精選生物技術(shù)藥物制劑和疫苗講義

（優(yōu)選）生物技術(shù)藥物制劑與疫苗課件目前一頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)Contents生物技術(shù)藥物制劑概述蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法4123

section1Section2

疫苗

目前二頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)一、概述生物技術(shù)：是應(yīng)用生物體或其組成部分，在最適條件下，生產(chǎn)有價(jià)值的產(chǎn)物或進(jìn)行有益過(guò)程的技術(shù)。主要包括基因工程、細(xì)胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程。生物技術(shù)藥物制劑是指采用現(xiàn)代生物技術(shù),借助某些微生物、植物、動(dòng)物生產(chǎn)的藥品。目前三頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)生物技術(shù)藥物研究概況生物技術(shù)藥物產(chǎn)品，目前國(guó)內(nèi)外已批準(zhǔn)上市的約40余種，正在研究的有數(shù)百種之多，這些藥物均屬肽類與蛋白質(zhì)類藥物。我國(guó)已上市的基因工程藥物和疫苗

1995年白細(xì)胞介素-21996年α1b-干擾素α2a-干擾素

α2b-干擾素

1997年粒細(xì)胞集落因子紅細(xì)胞生成素

1992年乙型肝炎疫苗目前四頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)生物技術(shù)藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的組成和一般結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)是由許多氨基酸按一定順序排列，通過(guò)肽鍵相連而成的多肽鏈。蛋白質(zhì)的高級(jí)結(jié)構(gòu) 包括二級(jí)、三級(jí)與四級(jí)結(jié)構(gòu)。目前五頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)目前六頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)1、蛋白質(zhì)的一般理化性質(zhì)旋光性：由螺旋結(jié)構(gòu)引起，通常為右旋紫外吸收：苯核在280nm有最大吸收，氨基酸在230nm顯強(qiáng)吸收蛋白質(zhì)兩性性質(zhì)與電學(xué)性質(zhì)：在不同pH下會(huì)成為陽(yáng)離子，陰離子或兩性離子目前七頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)2、蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性由于共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性蛋白質(zhì)的水解蛋白質(zhì)的氧化外消旋作用二硫鍵斷裂及其交換由非共價(jià)鍵引起的不穩(wěn)定性：聚集宏觀沉淀表面吸附蛋白質(zhì)變性蛋白質(zhì)的理化性質(zhì)蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性對(duì)于蛋白質(zhì)類藥物的制劑研究、生產(chǎn)、貯存等極為重要。

目前八頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)蛋白質(zhì)類藥物的評(píng)價(jià)方法液相色譜法：RP-HPLC,IEC,SEC光譜法:UV,可見(jiàn)吸收光譜，ORD,CD,熒光，IR,拉曼光譜電泳：SDS,IEF,EC生物活性測(cè)定與免疫測(cè)定:重組DNA和雜交瘤技術(shù)產(chǎn)品應(yīng)進(jìn)行生物活性的測(cè)定，蛋白質(zhì)藥物制劑的穩(wěn)定性也應(yīng)檢測(cè)其生物活性。

生物活性檢測(cè)是利用體內(nèi)模型或體外組織或活性蛋白質(zhì)多肽的特異性生物學(xué)反應(yīng)，通過(guò)劑量（或濃度）效應(yīng)曲線進(jìn)行定量（絕對(duì)量或比活性單位）。免疫測(cè)定通常采用免疫化學(xué)法在前面討論蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定的原因時(shí)已經(jīng)看出，要開(kāi)發(fā)蛋白質(zhì)類藥物，需要多種分析方法。

目前九頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)二、蛋白質(zhì)類藥物制劑的處方與工藝蛋白類藥物的一般處方組成蛋白類注射劑包括：溶液型注射劑：使用方便，需低溫保存凍干粉注射劑：穩(wěn)定，但工藝復(fù)雜液體劑型中蛋白類藥物的穩(wěn)定化方法改造其結(jié)構(gòu)加適宜輔料（通過(guò)加入各類輔料，改變蛋白類藥物溶劑的性質(zhì)是藥物制劑中常用的穩(wěn)定化方法。）蛋白質(zhì)類藥物制劑的研制關(guān)鍵是解決這類藥物的穩(wěn)定性問(wèn)題。對(duì)于注射給藥則采用適當(dāng)?shù)妮o料，設(shè)計(jì)合理的處方與工藝，而非注射給藥還需解決生物利用度問(wèn)題。

目前十頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)蛋白類藥物的穩(wěn)定劑有緩沖液：枸櫞酸鈉-枸櫞酸緩沖劑，磷酸鹽緩沖系統(tǒng)表面活性劑：非離子型表面活性劑，如吐溫80糖和多元醇：蔗糖，海藻糖，山梨醇等鹽類：常用NaCl聚乙二醇類：如PEG200、300、400、600、1000大分子化合物：HSA(人血清蛋白)組氨酸、甘氨酸、谷氨酸和賴氨酸的鹽酸鹽等金屬離子：鈣、鎂、鋅等目前十一頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)固體狀態(tài)蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定性與工藝?yán)鋬龈稍锏鞍踪|(zhì)藥物制劑

需考慮的問(wèn)題：選擇適宜輔料輔料對(duì)冷凍干燥過(guò)程中一些參數(shù)的影響凍干保護(hù)劑：甘露醇，山梨醇，蔗糖，葡萄糖，右旋糖酐等噴霧干燥蛋白質(zhì)藥物制劑：噴霧干燥工藝廣泛應(yīng)用于蛋白質(zhì)類藥物的控釋制劑、吸入劑、微球制劑等新型給藥系統(tǒng)的研制中。在噴霧干燥過(guò)程中可加入穩(wěn)定劑，如蔗糖能提高氧血紅蛋白（oxyhemoglobin）的穩(wěn)定性。缺點(diǎn)是操作過(guò)程中損失大，水分含量高目前十二頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)高分子聚合物中蛋白質(zhì)藥物的穩(wěn)定化蛋白質(zhì)藥物穩(wěn)定性藥物的不穩(wěn)定性通常發(fā)生在制備、儲(chǔ)存和釋放過(guò)程中蛋白質(zhì)藥物不穩(wěn)定機(jī)理有：蛋白分子的伸展；水溶性或水不溶性聚集；水解；脫氨和氧化在應(yīng)用W/O/W復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備PLGA微球時(shí)加入穩(wěn)定劑BSA或海藻糖可有效提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性。目前十三頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)包封在聚合物中的蛋白質(zhì)藥物在釋放過(guò)程中影響穩(wěn)定性的因素含水量微環(huán)境的pH聚合物表面吸附次要因素：水溶性低聚物，滲析效應(yīng)，蛋白與聚合物之間的直接反應(yīng)目前十四頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)使穩(wěn)定性研究簡(jiǎn)化的途徑和方法模型蛋白的選用：如以核糖核酸酶A作為模型藥物研究蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性機(jī)理聚合物中蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的模擬和修飾：模擬蛋白質(zhì)所處的不利條件以及不穩(wěn)定機(jī)理可用以闡述在蛋白的提取過(guò)程之外的不穩(wěn)定因素。選用不同的聚合物骨架：采用較大幾何形狀的微柱體來(lái)簡(jiǎn)化蛋白質(zhì)穩(wěn)定性的研究與評(píng)價(jià)。目前十五頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)由濕度引起的不穩(wěn)定性改變固體藥物中的含水量，是蛋白質(zhì)處于非伸展?fàn)顟B(tài)以及直接阻斷其不穩(wěn)定機(jī)制。鋅離子與人生長(zhǎng)激素形成不溶性沉淀可提高蛋白質(zhì)穩(wěn)定性加入添加劑，可以改變聚合物的吸水量?jī)煞N常見(jiàn)共價(jià)聚集的機(jī)制：固體蛋白質(zhì)在濕環(huán)境中二硫鍵的破環(huán)由甲醛介導(dǎo)的聚集過(guò)程目前十六頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)由酸誘導(dǎo)的蛋白不穩(wěn)定性提高PLGA包封蛋白穩(wěn)定性的最直接方法是調(diào)節(jié)處方以提高微環(huán)境的pH值。避免由酸誘導(dǎo)的BSA的物理聚集的方法增加聚合物的通透性，從而使PLGA的水解產(chǎn)物——水溶性酸釋放出來(lái)降低聚酯的降解速率加入適當(dāng)添加劑，中和聚合物的降解產(chǎn)物——弱酸目前十七頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)三、蛋白質(zhì)類藥物新型給藥系統(tǒng)新型注射（植入）給藥系統(tǒng)

臨床經(jīng)驗(yàn)表明，很多蛋白質(zhì)類藥物在體內(nèi)血漿半衰期短，清除率高，因而需要延長(zhǎng)其在體內(nèi)的平均駐留時(shí)間，或改變蛋白質(zhì)在體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，有時(shí)需要制成非零級(jí)脈沖式釋藥系統(tǒng)（如疫苗）。為滿足這些要求，既可以對(duì)蛋白質(zhì)分子進(jìn)行化學(xué)修飾，也可以控制蛋白質(zhì)進(jìn)入血流的釋放速度等。目前已有用PEG修飾蛋白質(zhì)分子以延長(zhǎng)蛋白質(zhì)藥物在血漿中的半衰期。例如，腺苷酸脫氨酶（adenosinedeaminase，ADA）即采用形成PEG-ADA這種方法，治療因ADA缺乏而引起免疫缺損綜合征的患者，此藥已經(jīng)獲FDA批準(zhǔn)生產(chǎn)。控釋微球制劑：首次經(jīng)FDA批準(zhǔn)的蛋白質(zhì)類藥物微球制劑是醋酸亮丙瑞林（leuprolideacetate）聚丙交酯—乙交酯微球。此種微球供肌內(nèi)注射，用于治療前列腺癌，可控制釋放達(dá)30d之久，改變了普通注射劑需每天注射的傳統(tǒng)，使用方便。目前十八頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)控釋微球制劑常用制備方法復(fù)乳液中干燥法（γ干擾素、白細(xì)胞介素、亮丙瑞林、人生長(zhǎng)激素、環(huán)孢素以及促紅細(xì)胞生長(zhǎng)素（EPO）等）低溫噴霧提取法噴霧干燥法超臨界萃取法脈沖式給藥系統(tǒng)：如疫苗或類毒素等抗原蛋白目前十九頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)白細(xì)胞介素1α（IL-1α）PLGA微球的制備：LimorChen等以改良的復(fù)乳溶劑揮發(fā)法制備。具體方法為：將含有20mg牛血清白蛋白（BSA）和8.5μgIL-1α的水溶液50μl與含有200mgPLGA的二氯甲烷0.5ml混合，用探針式超聲乳化（56w）30s，將此初乳分散于1ml用二氯甲烷飽和的1%（w/v）PVA水溶液中，漩渦混懸形成復(fù)乳，再將該復(fù)乳傾入50ml0.1%（w/w）PVA水溶液中攪拌5min，再加入50ml含有10%（v/v）2-丙醇的PVA溶液將二氯甲烷抽提到外水相中，連續(xù)攪拌30min后，離心10min收集微球，冰凍干燥成流動(dòng)性粉末狀微球。由于皮下注射微球后小于10μm微球易被巨噬細(xì)胞吞噬，故需將微球粒徑控制在10μm以上。制備過(guò)程中界面張力影響IL-1α的活性，加入0.5%（w/w）磷脂酰膽堿（PC）可保護(hù)IL-1α，并顯著減小微球的粒徑。微球的體外釋放度試驗(yàn)表明，牛血清白蛋白和白細(xì)胞介素1α在30min鐘內(nèi)分別釋放38%和63%，40d內(nèi)分別釋放75%和100%。掃描電鏡顯示，突釋后的釋藥過(guò)程與骨架的溶蝕過(guò)程同時(shí)進(jìn)行。目前二十頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)非注射給藥系統(tǒng)

研究非注射途徑的給藥系統(tǒng)，將有益于增加病人的順應(yīng)性（compliance）。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥方式包括鼻腔、口服、直腸、口腔、透皮和肺部給藥。目前最有應(yīng)用前景的屬鼻腔給藥，然而口服給藥還是最受歡迎的給藥途徑，但難度很大。蛋白質(zhì)和多肽類藥物的非注射給藥系統(tǒng)存在的主要問(wèn)題是藥物透過(guò)黏膜能力差，易受酶的降解，以致生物利用度很低。提高生物利用度的方法：對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)修飾或制成前體藥物應(yīng)用吸收促進(jìn)劑使用酶抑制劑采用離子電滲法皮膚給藥目前二十一頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)鼻腔給藥系統(tǒng)鼻腔黏膜的特點(diǎn)：鼻腔給藥系統(tǒng)存在的問(wèn)題：吸收促進(jìn)劑動(dòng)靜脈和毛細(xì)淋巴管豐富，大量微小絨毛，穿透性高，酶少，有利于藥物吸收分子量大的藥物透過(guò)性差，生物利用度低，吸收不規(guī)則，局部刺激性，妨礙絨毛運(yùn)動(dòng)，長(zhǎng)期給藥的毒性膽酸鹽類，脂肪酸及其酯類，其他。目前二十二頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)胰島素鼻腔給藥系統(tǒng)已進(jìn)行廣泛的研究，胰島素不用促進(jìn)劑經(jīng)鼻腔給藥生物利用度小于1％，但用葡萄糖膽酸酯作吸收促進(jìn)劑，其生物利用度可提高到10％~30％。近年來(lái)有報(bào)道將胰島素制成淀粉微球，微球直徑45m，以0.751U／kg和1.71U／kg劑量噴入鼠鼻腔，達(dá)峰時(shí)為8min，30~40分鐘后，血糖分別下降40％和64％，維持時(shí)間4小時(shí)，生物利用度約為30％。目前二十三頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)口服給藥系統(tǒng)（胰島素）

存在問(wèn)題：受胃酸的催化降解；受胃腸道內(nèi)酶的降解；對(duì)胃腸道黏膜的透過(guò)性差；受肝臟的首過(guò)作用微乳制劑：如自乳化的胰島素油溶液納米囊和納米粒：如胰島素聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊胰島素腸溶膠囊生物黏附材料與腸溶材料的聯(lián)合應(yīng)用技術(shù)：殼聚糖胰島素脂質(zhì)體新型吸收促進(jìn)劑的應(yīng)用：SNAC目前二十四頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)其他給藥系統(tǒng)直腸給藥系統(tǒng)特點(diǎn)：水解酶活性較低，pH接近中性，避免肝首過(guò)效應(yīng)，一般采用吸收促進(jìn)劑結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)(OCDDS)口腔黏膜給藥系統(tǒng)：避免胃腸消化及肝首過(guò)效應(yīng)目前二十五頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)經(jīng)皮給藥系統(tǒng)：離子導(dǎo)入技術(shù)：指電荷或中性分子在電場(chǎng)作用下遷移進(jìn)皮膚的過(guò)程。肺部給藥系統(tǒng)：存在問(wèn)題：長(zhǎng)期給藥后安全性評(píng)估；肺吸收分子大小的限值；促進(jìn)吸收的措施；穩(wěn)定的蛋白質(zhì)藥物的處方設(shè)計(jì)方法目前二十六頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)四、蛋白質(zhì)類藥物制劑的評(píng)價(jià)方法4.1制劑中藥物的含量測(cè)定提取技術(shù)：不能測(cè)定包括不溶性聚集蛋白在內(nèi)的蛋白總量水解技術(shù)：在堿性條件下的水解最為常用含量測(cè)定方法：紫外分光光度法反相高效液相色譜法：RP-HPLC,IES,SEC法BCA法和MicroBCA法目前二十七頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)4.2制劑中藥物的活性測(cè)定酶聯(lián)免疫法是建立在蛋白質(zhì)類藥物的活性部位與抗原決定簇處在相同部位時(shí)實(shí)施的一種方法。體外藥效學(xué)方法利用體外細(xì)胞與活性蛋白質(zhì)多肽的特異生物學(xué)反應(yīng)，通過(guò)劑量（或濃度）效應(yīng)曲線進(jìn)行定量。是制定藥物制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)最基本的方法。體內(nèi)藥效學(xué)方法將藥物給予動(dòng)物或人體后所反應(yīng)出的藥效學(xué)反應(yīng)。目前二十八頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)4.3制劑中藥物的體外釋藥速率的測(cè)定

蛋白質(zhì)藥物的體內(nèi)外釋藥速率的測(cè)定方法具體方法：將數(shù)個(gè)試驗(yàn)組的微球（每個(gè)試驗(yàn)組設(shè)置數(shù)個(gè)取樣點(diǎn)）置于一定量的溶出介質(zhì)中，放入37℃振動(dòng)孵箱中，定時(shí)取樣離心分離測(cè)定微球中藥物含量。影響釋放的因素有：介質(zhì)pH，離子強(qiáng)度，賦形劑，轉(zhuǎn)速，溫度等。目前二十九頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)影響藥物釋放行為的因素（以微球?yàn)槔┚酆衔锏挠绊懢酆衔镏兴幬镝尫诺臋C(jī)制：擴(kuò)散機(jī)制和降解機(jī)制聚合物的組成對(duì)釋放的影響聚合物分子量對(duì)釋放的影響聚合物結(jié)構(gòu)對(duì)釋放的影響聚合物與藥物的相互作用對(duì)釋放的影響目前三十頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)藥物對(duì)釋放的影響載藥量對(duì)釋放的影響高載藥量的微球突釋及累積釋放都顯著高于低載藥量微球。藥物穩(wěn)定性對(duì)釋放的影響蛋白類藥物極易在微球內(nèi)部聚集稱為不溶性沉淀而影響藥物釋放。目前三十一頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)制備工藝對(duì)釋放的影響復(fù)乳法制備工藝：制備初乳時(shí)蛋白質(zhì)發(fā)生不可逆聚集，造成釋放不完全。部分無(wú)水法制備工藝低溫噴霧提取法制備工藝噴霧干燥法制備工藝附加劑對(duì)釋放的影響目前三十二頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)4.4制劑的穩(wěn)定性研究：物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性4.5體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究：對(duì)于非靜脈給藥的控緩釋制劑的體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)可考慮選擇放射標(biāo)記法測(cè)定血漿中藥物的量，該方法靈敏度高，適合多數(shù)蛋白質(zhì)類藥物體內(nèi)血藥濃度的測(cè)定。

4.6刺激性及生物相容性研究：根據(jù)我國(guó)SFDA（StateFoodandDrugAdministration）藥品注冊(cè)管理辦法規(guī)定，皮膚、粘膜及各類腔道用藥需進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)，各類注射（植入）途徑給藥劑型除進(jìn)行局部毒性和刺激性試驗(yàn)外還需進(jìn)行所用輔料的生物相容性研究，以確保所用輔料的安全性。目前三十三頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)參考文獻(xiàn)[1]姜忠義，高蓉，許松偉等.藥物蛋白的聚乙二醇修飾.中國(guó)藥學(xué)雜志,2002，37（6）：409[2]瞿文，陳慶華，趙瑞欽等.丙氨瑞林生物可降解緩釋微球注射劑的研究.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志,2000,31（1）：14~18[3]畢殿洲主編，藥劑學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1999[4]吳瓊珠等．小鼠口服胰島素復(fù)乳后降血糖效果的實(shí)驗(yàn)研究．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，1990，21：445目前三十四頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)Section2疫苗是指為了預(yù)防、控制傳染病的發(fā)生、流行，用于人體預(yù)防接種的疫苗類預(yù)防性生物制品。預(yù)防接種用的生物制品包括疫苗、菌苗和類毒素。疫苗（vaccine）分為兩類。原理：疫苗是將病原微生物（如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等）及其代謝產(chǎn)物，經(jīng)過(guò)人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的用于預(yù)防傳染病的自動(dòng)免疫制劑。

政府自愿、自費(fèi)目前三十五頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)種類人工主動(dòng)免疫制劑1.滅活疫苗（甲肝滅活疫苗，就是死疫苗）2.減毒活疫苗（水痘疫苗是減毒活疫苗，麻風(fēng)、腮腺炎疫苗都是屬于活疫苗）3.類毒素（白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素等）人工被動(dòng)免疫制劑1.抗毒素2.人免疫球蛋白制劑3.細(xì)胞因子制劑4.單克隆抗體制劑人工主動(dòng)免疫和人工被動(dòng)免疫均能使機(jī)體增加抗病能力，但后者的持續(xù)時(shí)間短，主要用治療和緊急預(yù)防。目前三十六頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)新型疫苗1.亞單位疫苗（subunitvaccine）2.結(jié)合疫苗3.合成肽疫苗4.基因工程疫苗（1）重組抗原疫苗（2）重組載體疫苗（3）DNA/RNA疫苗（4）轉(zhuǎn)基因植物疫苗目前三十七頁(yè)\總數(shù)四十頁(yè)\編于十七點(diǎn)兒童注射疫苗按照我國(guó)規(guī)定的計(jì)劃免疫程序，寶寶必須在1歲內(nèi)完成5種疫苗的接種，具體包括以下幾種：乙肝疫苗一般在出生兩天內(nèi)、1個(gè)月、6個(gè)月各注射1次，每3～5年加強(qiáng)注射1次。目前使用的多為基因工程乙肝疫苗，它可以用于預(yù)防所有已知亞型的乙肝病毒感染。不能接種該種疫苗的寶寶有：1.發(fā)熱、患急性傳染病、中耳炎、活動(dòng)