心肌興奮沖動傳導(dǎo)異常

-單純性傳導(dǎo)障礙

-折返激動目前十頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點（一）自律性增強異常自律性向周圍組織擴布引起快速型心律失常。自律性增強形成原因

-4相自動除極速率↑，受Na+、Ca2+內(nèi)流速度影響

-4相最大舒張電位水平↑，受K+外流速度影響

-閾電位水平↓

工作心肌細胞在缺血、缺氧條件下出現(xiàn)自律性↑。異常自律機制的發(fā)生可能是由于損傷造成細胞膜通透性改變和閾電位改變。目前十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點（二）后除極及觸發(fā)活動觸發(fā)活動（triggeredactivity）指沖動的形成是由緊接著一個動作電位之后的第二次閾值除極化，即后除極（afterdepolarization）所造成。后除極可分為：

-早后除極（earlyafterdepolarization，EAD）

-遲后除極（delayedafterdepolarization，DAD）目前十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點早后除極

（earlyafterdepolarization，EAD）早后除極是一種發(fā)生在完全復(fù)極之前的后除極，常見于2、3相復(fù)極中，因膜電位不穩(wěn)定而產(chǎn)生的振蕩性除極。誘發(fā)早后除極的因素有藥物、低血鉀、復(fù)極慢。

早后除極與觸發(fā)活動

a早后除極的膜電位變化；b早后除極引起第二個動作電位

c早后除極引起一連串觸發(fā)動作電位目前十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點遲后除極

（delayedafterdepolarization，DAD）遲后除極是發(fā)生在動作電位完全或接近完全復(fù)極時的一種短暫的振蕩性除極。是由于細胞內(nèi)鈣超載，誘發(fā)短暫鈉內(nèi)流所致。誘發(fā)因素有強心苷中毒、高鈣癥、最大舒張電位水平高。

遲后除極與觸發(fā)活動a遲后除極的膜電位變化(↓指示)；b遲后除極引起的觸發(fā)活動（?指示）目前十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點沖動傳導(dǎo)異?！鄯导?/p>

折返激動（reentrantexcitation）

是指一次沖動下傳后，又經(jīng)另一條傳導(dǎo)通路折回至原處，再次興奮已興奮過的心肌，形成反復(fù)運行的情況，稱折返激動。是引起快速型心律失常的重要機制之一。產(chǎn)生折返激動必須具備幾個條件：

-解剖學(xué)及生理學(xué)上具有環(huán)形通路，通路的長度應(yīng)大于沖動的“波長”；

-形成原因：

?

環(huán)路中有單向傳導(dǎo)阻滯

?

或鄰近心肌纖維ERP長短不一；

-折回的沖動落在原已興奮心肌的不應(yīng)期之外。

目前十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點正常沖動傳導(dǎo)單向阻滯和折返

浦肯野纖維末梢正常沖動傳導(dǎo)、單向阻滯和折返形成19目前十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點（三）抗心律失常藥物作用的電生理學(xué)基礎(chǔ)常用的抗心律失常藥主要是通過阻滯心肌細胞膜通道的離子流、改變心肌細胞的電生理特性而實現(xiàn)的基本的電生理作用如下：

-降低自律性

-減少后除極及觸發(fā)活動

-消除折返?減慢4相自動除極速率

-快反應(yīng)細胞——Na+內(nèi)流↓

-慢反應(yīng)細胞——Ca2+內(nèi)流↓?最大舒張電位水平↓

-促進K+外流目前十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點減少后除極及觸發(fā)活動減少早后除極及觸發(fā)活動-加速復(fù)極：Na+、Ca2+內(nèi)流↓；K+外流速度↑-抑制早后除極上升支的內(nèi)向離子流:Ca2+或Na+減少遲后除極及觸發(fā)活動-減少細胞內(nèi)Ca2+為主要手段-降低最大舒張電位水平:K+外流↑目前十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點消除折返改變傳導(dǎo)性以消除折返-加快傳導(dǎo)可以取消單相傳導(dǎo)阻滯促進K+外流速度→靜息膜電位水平↓→

0相除極速率↑→傳導(dǎo)↑→單相傳導(dǎo)阻滯消失-減慢傳導(dǎo)使單相阻滯轉(zhuǎn)變?yōu)殡p相傳導(dǎo)阻滯抑制Na+內(nèi)流

→0相除極速率↓

→傳導(dǎo)↓→單相阻滯變雙相阻滯改變ERP和ADP以消除折返ERP/ADP↑-延長ERP和ADP(絕對延長ERP)-縮短ERP和ADP(相對延長ERP)-使臨近細胞不應(yīng)期的長短不一趨于一致目前十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點抗心律失常藥物分類

Ⅰ類鈉通道阻滯藥，又分為三個亞類：

-Ⅰa類代表藥奎尼丁

-Ⅰb類代表藥利多卡因

-Ⅰc類代表藥普羅帕酮、氟卡尼Ⅱ類受體阻斷藥，代表藥普萘洛爾。Ⅲ類延長動作電位時程藥，代表藥溴芐胺、胺碘酮。Ⅳ類鈣通道阻滯藥，代表藥維拉帕米、地爾硫卓。目前二十頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點Ⅰ類鈉通道阻滯藥Ⅰa類

對離子的影響-適度抑制Na+內(nèi)流

-不同程度抑制K+外流對電生理影響-Na+內(nèi)流

↓→0相Vmax↓→傳導(dǎo)↓→單相阻滯變雙相阻滯

→消除折返-快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流

↓→自動除極↓→自律性↓-K+外流↓→3相復(fù)極過程↑→ERP和ADP↑→消除折返-Na+內(nèi)流

↓→減少早后除極藥物：奎尼丁、普魯卡因胺、丙吡胺目前二十一頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點奎尼丁quinidine茜草科植物金雞納樹皮中所含的生物堿，屬于典型的鈉通道阻滯藥，是一廣譜抗心律失常藥。藥理作用

-Na+內(nèi)流

↓、K+外流↓→自律性↓、ERP和ADP↑、傳導(dǎo)↓、

-M受體阻斷作用→竇房結(jié)自律性↑、不應(yīng)期↑、房室結(jié)傳導(dǎo)↑*

-α

受體阻斷作用→血壓↓臨床應(yīng)用

-用于急、慢性室上性和室性心律失常

-治療心房撲動、心房纖顫時應(yīng)與洋地黃合用，以免引起室率增加。目前二十二頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點奎尼丁不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉等金雞納反應(yīng)（chichonicreaction）長時間用藥，可出現(xiàn)頭痛、頭暈、耳鳴、腹瀉、惡心、視力模糊等癥狀。嚴(yán)重的可出現(xiàn)譫妄或精神失常。心臟毒性*

-治療濃度就可引起傳導(dǎo)阻滯，如Q-T間期延長30%，表明出現(xiàn)中毒，應(yīng)立即停藥。

-嚴(yán)重時引起浦肯野纖維出現(xiàn)異常自律性造成室性心動過速或室顫奎尼丁暈厥（quinidinesyncopy）或猝死是偶見的嚴(yán)重中毒反應(yīng)，發(fā)作時患者意識突然喪失，伴有驚厥，出現(xiàn)陣發(fā)性心動過速，甚至室顫而死亡。其他血栓栓塞、減弱心肌收縮力，可引起低血壓，過敏等。服用本藥應(yīng)檢查心率、血壓，若出現(xiàn)明顯心率減慢（<60次/分）、收縮壓下降（90mmHg）、Q-T間期延長（>30%），均應(yīng)停藥。

目前二十三頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點普魯卡因胺（procainamide）

以抑制房室結(jié)以下傳導(dǎo)為主，對房性心律失常的作用比奎尼丁弱臨床主要用于室性心律失常，比奎尼丁快；對室上性心律失常也有效，但不作為首選藥。

該藥對心肌的直接作用與奎尼丁相似，但無明顯阻斷膽堿能或腎上腺素能受體作用。不良反應(yīng)

-口服可有胃腸道反應(yīng)，靜脈給藥可引起低血壓。

-大劑量有心臟抑制作用。

-過敏反應(yīng)較常見，皮疹、藥熱、白細胞減少、肌痛等。

-中樞不良反應(yīng)為幻覺、精神失常等。

-長期應(yīng)用，少數(shù)患者出現(xiàn)紅斑狼瘡綜合征。

目前二十四頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點Ⅰ類鈉通道阻滯藥Ⅰb類對離子的影響輕度抑制Na+內(nèi)流促進K+外流對電生理影響-Na+內(nèi)流

↓→0相Vmax↓→傳導(dǎo)↓→單相阻滯變雙相阻滯→消除折返-快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流

↓→自動除極↓→自律性↓-K+外流↑→最大舒張電位水平↓→自律性↓→舒張電位水平↓→傳導(dǎo)↑→消除折返→3相復(fù)極過程↓→ERP和ADP↓（相對延長

ERP

）→消除折返、減少后除極藥物：利多卡因、苯妥英鈉、美西律、妥卡尼等

目前二十五頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點利多卡因lidocaine體內(nèi)過程口服首關(guān)消除明顯，只能注射給藥。藥理作用抑制Na+內(nèi)流，促進K+外流

-自律性↓：浦肯野纖維最敏感

-縮短浦肯野纖維、心室肌的ERP和ADP。

-傳導(dǎo)↑：在低血鉀或心肌部分去極化時，因促進3相K+外流，引起超極化,使傳導(dǎo)↑。

-傳導(dǎo)↓：使心肌缺血區(qū)蒲氏纖維傳導(dǎo)↓。臨床應(yīng)用

-主要用于治療室性心律失常，是防治心肌梗塞室性心律失常的首選藥物。不良反應(yīng)靜脈滴注過快，可出現(xiàn)思睡、頭痛、視力模糊、感覺異常、肌肉抽搐、呼吸停止。心臟毒性。目前二十六頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點苯妥英鈉phenytoinsodium

對心肌電生理學(xué)作用類似利多卡因苯妥英鈉特點

-增加0相除極化速率,加快其傳導(dǎo),可對抗強心苷中毒所致房室傳導(dǎo)阻滯。

-對抗強心苷中毒引起的DAD。

臨床應(yīng)用

-主要用于治療室性心律失常

-強心苷中毒引起的室性心律失常首選藥。

-對房撲、房顫和室上性心律失常也有效。目前二十七頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點Ⅰ類鈉通道阻滯藥ⅠC類對離子的影響

-高度抑制Na+內(nèi)流對電生理影響

-Na+內(nèi)流

↓↓→0相Vmax↓→傳導(dǎo)↓↓→單相阻滯變雙相阻滯→消除折返

-快反應(yīng)細胞4相Na+內(nèi)流

↓→自動除極↓→自律性↓藥物：普羅帕酮、氟卡尼、恩卡尼等目前二十八頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點普羅帕酮Propafenone

（心律平）藥理作用及臨床應(yīng)用

-明顯減慢心房肌、心室肌、浦氏纖維的傳導(dǎo)。

-大劑量還有β受體阻斷作用和鈣通道阻滯作用。

臨床應(yīng)用

-對室上性和室性心律失常均有效。

-對急性心肌梗塞時的室性心律失常也有效。不良反應(yīng)

-引起低血壓、心功能不全、傳導(dǎo)阻滯，惡心、嘔吐、膽汁淤滯型黃疸。

-尚可引起粒細胞減少和紅斑狼瘡樣綜合癥。目前二十九頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點Ⅱ類受體阻斷藥

——普萘洛爾（propranolol心得安）藥理作用與機制

-阻斷受體，抑制腎上腺素能受體激活所介導(dǎo)的心臟生理反應(yīng)，導(dǎo)致心臟自律性↓、傳導(dǎo)↓。-抑制Na+內(nèi)流，具有膜穩(wěn)定作用。臨床應(yīng)用-主要用于室上性心律失常。對于交感神經(jīng)興奮性過高、甲狀腺功能亢進及嗜鉻細胞瘤等引起的竇性心動過速效果良好。-可用于由于運動或情緒激動所引發(fā)的室性心律失常，減少肥厚型心肌病所致的心律失常。

目前三十頁\總數(shù)三十二頁\編于十七點Ⅲ類延長動作電位時程藥