化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性技術(shù)指導(dǎo)原

化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則上海市食品藥品包裝材料測(cè)試所梁述相容性研究的基本思路相容性研究的主要內(nèi)容相容性試驗(yàn)內(nèi)容與分析方法試驗(yàn)結(jié)果分析與安全性評(píng)價(jià)概述包裝系統(tǒng)：容納和保護(hù)活性物質(zhì)或制劑的所有包裝組件的總和，其包括直接包裝組件和次級(jí)包裝組件，后者用于藥品的額外保護(hù)。直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)一方面為藥品提供保護(hù)，以滿(mǎn)足其預(yù)期的安全有效性用途；另一方面還應(yīng)與藥品具有良好的相容性，即不能引入引發(fā)安全性風(fēng)險(xiǎn)的浸出物，或其浸出物水平符合安全性的要求。本指導(dǎo)原則主要針對(duì)直接接觸藥品的包裝系統(tǒng)進(jìn)行闡述，主要闡述內(nèi)容為注射劑與塑料包裝材料的相容性研究。概述本指導(dǎo)原則基于《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號(hào)）借鑒國(guó)外相關(guān)的指導(dǎo)原則及有關(guān)專(zhuān)著根據(jù)我國(guó)藥物研發(fā)的實(shí)際情況制定的相容性研究的基本思路容性研究是為了證明包裝材料與藥品之間沒(méi)有發(fā)生嚴(yán)重的相互作用，并導(dǎo)致藥品有效性和穩(wěn)定性發(fā)生改變，或者產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)的過(guò)程。包括包裝材料對(duì)藥品的影響，及藥品對(duì)包裝材料的影響。藥品與包裝材料的相容性研究，應(yīng)在藥品研發(fā)初期或是包裝材料的選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程，包括影響因素試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。通過(guò)相容性研究證明藥品與包裝材料之間的相互作用不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量或包裝材料功能性的變化。除藥品對(duì)包裝材料的影響造成材料功能性改變需要更換包材的情況外，相容性研究主要是針對(duì)包裝材料對(duì)藥品的影響進(jìn)行；通過(guò)相容性研究，選擇并確認(rèn)包裝用于其研制藥品的安全性，其研究過(guò)程主要分為如下六個(gè)步驟：1）確定直接接觸藥品的包裝組件；2）了解或分析包裝組件材料的組成、包裝組件與藥品的接觸方式與接觸條件、生產(chǎn)工藝過(guò)程；3）分別針對(duì)包裝組件所采用的不同包裝材料進(jìn)行提取研究；4）進(jìn)行制劑與包裝材料的相互作用研究，包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)；5）對(duì)可提取物或制劑中的浸出物進(jìn)行安全性評(píng)估；6）對(duì)藥品與所用包裝材料的相容性進(jìn)行總結(jié)，得出包裝系統(tǒng)是否適用于藥品的結(jié)論。相容性研究的主要內(nèi)容藥品與包裝材料相容性研究的內(nèi)容主要包括三個(gè)方面：提取研究，相互作用研究（包括遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)），安全性研究。相容性研究的試驗(yàn)材料可能是塑料材料，或者塑料部件，也可能是塑料包裝容器。1.提取研究提取研究是指采用適宜的溶劑，在較劇烈的條件下，對(duì)包裝組件材料進(jìn)行的提取試驗(yàn)；目的是通過(guò)提取試驗(yàn)建立靈敏、專(zhuān)屬、可行的分析測(cè)試方法，并獲得包裝材料中可能溶出的添加物、單體及其降解物信息。分析測(cè)試方法通常采用TOC、TOA、GC-MS、LC-MS、IC、ICP、AAS等，一般根據(jù)安全性評(píng)估結(jié)果（分析評(píng)價(jià)閾值A(chǔ)ET）選擇可達(dá)到其能靈敏檢出的分析方法，并應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，以證實(shí)所用方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相應(yīng)的可提取物。2.相互作用研究相互作用研究由遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)組成。遷移試驗(yàn)用于監(jiān)測(cè)從包裝材料中遷移并進(jìn)入至制劑中的物質(zhì)；吸附試驗(yàn)則用于評(píng)價(jià)由于吸附或吸附作用可能引發(fā)的活性成分或功能性輔料含量的下降情況。有些相互作用可在包裝適用性研究階段發(fā)現(xiàn)，有些相互作用則在穩(wěn)定性研究中方才顯現(xiàn)。如在穩(wěn)定性研究中發(fā)現(xiàn)藥品與包裝材料發(fā)生相互作用并對(duì)藥品的質(zhì)量或安全性產(chǎn)生影響時(shí)，則應(yīng)查找原因并采取相應(yīng)的措施；如變更包裝，或是變更貯藏條件等。通過(guò)加速或長(zhǎng)期留樣的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)目標(biāo)化合物（源于對(duì)包裝組件材料組成的了解或是由提取研究獲得的可提取物信息），獲得藥品中含有的浸出物信息及包裝材料對(duì)藥物的吸附數(shù)據(jù)（需扣除降解的含量降低部分）。2.1遷移試驗(yàn)當(dāng)提取研究結(jié)果顯示含有一個(gè)或多個(gè)可提取物時(shí)，則有必要在研發(fā)階段就進(jìn)行遷移試驗(yàn)，并證明所用包裝材料在擬定的接觸方式及接觸條件下，浸出物（包括種類(lèi)和含量）不會(huì)改變制劑的有效性和穩(wěn)定性，且不至于產(chǎn)生安全性風(fēng)險(xiǎn)。通常，提取研究中采用的提取溶劑只是在極性、pH值及離子強(qiáng)度等方面與制劑相近，因其并不是制劑的實(shí)際處方，且制劑中的活性成分或者某些輔料的特性，使得提取溶劑、真實(shí)制劑與包裝材料的相互作用可能不同，即提取研究獲得的可提取物與真實(shí)制劑遷移試驗(yàn)獲得的浸出物可能不一致。實(shí)際上，提取研究的目的是盡可能多的了解包裝組件材料可能的添加物質(zhì)，并據(jù)此建立專(zhuān)屬、靈敏、可行的分析方法；而遷移試驗(yàn)的目的則是檢測(cè)制劑中真實(shí)的浸出物情況，并據(jù)此進(jìn)行安全性評(píng)估。另應(yīng)注意的是，塑料包裝材料中某些組分雖然可在提取研究中獲得，但在遷移試驗(yàn)及穩(wěn)定性試驗(yàn)中其并不會(huì)遷移至制劑中，即是可提取物而不是浸出物。但是，該物質(zhì)有可能在放置過(guò)程中發(fā)生降解或與其他成分反應(yīng)，而這些降解物或反應(yīng)產(chǎn)物可以遷移至制劑中。因此，在進(jìn)行提取研究的基礎(chǔ)上，仍應(yīng)采用制劑進(jìn)行遷移試驗(yàn)。遷移試驗(yàn)所用的分析方法通常會(huì)采用提取研究過(guò)程中建立的分析測(cè)試方法，在進(jìn)行浸出物測(cè)定時(shí)，一般無(wú)需重復(fù)進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證，但因浸出物的濃度往往大大低于可提取物，故應(yīng)再次確認(rèn)方法的靈敏度（考察方法的檢測(cè)限），以證實(shí)其靈敏度可以達(dá)到有效檢出浸出物的要求。但當(dāng)浸出物與可提取物種類(lèi)不一致時(shí)，即浸出物超出了可提取物范疇，可提取物檢測(cè)方法不適用時(shí)，則應(yīng)針對(duì)浸出物的情況建立新的分析測(cè)試方法，并對(duì)新建方法進(jìn)行充分的方法學(xué)驗(yàn)證，以確保所建方法可靈敏、準(zhǔn)確地檢出相關(guān)的浸出物。如果包裝材料由不同的材料分層組成，則不僅需要評(píng)估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性，同時(shí)必須證明在外層的油墨或粘合劑不會(huì)遷移入藥品中。2.2吸附試驗(yàn)吸附試驗(yàn)是對(duì)活性成分或輔料是否會(huì)被吸附或浸入包裝材料，進(jìn)而導(dǎo)致的制劑質(zhì)量改變所進(jìn)行的研究。通常，吸附試驗(yàn)可通過(guò)制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)增加相應(yīng)的檢測(cè)指標(biāo)進(jìn)行。例如，活性成分、防腐劑、抗氧劑含量等。3.安全性研究根據(jù)提取研究獲得的可提取物信息及遷移試驗(yàn)獲得的浸出物信息，分析匯總可提取物及浸出物的種類(lèi)及含量，進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，并根據(jù)結(jié)構(gòu)歸屬其毒性風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別，通過(guò)文獻(xiàn)及毒性數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)相關(guān)的毒性資料，換算成人每日允許最大暴露量（PermittedDailyExposurePDE），評(píng)估可提取物及浸出物是否存在安全性風(fēng)險(xiǎn)，即根據(jù)測(cè)定的可提取物及浸出物水平計(jì)算每日暴露量與毒理學(xué)評(píng)估中得到的PDE進(jìn)行比較，作出包裝系統(tǒng)是否與藥品具有相容性的結(jié)論。如果文獻(xiàn)申及毒性數(shù)艙據(jù)庫(kù)無(wú)相乒關(guān)可提取破物及浸出挑物的毒性感資料，則來(lái)可對(duì)相應(yīng)和的可提取壓物進(jìn)行安反全性研究腸，得到毒雹性數(shù)據(jù)，匪并換算成啊人每日允啦許最大暴授露量PD軋E，評(píng)估指可提取物哥及浸出物晨是否存在成安全性風(fēng)西險(xiǎn)，作出誰(shuí)包裝系統(tǒng)適是否與藥夾品具有相疊容性的結(jié)燭論。也可燙按照推薦警的安全性伙閾值（S婆afet烤yCo竿ncer攀nTh冷resh荒old，燥SCT）亮0.15資ug/日遼，評(píng)估浸索出物是否鴿存在安全扮性風(fēng)險(xiǎn)，耍作出包裝富系統(tǒng)是否蓄與藥品具奪有相容性珍的結(jié)論。相容性區(qū)試驗(yàn)內(nèi)環(huán)容與分禾析方法本章節(jié)主伴要針對(duì)相鮮容性研究橫涉及的提秒取研究、櫻遷移研究榮和吸附研助究試驗(yàn)的線(xiàn)設(shè)計(jì)，以貢及可能用屈到的分析雨方法的適愉用范圍進(jìn)仆行闡述。挪如有其他游合適的方嫁法并經(jīng)驗(yàn)趣證可行，朋也可使用籮。值得注戚意的是，邀包裝材料重在注冊(cè)上曠市前所進(jìn)功行的提取襲試驗(yàn)，其該目的與本岔指導(dǎo)原則徒強(qiáng)調(diào)的制劃劑研究有閉所不同，忌因此在選頑擇提取溶頁(yè)劑和提取運(yùn)條件時(shí)應(yīng)踢有所側(cè)重慢。1.1包念裝樣品前護(hù)處理將包裝寨材料清驕洗干凈沖，濾紙襪吸干后稅切成0予.5c墓m×2靠cm條術(shù)狀，作軍為供試必品，放天入密閉往容器內(nèi)繭，加入堂提取溶使劑浸沒(méi)牽供試品橋進(jìn)行浸費(fèi)提。可嚼按表1健所示選犬擇供試煉品與提義取溶劑冶的加入補(bǔ)量，建氣議優(yōu)先槐選擇供宰試品表原面積與拼提取溶蛾劑的比侮例，當(dāng)嗎樣品的午表面積主不能確洞定時(shí)，寄則按供荒試品質(zhì)汪量與提訪取溶劑輔的比例告進(jìn)行試拆驗(yàn)。需要測(cè)定阿的數(shù)據(jù)包吸括：包裝享樣品的尺顆寸（長(zhǎng)、職寬、高、閘直徑）；爸正常包裝聾情況下藥嬸品與包裝息材料直接閑接觸部分餐的面積以云及提取試膚驗(yàn)中包裝妨材料與提鐘取溶劑直仙接接觸部放分的表面蚊積，如果青包裝樣品縱與提取溶毛劑為雙面集接觸，則鵲應(yīng)計(jì)算兩尼面的總面倘積；如果末采用多個(gè)眼包裝容器戶(hù)組件，則如應(yīng)計(jì)算樣各品的總面帥積。包裝游材料與提肉取溶劑的厚接觸表面激積應(yīng)高于時(shí)包裝材料守與藥品的城實(shí)際接觸慎面積，以左盡可能增繞加可提取垃物的種類(lèi)遼和數(shù)量，饞模擬生產(chǎn)慨、運(yùn)輸、首貯存和使祝用最差的凍條件。1.2若選擇提謙取溶劑在包裝魚(yú)材料注謙冊(cè)上市補(bǔ)前，對(duì)宋其性質(zhì)薯進(jìn)行全澤面評(píng)估照時(shí)，應(yīng)丑采用多件種性質(zhì)鄉(xiāng)豐各異的什提取溶得劑對(duì)其亞進(jìn)行提惕取試驗(yàn)枕，理論慎上，提幻玉取溶劑雄的性質(zhì)圓、種類(lèi)盒和體積穗應(yīng)包括餐實(shí)際使閣用的所叉有狀況橫。最理麻想的方繩法是將烈塑料包腐裝材料像完全溶憤解，使夕可提取步物最大懂化。在對(duì)藥遞物制劑惹進(jìn)行研乞究時(shí)，乳在結(jié)合樹(shù)對(duì)包裝圾材料進(jìn)盜行全面革評(píng)估的見(jiàn)基礎(chǔ)上陳，提取稍研究中蠢所用的蚊提取溶枝劑性質(zhì)民應(yīng)盡可極能與實(shí)等際包裝乎的制劑尤相同或外類(lèi)似，艙重點(diǎn)考找慮pH癥、極性恩及離子宿強(qiáng)度等酷因素，做建議在資條件許軌可的前殲提下，揉優(yōu)先選斜擇擬包紗裝的制羅劑或者殊模擬藥芹液提取壯劑（如毀不含藥絮物的空熔白制劑驅(qū)）作為痛提取溶船劑。這萍種情況但下，采位用能將卵塑料包年裝材料忘完全溶落解的提鄭取溶劑達(dá)，盡管橡能使可風(fēng)提取物甘最大化險(xiǎn)，但是年這種提最取溶劑漸的情況搖遠(yuǎn)遠(yuǎn)超和出生產(chǎn)傲、運(yùn)輸貓、貯存廟和使用行的實(shí)際捐最差條聲件，一路般不推支薦使用婆。?？蛇x村擇的提押取溶劑肝包括注仰射用水私、0.冒9%氯回化鈉注悼射液、控pH溫3.5蔑緩沖液史、pH爽8.緞0緩沖滔液、1責(zé)0%或炊15%精乙醇等游；也可瘋根據(jù)制議劑的特慰性選擇型其他適核宜的提丈取溶劑擾。1.3確即定提取條盒件研究顯女示物質(zhì)唱在高溫膛狀態(tài)下得的遷移開(kāi)速度要您高于常蓋溫或低蓬溫狀態(tài)命下。在軋?jiān)囼?yàn)時(shí)館需要考柏慮生產(chǎn)腫工藝中棋可能的蜓加熱因底素，如冒滅菌溫散度和時(shí)替間。需凱要注意浙到，在炸高溫條殿件下，江對(duì)塑料禮材料會(huì)炭產(chǎn)生在款常溫或惰滅菌條紗件下不撈會(huì)發(fā)生獅的破壞你作用，羨因此需疾對(duì)提取卸溫度和烘時(shí)間進(jìn)素行分析益和考察鹿，以保筆證從包枝裝材料陡中提取垂出盡可梨能多的苗可提取灰物，但頑又不致谷使添加灶物過(guò)度培降解以死致干擾顫試驗(yàn)。譯建議在梳選擇提歷取溫度涂時(shí)，考孔慮滅菌型溫度并筋適當(dāng)增溫加，但秧不應(yīng)使私包裝材甩料產(chǎn)生突變形。比如：某略藥物制劑煮采用12敗1℃，1伶5min碗作為滅菌售條件，在地進(jìn)行提取代試驗(yàn)時(shí)，則提取條件梁的強(qiáng)度應(yīng)碌高于該滅忍菌條件，累可選擇1稠21℃，珠1小時(shí)或心適當(dāng)提高喪溫度，并炭延長(zhǎng)提取符時(shí)間，或口選擇其他喬適宜條件度作為提取閱條件。4在提狂取研究塑中應(yīng)對(duì)壞獲得的盛相關(guān)可虛提取物借進(jìn)行鑒強(qiáng)別、定筆量，并歐預(yù)測(cè)潛美在的可僵浸出物眨，包括魔單體、惹起始物暈質(zhì)、殘考留量、取降解物池質(zhì)、分葛子量低狹于10訴00D亦的物質(zhì)岔的添加谷劑或助蔬劑等的對(duì)檢查。2.相互少作用研究一般應(yīng)選巖擇包裝材濤料或包裝扭容器本身踐進(jìn)行相互債作用研究善，并根據(jù)非原料藥或誓輔料的理隱化性質(zhì)以微及制劑的名特點(diǎn)確定題相互作用捐研究的具持體內(nèi)容以佩及試驗(yàn)強(qiáng)羅度，相互巴作用研究份考察項(xiàng)目贈(zèng)可分為物暈理、化學(xué)厚、生物等悔幾個(gè)方面隔。應(yīng)至少哄采用3批罷制劑與1客批包裝材蘇料進(jìn)行研讀究。2.1鑄.1堆確定遷用移試驗(yàn)哭條件確定遷皂移試驗(yàn)治條件時(shí)掏，應(yīng)充坡分考慮而藥品在虜生產(chǎn)、卡貯存、遮運(yùn)輸及業(yè)使用過(guò)涼程中可竄能面臨慕的最極司端條件蓬。一般缸建議選蛙擇該藥跨品上市典包裝的醉最高濃擱度條件包下，加童速穩(wěn)定識(shí)性試驗(yàn)洗以及長(zhǎng)載期穩(wěn)定偵性試驗(yàn)菊的條件籠下進(jìn)行鴨試驗(yàn)。戶(hù)在對(duì)不偶同濃度屬的產(chǎn)品怒進(jìn)行研乎究時(shí)，堤可采用超矩陣法便進(jìn)行試斯驗(yàn)。2.1.餡2考察時(shí)接間點(diǎn)考察時(shí)像間點(diǎn)的小設(shè)置應(yīng)砌基于對(duì)無(wú)藥品包殊裝材料泥性質(zhì)的仔認(rèn)識(shí)，歷包裝材胞料與藥浸品相互酸影響的呆趨勢(shì)而遮設(shè)置。巨一般可議參考影其響因素蔑試驗(yàn)、較加速穩(wěn)釋定性試輛驗(yàn)以及顧長(zhǎng)期穩(wěn)游定性試牛驗(yàn)的考鉆察時(shí)間晶點(diǎn)進(jìn)行稼設(shè)置，壟至少應(yīng)勉包括起陶點(diǎn)和終鹽點(diǎn)，中云間點(diǎn)可像適當(dāng)調(diào)尖整。2.1懂.3迫考察項(xiàng)糊目一般情況救下，應(yīng)根杜據(jù)材料性中質(zhì)、藥品究的質(zhì)量要黃求設(shè)置考非察項(xiàng)目。上遷移研究扶的考察項(xiàng)接目除質(zhì)量屯標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定拾的項(xiàng)目外付，還應(yīng)關(guān)舅注提取試韻驗(yàn)中的可晴提取物，羽以及在放他置過(guò)程中玩，材料成笛分中的降磚解物質(zhì)或扭其他新生牲成物質(zhì)。2.1.隊(duì)4考察湖樣品的放東置考察過(guò)置程中，灶藥品與雄包裝容店器應(yīng)充普分接觸寇，并模視擬藥品灑的實(shí)際池使用狀紅況，設(shè)偏置放置訂位置時(shí)丸需充分艘考慮密因封件、初標(biāo)簽或列油墨的附接觸或采影響。2.1.際5在遷睡移研究中胳應(yīng)對(duì)相關(guān)尚的浸出物暖進(jìn)行鑒別攔、定量，躺并評(píng)估浸丘出物的安銅全性。2.2播吸附研究推薦選擇低該藥品加互速試驗(yàn)以眉及長(zhǎng)期留柔樣試驗(yàn)條耀件（溫度循和時(shí)間）姨進(jìn)行吸附族試驗(yàn)，通騰?？蛇x擇辛加速試驗(yàn)惑以及長(zhǎng)期牌留樣試驗(yàn)當(dāng)?shù)目疾鞎r(shí)籃間點(diǎn)，按巨照藥品標(biāo)敗準(zhǔn)進(jìn)行檢析驗(yàn)，并根鮮據(jù)考察對(duì)而象如功能言性輔料等罷適當(dāng)增加低檢驗(yàn)項(xiàng)目霜，主要對(duì)歇藥品以及弱擬考察輔啟料的含量拖、pH等丘項(xiàng)目進(jìn)行擱檢查?？疾鞓用逼返姆拍懼靡笈钆c遷移城研究相券同。2.3活本底干擾唉研究為排除戚供試品衫本底的潮干擾，鞠在對(duì)塑島料包裝正容器進(jìn)寸行提取哥試驗(yàn)時(shí)勉，應(yīng)選壘擇硼硅叮玻璃瓶遞或聚四紐奉氟乙烯綠瓶，以醬及聚四頂氟乙烯炊或聚丙瞇烯塞，巴或其他侍惰性容站器作為叮隨行對(duì)鑒照，但土不宜選激擇橡膠悔塞作為證密封件索。3.奮分析方評(píng)法提取研沉究和相險(xiǎn)互作用畢研究應(yīng)廁采用專(zhuān)票屬性強(qiáng)確、準(zhǔn)確捷、精密譯、靈敏專(zhuān)的分析場(chǎng)方法，濃以保證捆相容性匠實(shí)驗(yàn)結(jié)唇果的可孝靠性。另目前可巨采用各賠種光譜叉、色譜苗以及聯(lián)典用方法否，分別漂用于檢森測(cè)易揮率發(fā)性物芝質(zhì)、半怎揮發(fā)性槳物質(zhì)、絞不揮發(fā)好性物質(zhì)懸、金屬標(biāo)元素、弱無(wú)機(jī)離天子等組弓分。在進(jìn)行定運(yùn)性研究時(shí)鈴，一般可橡選擇如下壺方法：液蠟相/質(zhì)譜蜂（LC/澆MS）、饞液相/核富磁（LC怖/NMR閑）、氣相娘/質(zhì)譜（界GC/M撫S）、氣陡相/紅外吸（GC/指IR）、薪離子色譜寬/質(zhì)譜（渠IC/M甜S）、離精線(xiàn)分光光浙度法（配千置制備技勤術(shù)，特別底的檢測(cè)方省法），原搏子分光光必度法（掃劍描）等。在進(jìn)行定欺量研究時(shí)白，一般可虜選擇如下早方法：總看有機(jī)碳（榆TOC）私、總無(wú)機(jī)霜碳（TO垂A）、氣良相/紅外迫（GC/剩IR）、默液相/紫湊外（LC診/UV）通、液相/襖質(zhì)譜（L肝C/MS匯）、液相巧/蒸發(fā)光緊散射檢測(cè)賊器(LC戰(zhàn)/ELS汁D）、離單子色譜（葉IC）、帝氣相（G刻C）、氣珍相/質(zhì)譜潑（GC/撫MS）、浴原子分光此光度法（約特殊物質(zhì)毫分析）等倡。通常情況痕下，氣相券/質(zhì)譜（食GC/M述S）可用肯于對(duì)可揮錫發(fā)或半揮材發(fā)有機(jī)物威進(jìn)行分析支；液相/膀質(zhì)譜（L描C/MS飽）可用于弓對(duì)半揮發(fā)話(huà)及不揮發(fā)冊(cè)有機(jī)物進(jìn)詳行分析；礦離子色譜舟（IC）競(jìng)可用于對(duì)免無(wú)機(jī)陽(yáng)離叛子和陰離駛子進(jìn)行分摟析；凝膠青排阻色譜孩（IEC恩）可用于脂對(duì)有機(jī)酸破、堿進(jìn)行腦分析；電亭感耦合等簽離子體原私子發(fā)射分凡光光度法癢（ICP盜-AES眾）、電感慢耦合等離藏子體原子暴發(fā)射質(zhì)譜慌法（IC皮P-MS另）可用于艙測(cè)定無(wú)機(jī)須提取物質(zhì)逝（微量元魚(yú)素、包括璃重金屬和爽硅）。為了保液證分析訪方法的企可靠性務(wù)，需對(duì)士分析方生法進(jìn)行威驗(yàn)證，販驗(yàn)證內(nèi)凍容包括吸：準(zhǔn)確字度、精敢密度（暗重復(fù)性頃、中間間精密度鴨和重現(xiàn)破性）、寄專(zhuān)屬性牧、檢測(cè)哲限、定芝量限、礙線(xiàn)性、會(huì)范圍和伴耐用性洲。由于熔痕量分深析的特誦殊性，奏應(yīng)特別治關(guān)注分堅(jiān)析儀器敲、各驗(yàn)菌證內(nèi)容側(cè)的可接毀受性。試驗(yàn)結(jié)果強(qiáng)分析與安籃全性評(píng)價(jià)根據(jù)提窮取研究?jī)€及遷移限試驗(yàn)獲騎得的可屑提取物扛、浸出轉(zhuǎn)物信息剛，分析哨匯總可臺(tái)提取物后及浸出桿物的種債類(lèi)及含尖量，進(jìn)賄行結(jié)構(gòu)枯鑒定，東通過(guò)安統(tǒng)全性研堆究分析疾其安全栽性風(fēng)險(xiǎn)令程度，刃作出包投裝系統(tǒng)拉是否與歌藥品具圣有相容噴性的結(jié)竊論。1、提鑄取試驗(yàn)1.1醒如果提移取溶液撕中可提覽取物為健附件4狠所列的軌常用添戴加劑，償且其含保量不高膽于相應(yīng)鉗的限度遠(yuǎn)要求時(shí)賞，可認(rèn)廢為包裝租材料與桶藥品具弄有相容捐性。1.2隱如果提麻取溶液診中可提需取物非始附件4慮所列的董常用添捕加劑，庭需根據(jù)亮文獻(xiàn)或危試驗(yàn)獲支得各可服提取物摩的人每激日允許江最大暴歉露量（奸per衰mit漸ted煩da晚ily滔ex弱pos核ure沖,P剩DE）待。1.3如哭果提取溶屠液中可提之取物非附蜘件4所列晝的常用添朵加劑，又窯不能獲得呼PDE數(shù)欠據(jù)時(shí)，其擁推薦的安挖全性閾值閱（Saf礙ety喘Conc俘ern奮Thre解shol亮d，SC測(cè)T）為0占.15u粒g/日。1.4根撿據(jù)可提取蘿物的PD擾E或SC桃T、每日圍最大用藥芒劑量以及否制劑包裝思情況（提迷取試驗(yàn)中己使用容器挪的數(shù)量；澤與提取溶場(chǎng)劑直接接古觸的表面仗積；制劑距生產(chǎn)、運(yùn)壞輸、貯藏繡和使用過(guò)餃程中與藥它液直接接羊觸部分的巷表面積等侍）計(jì)算每盜單個(gè)包裝煎容器中，德各可提取勵(lì)物的最大翼允許的實(shí)柴際濃度，產(chǎn)并以此作唉為分析評(píng)懶價(jià)限度（累Anal混ytic飛alE論valu世atio呈nTh擇resh務(wù)old，訓(xùn)AET）才。1.5末如果提巴取溶液黨中可提減取物的班含量低愁于AE曬T，則摟一般可匆認(rèn)為該凍可提取怎物的量蓬不會(huì)改委變藥品鍬的有效動(dòng)性和穩(wěn)雖定性，勺安全性蹲風(fēng)險(xiǎn)小職，則在態(tài)后續(xù)的幕遷移試菌驗(yàn)以及承其他試該驗(yàn)中可屬簡(jiǎn)化對(duì)師該成分嫂的研究枝，但是判需要注閉意的是嬌仍應(yīng)該軟在后續(xù)仇的遷移饒研究中林對(duì)該成妨分可能航產(chǎn)生的黎降解產(chǎn)凡物或者恨相關(guān)產(chǎn)拒物等進(jìn)防行考察清。如果提辟取溶液繩中可提頭取物的杠含量高正于AE伐T，可弟更換包冤裝材料胞或進(jìn)行司相關(guān)的畢安全性暫評(píng)價(jià)。1.6在司提交注冊(cè)基申報(bào)資料眨時(shí)，應(yīng)提樸供可提取嶄物的PD窩E、AE液T等數(shù)據(jù)歪及其計(jì)算艘過(guò)程。如蘇果認(rèn)為無(wú)仙需對(duì)某提怪取物進(jìn)行扒后續(xù)的遷狗移研究，框需提供相幟應(yīng)的支持準(zhǔn)性數(shù)據(jù)以漁及分析報(bào)廟告。如果浸戲出物的流含量高喬于SC逼T，建廣議更換子包裝材帥料。在馳不更換聲包裝材宮料時(shí)，協(xié)應(yīng)進(jìn)行波相關(guān)的睡安全性樸評(píng)價(jià)，糾評(píng)估可怨提取物湊和/或戲浸出物泥的安全漂性風(fēng)險(xiǎn)甲。如果浸出騰物含量高乓于PDE嘴，則認(rèn)為例包裝材料怪與藥品不惜具有相容冊(cè)性，建議屠更換包裝位材料。2、遷異移試驗(yàn)遷移試驗(yàn)剩結(jié)果可參尿考以上提炮取試驗(yàn)的拋方法進(jìn)行師評(píng)估，如桿果浸出物撓含量小于絨PDE或抽SCT時(shí)貨，則認(rèn)為坑浸出物的掃量不會(huì)改抗變藥品的火有效性和莊穩(wěn)定性，討安全性風(fēng)綠險(xiǎn)小，認(rèn)崗為包裝材點(diǎn)料與藥品智具有相容而性。3、如果寺吸附試驗(yàn)?zāi)Y(jié)果顯示碑包裝材料格對(duì)藥物或躬輔料存在鋤較強(qiáng)吸附獵，并對(duì)藥建品質(zhì)量產(chǎn)虧生了顯著行影響，建蝦議更換包醫(yī)裝材料。取溶劑旦通常應(yīng)偷具有與融制劑相杏同或相籃似的理忘化性質(zhì)違，重點(diǎn)川考慮p縣H、極稿性及離惜子強(qiáng)度法等；提錘取條件獻(xiàn)一般通良過(guò)提高瓦加熱溫猜度和延環(huán)長(zhǎng)加熱貌時(shí)間的捆方式盡動(dòng)量多地汁提取出撥包裝材鎮(zhèn)料中的盾可提取腸物；同腔時(shí)還應(yīng)們注意提竄取材料鳥(niǎo)的制備尼及與提逮取溶劑怨適宜的粥計(jì)量配壁比，即陰材料的刻表面積獎(jiǎng)（或重姑量）與璃溶劑的據(jù)體積比呀。歐盟相庫(kù)關(guān)規(guī)定件——直接接為觸的塑賄料包走裝的指峽南直接接觸變的塑料包藥裝材料的舒指南指南目朽的：上夫市申請(qǐng)擋所需提插交的材例料指南范圍?。褐苯咏蛹逵|活性物也質(zhì)（藥品優(yōu)）的塑料培材料；不農(nóng)包含彈性萄體、天然鉤橡膠、合染成橡膠；測(cè)不包括瓶姿蓋系統(tǒng)的半功能特性羊。直接接進(jìn)觸的塑分料包裝忌材料的聞指南上市申請(qǐng)游需要提供鉤的文件需要遞倆交申報(bào)稻的數(shù)據(jù)提取物研償究相互作用濤研究毒理學(xué)縫資料藥品制汪劑用塑旨料包裝口服給原藥和非嘗眼用的遇局部用艦藥吸入、及注射給高藥和眼溪部用藥固體制劑非固體趙制劑是不是概述標(biāo)準(zhǔn)概述標(biāo)準(zhǔn)相互作租用研究概述標(biāo)準(zhǔn)提取物研不究相互作用欄研究毒理學(xué)飾信息固體制劑非固體爐制劑概述標(biāo)準(zhǔn)如有需你要相互作用憤研究歐洲藥典沖、成員國(guó)扣藥典收載很的材料是不是概述標(biāo)準(zhǔn)相互作漲用研究歐洲藥典賓、成員國(guó)爐藥典收載裹的材料和麥/或者食鍵品包裝法柱規(guī)相關(guān)材劇料概述標(biāo)準(zhǔn)提取物研段究相互作腹用研究毒理學(xué)信攀息需要申難報(bào)的數(shù)困據(jù)──奴標(biāo)準(zhǔn)（歌3.2握）參照歐洲字藥典或成灣員國(guó)藥典機(jī)的相關(guān)章害節(jié)。不被包夕含在藥涉典中的接品種，卻應(yīng)建立嘩企標(biāo)。企標(biāo)在料建立時(shí)萌應(yīng)考慮謀藥典中嫁的通用帽方法。企標(biāo)應(yīng)涵守蓋的內(nèi)容材料描延述材料鑒掘別特性，影如機(jī)械石性能、類(lèi)物理參男數(shù)若該材潔料包裝鵝非固體先藥品，席企標(biāo)中妻應(yīng)包含傅更多內(nèi)們?nèi)?。a.主萌要添加親劑的鑒期別，尤衣其是可之能遷移棒的成分牙。b.著震色劑的鑒親別c.提孩取物的行成分和追數(shù)量：德提取物論研究提取物索研究塑料材塑料盛裝授活性物秧質(zhì)或藥殊用產(chǎn)品脊時(shí)，必盜須提供露提取物唱或遷移洋物的毒嗎理學(xué)數(shù)報(bào)據(jù)。如果塑鈴料材料銷(xiāo)或添加慰劑在歐鞋洲藥典語(yǔ)或成員扮國(guó)藥典擁中有提慰及或被湖證明適扒用于食盆品包裝翅，則不單需要。對(duì)于非留常規(guī)塑弟料材料延和添加辣劑，預(yù)鏡期用途算為吸入棗，非腸我道或眼位科用，籌即使被糧證明適顆用于食滋品包裝圍，也要題提供毒尤理學(xué)信餃息。提取物研味究模擬劑浸塘泡實(shí)驗(yàn)加嚴(yán)條居件以提快高提取握效率選擇合風(fēng)適的溶所劑，與驚藥物性仁質(zhì)相似提取物的回種類(lèi)和數(shù)距量應(yīng)在標(biāo)時(shí)準(zhǔn)中列出美國(guó)的藥攀用容器及瓶蓋系役統(tǒng)指南指南簡(jiǎn)中介CMC支CC（幕化學(xué)生將產(chǎn)控制匹聯(lián)合委站員會(huì)包第裝技術(shù)舅分會(huì)）口，CD慈ER（脫藥品評(píng)露估和研欲究中心鐘），C欄BER趟（生物據(jù)制品評(píng)塵估和研著究中心全）聯(lián)合壁起草。此文件雁提供了坊關(guān)于人惕用藥和誘生物制凱品的密寶封包裝粥申請(qǐng)的禾基本準(zhǔn)盈則。必須本著怪科學(xué)的原蓮則，根據(jù)翼藥品組成談、劑型、養(yǎng)給藥途徑切來(lái)選用包孝裝。驗(yàn)收嬌準(zhǔn)則必須塊建立在具沾體某個(gè)藥納品及其包賞裝的實(shí)驗(yàn)纏數(shù)據(jù)基礎(chǔ)扒上，并須立保證包裝永生產(chǎn)的質(zhì)戰(zhàn)量穩(wěn)定。包含對(duì)包視裝過(guò)程的瓦要求相關(guān)法騙規(guī)聯(lián)邦食赤品藥品尾化妝品編法案：災(zāi)501齒/50恰2/5禽05聯(lián)邦法規(guī)21C沿FR.郵211需－CG庭MP16CF濟(jì)R.17與00-1場(chǎng)702捷Spec閣ial干Pack扣agin缸g21C邀FR.工174協(xié)-18恐6I斤ndi至rec鍬tF象ood龜Ad閃dit辨ive嚇Re然gul疼ati森onUSP藥品申業(yè)報(bào)需要軟提供的學(xué)包裝資報(bào)料描述適用性資焦料質(zhì)量控蠟制資料穩(wěn)定性技數(shù)據(jù)（注包含包舟裝）適用性斥資料保護(hù)性1.光照賺、活性氣端體、透濕2.溶奴劑的損捐失或泄棕漏3.微生南物污染安全性1.所有致塑料，粘高合劑等的欄化學(xué)組成2.提植取物橡膠、盡玻璃、擔(dān)塑料：津USP際相關(guān)章翁節(jié)的化估學(xué)分析塑料和金怖屬涂層：內(nèi)USP生摟物安全評(píng)滋價(jià)試驗(yàn)必要時(shí)使望用藥物作事為提取介繩質(zhì)有熱滅扣菌工藝錫塑料、徑橡膠容厭器分析負(fù)121喬℃滅菌惡1小時(shí)外后得到洗的提取遇物結(jié)果我國(guó)的相想容性要求我國(guó)：屠相容性娘（Co描mpa章tib謹(jǐn)ili炊ty）考察藥氏品包裝堂材料與喊藥物之減間是否嗓發(fā)生遷白移或吸粥附等現(xiàn)輩象，進(jìn)晶而影響幼藥物質(zhì)點(diǎn)量而進(jìn)削行的一敏種試驗(yàn)慣?？煽丨h(huán)境實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ拖嗷サ幕驙迒畏矫娴腻佭w移、變當(dāng)質(zhì)相容性研究

提取物研究

相互作用研究遷移研究吸附研究提取物霉研究模擬劑浸交泡實(shí)驗(yàn)確認(rèn)提蕉取物的烘種類(lèi)，為進(jìn)一激步的遷移紐奉研究做準(zhǔn)茂備提取物仿的種類(lèi)窗和數(shù)量鍬應(yīng)在標(biāo)瓦準(zhǔn)中列爹出A原組成成分PrimaryConstituent

配方成分基本成分、添加劑、穩(wěn)定劑等雜質(zhì)配方成分中的微量組分污染物生產(chǎn)過(guò)程引入的物質(zhì)B次級(jí)組成成分SecondaryConstituent降解產(chǎn)物生產(chǎn)過(guò)程中由于物理化學(xué)作用而產(chǎn)生的物質(zhì)相互作用撒研究相互作陽(yáng)用的風(fēng)儲(chǔ)險(xiǎn)需要押根據(jù)每況個(gè)藥品喉進(jìn)行廣濫泛和適策宜的研另究。遷移研筐究:監(jiān)沾測(cè)塑料蜓中的物睜質(zhì)遷移腳入藥品吸附研究印:評(píng)價(jià)吸通附導(dǎo)致的驕藥品含量和減少相容性試?yán)弪?yàn)指導(dǎo)原載則YBB督001虧420陣02加速試殿驗(yàn)長(zhǎng)期試驗(yàn)特別要求過(guò)程要求必要時(shí)考范慮使用過(guò)恰程的相容訂性遷移試驗(yàn)客戶(hù)提供漫產(chǎn)品基本排配方，如猾主成分及愈添加劑成釋分對(duì)樣品中旬的添加劑冷成分通過(guò)狂提取物試牌驗(yàn)進(jìn)行確篩認(rèn)確定需帳進(jìn)行遷趙移試驗(yàn)移的添加寺劑成分進(jìn)行遷藥移試驗(yàn)材料的組槍成高分子聚合物添加劑1添加劑2高分子聚合物2添加劑1高分子聚合物1添加劑3添加劑2常用添加蘭劑酚類(lèi)抗氧賀劑非酚類(lèi)弄抗氧劑除酸劑添加劑常用酚類(lèi)蚊抗氧劑抗氧劑珠101籍0：歐僑洲藥典嫂add激09四-[伍β-（啦3,5子-二叔志丁基-覽4-羥嫂基苯基湯）丙酸促]季戊位四醇酯型，C73H108O12，CAS號(hào)秤：668衡3-19工-8抗氧劑1脾68：即歐洲藥典萬(wàn)add1廁2亞磷酸三盆（2,4銳-二叔丁堤基苯基）毫酯，C42H63O3P，CA災(zāi)S號(hào)：3際1570慨-04-賽4抗氧劑迎107佛6：孔歐洲藥尊典ad鞠d11β-（飄3,5屑-二叔理丁基-糾4-羥央基苯基蟲(chóng)）丙酸壁十八碳跡醇酯，C35H62O3，CA框S：2其082曠-79院-3抗氧劑由330翼：歐渾洲藥典融add襖101,3貢,5-居三甲基途-2,西4,6穿-三[提3,5坊-二叔洪丁基-鴨4-羥忌基芐基內(nèi)]苯，C54H78O3，CA題S號(hào)：節(jié)170然9-7掙0-2常用酚套類(lèi)抗氧圾劑有單獨(dú)使鑼用，也有小區(qū)分主次攀混合使用歐洲藥典蒜3.1.岸6（非腸婦道制劑及賀眼科制劑攏用容器用圈聚丙烯）聯(lián)對(duì)酚類(lèi)抗今氧劑的限清度規(guī)定：柜單個(gè)不得碰過(guò)0.3拆％；總量為不得過(guò)0遞.3％常用酚類(lèi)因抗氧劑檢測(cè)技術(shù)幻玉：HPL誕C樣品預(yù)缸處理材料中酚藏類(lèi)抗氧劑蠟的測(cè)定參館照歐洲藥嘆典采用有沃機(jī)溶劑提走取的方法棒，換用溶長(zhǎng)劑時(shí)考慮件溶解度、孩提取效果芬等方法學(xué)驗(yàn)書(shū)證試驗(yàn)重復(fù)性穩(wěn)定性線(xiàn)性范圍回收率最低檢測(cè)藥限定量限抗氧劑1初68的穩(wěn)勉定性進(jìn)行2醫(yī)4h的卵穩(wěn)定性拍試驗(yàn)參考相吹關(guān)文獻(xiàn)滅和試驗(yàn)災(zāi)結(jié)果表斜明，抗送氧劑1牛68的永結(jié)構(gòu)為氏亞磷酸巴鹽，易蔑被氧化引。在4受℃放置疾條件下怕，24族