降糖治療的新軍-鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的合理應(yīng)用

降糖治療的新軍—鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的合理應(yīng)用第1頁(yè)/共74頁(yè)降糖治療的新軍—鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑的合理應(yīng)用第2頁(yè)/共74頁(yè)糖尿病是21世紀(jì)挑戰(zhàn)人類(lèi)健康主要疾病之一。2013年國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，全球有約3.82億糖尿病患者，2035年將增加至約592億，其中80%的患者來(lái)自低中收入國(guó)家。中國(guó)目前可能有多達(dá)1.139億成人糖尿病患者，另外還有4.934億糖尿病前期人群，是世界上糖尿病患者最多的國(guó)家。

第3頁(yè)/共74頁(yè)糖尿病慢性并發(fā)癥累及人體多個(gè)臟器，是失明、腎衰竭以及截肢的主要原因。糖尿病還可導(dǎo)致大血管并發(fā)癥，使心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加2~5倍。并發(fā)癥的高發(fā)生率使患者預(yù)期壽命明顯縮短。第4頁(yè)/共74頁(yè)除北歐之外的大多數(shù)國(guó)家包括我國(guó)，2型糖尿?。═2DM）占所有糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病病因和發(fā)病機(jī)制多元，其治療也是一個(gè)復(fù)雜的臨床難題。雖有多種傳統(tǒng)藥物如二甲雙胍、磺脲類(lèi)和非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類(lèi)、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素等可供選擇，但多數(shù)患者血糖仍未達(dá)標(biāo)。第5頁(yè)/共74頁(yè)近十多年研發(fā)的腸促胰素為基礎(chǔ)的治療，包括胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）激動(dòng)劑和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑陸續(xù)上市，為糖尿病的控制達(dá)標(biāo)增添了新的手段，但上述藥物除糖苷酶抑制劑外，多是依賴(lài)胰島素發(fā)揮作用的，隨著病程的進(jìn)展，胰島β細(xì)胞功能的衰減，目前治療手段仍然不能滿(mǎn)足患者的需求。

第6頁(yè)/共74頁(yè)鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（sodium-glucosecotransporter2，SGLT2）抑制劑不同于上述降血糖藥物，其作用不依賴(lài)胰島素，而是通過(guò)抑制近曲腎小管葡萄糖的重吸收而使葡萄糖從尿液排出，從而降低血糖水平。第7頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2抑制劑是新一類(lèi)糖尿病治療藥物，除降糖作用外，還能減少體重，降低血壓，具有廣闊的應(yīng)用前景?，F(xiàn)我們從以下幾個(gè)方面開(kāi)始展開(kāi)研究學(xué)習(xí)：第8頁(yè)/共74頁(yè)一、腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)平衡中的作用二、SGLT2抑制劑的研發(fā)之路三、SGLT-2抑制劑及其藥理作用四、SGLT-2抑制劑的安全性五、小結(jié)第9頁(yè)/共74頁(yè)腎臟在血糖穩(wěn)態(tài)平衡中的作用腎臟是新陳代謝的重要器官，通過(guò)生產(chǎn)和排泄尿液維持體內(nèi)水、電解質(zhì)、蛋白質(zhì)和酸堿等代謝平衡。除去上述作用，腎臟在葡萄糖代謝也有重要作用。第10頁(yè)/共74頁(yè)正常成人大約180g葡萄糖每日通過(guò)腎臟過(guò)濾，但所過(guò)濾的葡萄糖絕大部分通過(guò)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程從近曲腎小管重吸收回血液循環(huán)。腎近曲小管葡萄糖重吸收的90%是由位于S1和S2段低親和力、高載量的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體SGLT2所介導(dǎo)，剩余的葡萄糖（約10%）由位于S3段近曲腎小管的SGLT-1介導(dǎo)

第11頁(yè)/共74頁(yè)圖1腎近曲小管SGLT2使90%的葡萄糖重吸收，10%被SGLT1重吸收，正常人尿中極少葡萄糖排出第12頁(yè)/共74頁(yè)在生理?xiàng)l件下，葡萄糖的重吸收幾乎是完全徹底的，幾乎沒(méi)有葡萄糖從尿液中排出。當(dāng)血漿葡萄糖濃度增加時(shí)，腎葡萄糖濾過(guò)率和重吸收率呈進(jìn)行性線(xiàn)性增加。

第13頁(yè)/共74頁(yè)當(dāng)血漿葡萄糖濃度<11mmol/L時(shí)，所有過(guò)濾的葡萄糖都將重吸收，沒(méi)有葡萄糖從尿液中排出，每天只有不到0.5g葡萄糖從尿中排出。但當(dāng)血漿葡萄糖濃度11.0~13.8mmol/L時(shí)，上述關(guān)系不再是線(xiàn)性關(guān)系，因?yàn)槟I葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體（主要是SGLT2）的重吸收能力達(dá)到飽和，多余的葡萄糖則從尿中排出，出現(xiàn)糖尿。第14頁(yè)/共74頁(yè)健康受試者中的最大轉(zhuǎn)運(yùn)能力（TmG）的范圍是260~350mg/（min?1.73m2），相應(yīng)的血漿葡萄糖水平約為11.0~13.8mmol/L，即常說(shuō)的腎糖閾。第15頁(yè)/共74頁(yè)腎臟除去上述作用之外，還具有糖異生作用，人體20%~25%的糖異生是由腎臟完成的。但糖尿病患者SGLT2和GLUT2表達(dá)增加，從而使葡萄糖的重吸收增加，提示糖尿病患者腎糖閾顯著高于正常對(duì)照組。第16頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2抑制劑的研發(fā)之路1.SGLT和SGLT2抑制劑2.家族性腎性糖尿患者的啟示第17頁(yè)/共74頁(yè)19世紀(jì)初，法國(guó)化學(xué)家從蘋(píng)果樹(shù)皮中分離出根皮苷，最初用于治療瘧疾和傳染病。19世紀(jì)80年代發(fā)現(xiàn)根皮苷可以誘發(fā)糖尿，并廣泛應(yīng)用于生理學(xué)研究。天然產(chǎn)物根皮苷是在某些水果樹(shù)的根和樹(shù)皮中發(fā)現(xiàn)的O-葡萄糖苷，是一種非選擇性的SGLT抑制劑。第18頁(yè)/共74頁(yè)巴黎大學(xué)的內(nèi)科學(xué)教授Achard首先描述了根皮苷的潛在治療價(jià)值，但由于根皮苷的口服生物利用度低以及腸道、肝臟和腎臟對(duì)其的快速清除率，因此并沒(méi)有作為候選藥物開(kāi)發(fā)。腸道中SGLT1轉(zhuǎn)運(yùn)體缺陷（人類(lèi)葡萄糖和半乳糖吸收障礙）的發(fā)現(xiàn)為尋求特定SGLT2抑制劑指明了方向。1987年，發(fā)現(xiàn)根皮苷在部分胰腺切除大鼠中可降低高血糖并恢復(fù)胰島素的敏感性。動(dòng)物研究和人類(lèi)健康志愿者研究證實(shí)SGLT2抑制劑可增加尿糖排泄，進(jìn)一步促使了此類(lèi)藥物在治療糖尿病領(lǐng)域的廣泛研究。第19頁(yè)/共74頁(yè)由于根皮苷的非選擇性（SGLT1和SGLT2抑制劑）及其在腸道內(nèi)極其不穩(wěn)定性，探索一種特異性抑制SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的口服穩(wěn)定化合物，從而在使其副反應(yīng)最小化，療效最大化。SGLT1和SGLT2是最佳的協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，SGLT3主要分布在小腸、肺、子宮等，無(wú)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的作用，但可作為一種葡萄糖感受器。第20頁(yè)/共74頁(yè)在健康個(gè)體和2型糖尿病患者中，進(jìn)入腎臟的大部分葡萄糖將重新返回到血液循環(huán)中。高血糖是2型糖尿病的主要生化特征，超出葡萄糖重吸收的最大閾值，SGLT受體達(dá)到飽和狀態(tài)，導(dǎo)致尿液中的葡萄糖排出增加。但即使高血糖存在，腎SGLT2繼續(xù)重吸收葡萄糖并通過(guò)非胰島素依賴(lài)途徑導(dǎo)致血漿葡萄糖水平繼續(xù)升高。第21頁(yè)/共74頁(yè)糖尿病患者的腎小管重吸收可通過(guò)上調(diào)SGLT2而加劇，進(jìn)而使糖尿病患者血糖因重吸收增加而上升。糖尿病患者的腎糖閾偏移，與其SGLT2協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)增加有關(guān)。第22頁(yè)/共74頁(yè)1.SGLT和SGLT2抑制劑SGLT是一種分布廣泛的膜蛋白，屬于SLC5（溶質(zhì)載體家族5）基因家族，通過(guò)位于細(xì)胞兩側(cè)及基底部質(zhì)膜的Na+-K+ATP酶產(chǎn)生的Na+梯度，使Na+和葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。第23頁(yè)/共74頁(yè)目前已發(fā)現(xiàn)6種SGLT蛋白，即SGLT1-6目前已發(fā)現(xiàn)6種SGLT蛋白，即SGLT1-6第24頁(yè)/共74頁(yè)SGLT1SGLT1主要存在于小腸，在心臟、氣管和腎臟也有表達(dá)；SGLT1是一種高親和力、低載量的葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體，以2:1的比例偶聯(lián)鈉和葡萄糖的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，在腎臟葡萄糖重吸收中的作用較小，僅占10%左右，由腎近曲小管S3段細(xì)胞管腔表面的SGLT1重吸收。第25頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2SGLT2是一種低親和力、高載量的Na+葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，主要位于近曲腎小管的S1和S2段，以1:1的比例偶聯(lián)，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)腎小球過(guò)濾的鈉和葡萄糖。SGLT2的作用依靠葡萄糖梯度，是最重要的作用在腎臟的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體.第26頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2的選擇性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于SGLT1。SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）具有良好的生物利用度，非食物依賴(lài)性，能有效地選擇性抑制人SGLT2，高脂肪飲食會(huì)顯著減少達(dá)格列凈的血漿濃度，而且不顯著影響其人體葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)的作用。第27頁(yè)/共74頁(yè)達(dá)格列凈抑制hSGLT2的平均EC50為1.12nmol/L，而根皮苷則為35.6nmol/L。對(duì)于hS-GLT1，達(dá)格列凈和根皮苷的平均EC50值分別為1391和330nmol/L。相比于hSGLT1，達(dá)格列凈對(duì)于hS-GLT2具有更高（1200倍）選擇性。第28頁(yè)/共74頁(yè)2.家族性腎性糖尿患者的啟示SGLT2抑制劑減少腎臟對(duì)葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致多余的葡萄糖從尿中排除，是2型糖尿病治療的新途徑。第29頁(yè)/共74頁(yè)家族性腎性糖尿（FRG）和Fanconi-Bickel綜合征與SGLT2基因突變相關(guān)。葡萄糖-半乳糖吸收不良綜合征與SGLT1基因突變相關(guān)，該病的主要癥狀是嚴(yán)重腹瀉。第30頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2轉(zhuǎn)運(yùn)體編碼區(qū)基因SLC5A2缺陷引起的家族性腎性糖尿可導(dǎo)致顯著的糖尿，每日高達(dá)134g的葡萄糖被排出體外，但通常無(wú)重要臨床后果，特別是尿路感染或腎功能衰竭未出現(xiàn)明顯增加，且大多數(shù)患者是無(wú)癥狀的。第31頁(yè)/共74頁(yè)家族性腎性糖尿可分為:A、B和O三種類(lèi)型第32頁(yè)/共74頁(yè)A型腎性糖尿患者的SGLT2活性低（SLC5A2基因單倍量不足），表現(xiàn)為葡萄糖的腎閾值低和最大腎小管葡萄糖重吸收水平低；B型腎性糖尿患者（SLC5A2基因突變）表現(xiàn)為SGLT2親和力低，葡萄糖的腎閾值低但仍能達(dá)到正常的最大腎小管葡萄糖重吸收水平，導(dǎo)致過(guò)濾重吸收曲線(xiàn)異常第33頁(yè)/共74頁(yè)O型腎性糖尿?yàn)槟I小管對(duì)葡萄糖的重吸收完全缺失?；颊叩哪蛱菫?.6~202g/（1.73m2?d）。尿糖<100g/（1.73m2?d），一般無(wú)癥狀，偶有多尿和尿道感染率。第34頁(yè)/共74頁(yè)發(fā)生嚴(yán)重尿糖>100g/（1.73m2?d），特別是在O型患者中，妊娠或饑餓時(shí)可能發(fā)生脫水和酮癥，繼發(fā)于鈉尿增多可使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活化。第35頁(yè)/共74頁(yè)FRG是一種良性尿糖患者，僅有尿糖癥狀，無(wú)低血糖，也多無(wú)其他癥狀，為選擇性抑制SGLT2用于糖尿病的治療奠定了基礎(chǔ)。使用SGLT2抑制劑治療糖尿病，不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良后果。因此選擇性抑制SGLT2可能成為治療糖尿病的全新靶點(diǎn)，是作用機(jī)制不同于其他糖尿病治療藥物的新一類(lèi)藥物。第36頁(yè)/共74頁(yè)SGLT-2抑制劑及其藥理作用1.SGLT-2抑制劑的降糖作用2.SGLT-2抑制劑對(duì)體重的作用3.SGLT-2抑制劑對(duì)血壓的作用第37頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2抑制劑通過(guò)抑制表達(dá)于腎臟近曲小管的SGLT2，減少腎臟的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄。在降低血糖和HbA1c的同時(shí)，體重和血壓也受到不同程度的影響。SGLT2抑制劑不依賴(lài)胰島素，而是通過(guò)減少腎近曲小管的葡萄糖重吸收而增加尿糖排泄，從而使血糖下降。伴隨葡萄糖從尿中排出增加，鈉從尿中排出也有相應(yīng)的增加，因此SGLT2抑制劑具有降糖之外的多種作用。第38頁(yè)/共74頁(yè)近年在歐美上市的SGLT-2抑制劑類(lèi)藥物有恩格列凈（歐盟EMA2014年）、達(dá)格列凈（Farxiga，Dapagliflozin，美國(guó)FDA2014年批準(zhǔn)）和卡格列凈（Invokana，Canagliflozin，美國(guó)FDA2013年批準(zhǔn)）（表3）。第39頁(yè)/共74頁(yè)第40頁(yè)/共74頁(yè)1.SGLT-2抑制劑的降糖作用SGLT2抑制劑具有高選擇性和特異性，減少近曲小管的葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄，從而降低血糖水平。第41頁(yè)/共74頁(yè)第42頁(yè)/共74頁(yè)由表3可知，無(wú)論是哪一種SGLT2抑制劑治療，2型糖尿病的HbA1c都有不同程度的下降?？崭寡牵‵PG）和餐后血糖（P2BG）也有顯著的下降，且呈劑量依賴(lài)性關(guān)系。單藥10mg治療24周，F(xiàn)PG自基線(xiàn)的校正平均下降為1.2~1.66mmol/L，餐后血糖顯著降低是-2.18~3.74mmol/L。薈萃2006—2014年達(dá)格列凈的9項(xiàng)臨床試驗(yàn)，二甲雙胍基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，非劣效于格列美脲；在胰島素、胰島素增敏劑或西格列汀的基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，均獲得較好的臨床療效。在三項(xiàng)安慰劑對(duì)照的Ⅲ期研究中。無(wú)論單藥治療或是聯(lián)合格列美脲、聯(lián)合吡格列酮，達(dá)格列凈治療組都觀察到平均餐后血糖水平出現(xiàn)顯著降低。與安慰劑治療組相比，該餐后血糖水平降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在二甲雙胍單藥治療血糖未能充分控制的2型糖尿病患者中達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療在102周內(nèi)，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療可長(zhǎng)期控制血糖并降低體重，而未增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。第43頁(yè)/共74頁(yè)卡格列凈（Canagliflozin）的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、4支、平行組的多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，二甲雙胍治療的基礎(chǔ)上HbA1c在7.0%~10.5%之間的1284例糖尿病患者加用卡格列凈（100mg、300mg），西格列汀（100mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）26周和52周。治療26周時(shí)，卡格列凈100mg、300mg和安慰劑比較，HbA1c分別下降-0.79%、-0.94%（P<0.001）。不同劑量的SGLT2抑制劑（50~600mg），降血糖作用雖有增加，但是并不呈劑量依賴(lài)關(guān)系，此項(xiàng)研究中，100mg卡格列凈降血糖作用與DPP-4抑制劑100mg西格列汀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前上市劑量為100mg和300mg。另一項(xiàng)755例患者的（canagliflozinvsJanuvia）Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，將每日300mg的卡格列凈與100mg捷諾維進(jìn)行了對(duì)比?？ǜ窳袃艋颊呓MHbA1c平均降幅為1%，捷諾維患者組為0.6%?？ǜ窳袃艋颊呓M中，有47%的患者的HbA1c降到了ADA指定的7%或更低，而捷諾維患者組有35%達(dá)到了這一標(biāo)準(zhǔn)，提示SGLT2抑制劑的降血糖作用優(yōu)于DPP4抑制劑。第44頁(yè)/共74頁(yè)2.SGLT-2抑制劑對(duì)體重的作用在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、平行組研究中，除了二甲雙胍，納入研究的患者可以服用另外一種口服降糖藥。符合條件的患者停用其他口服降糖藥后，每天服用固定劑量≥1500mg的二甲雙胍，不可變動(dòng)用藥劑量。經(jīng)過(guò)2周的單盲處理期，患者1:1隨機(jī)分組，分別接受達(dá)格列凈或格列吡嗪治療。初始劑量設(shè)為達(dá)格列凈2.5mg，最大劑量分別設(shè)為10mg和20mg。之后劑量保持，繼續(xù)給藥處理，完成52周的初期階段分析。在研究第24周，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈治療組體重顯著降低。體重于治療初期開(kāi)始減少，隨后在治療期間逐漸減少。與安慰劑處理組相比，達(dá)格列凈治療組，按照給藥劑量2.5mg，5mg，10mg，患者體重降低幅度≥5%的人數(shù)百分比，對(duì)應(yīng)地分別為18.1%、19.5%和22.1%；腰圍減少平均值相應(yīng)地分別為-1.7cm（-2.5~-0.9），-2.7cm（-3.5~-1.9），和-2.5cm。24周時(shí)達(dá)格列凈治療組總體重和脂肪量顯著降低?？ǜ窳袃簪笃谂R床試驗(yàn)的結(jié)果表明，卡格列凈（100mg、300mg）、西格列?。?00mg）和安慰劑（分別為368、367、366、183例）比較，體重下降分別為3.7%、4.2%、1.2%（P<0.001）。第45頁(yè)/共74頁(yè)3.SGLT-2抑制劑對(duì)血壓的作用SGLT2抑制劑系鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑，除去減少腎小管葡萄糖的重吸收外，也減少鈉的回收。因此除降血糖、減體重之外，還有降低血壓的作用。第46頁(yè)/共74頁(yè)一項(xiàng)薈萃27項(xiàng)SGLT2抑制劑治療的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（12960例）結(jié)果表明，與基線(xiàn)相比，SGLT2抑制劑可以顯著降低收縮壓[-4mmHg（95%CI-4~-3.5）]和收縮壓[-1.6mmHg（95%CI-1.9~-1.3）]。SGLT2抑制劑可以顯著降低2型糖尿病的血壓，SGLTs對(duì)于體位性并無(wú)顯著影響（P>0.05）。達(dá)格列凈12項(xiàng)RCT研究，10mg治療24周（949例），收縮壓可由130mmHg減少了4.4mmHg，舒張壓由79mmHg減少了2.1mmHg，而對(duì)照組（n=1096）收縮壓減少0.9mmHg，舒張壓減少0.5mmHg。第47頁(yè)/共74頁(yè)SGLT-2抑制劑的安全性1.泌尿生殖道感染2.低血糖3.脫水、低血容量或低血壓4.SGLT2的心血管風(fēng)險(xiǎn)5.腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和其他第48頁(yè)/共74頁(yè)糖尿病治療藥物的安全性主要包括心血管安全性、低血糖等諸多方面。除上述因素之外，SGLT2抑制劑由于是尿糖和尿鈉排泄增加，還應(yīng)該包括泌尿生殖道感染和體位性低血壓。薈萃12項(xiàng)達(dá)格列凈Ⅱ/Ⅲ期RCT臨床試驗(yàn)，包括單藥治療，在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用，達(dá)格列凈與安慰劑相比，低血糖的發(fā)生率分別為11.8%,7.0%；尿道感染分別為4.8%和3.%；陰道炎和膀胱炎分別為5.1%和0.9%；低血容量事件分別為0.8%和0.4%。第49頁(yè)/共74頁(yè)1.泌尿生殖道感染SGLT2抑制劑治療2型糖尿病，生殖道感染和尿路感染的發(fā)生率均高于安慰劑治療組，尤其是對(duì)于女性患者。所有這些事件的嚴(yán)重程度均為輕度或中度，且治療反應(yīng)基本良好。大多數(shù)出現(xiàn)此類(lèi)事件的患者在102周觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)復(fù)發(fā)。生道感染在安慰劑和達(dá)格列凈治療組分別為74.6%和77.8%，尿路感染在安慰劑組和達(dá)格列凈治療組分別為74.6%和86.4%。第50頁(yè)/共74頁(yè)2.低血糖SGLT2抑制劑引起的低血糖發(fā)生率較低。達(dá)格列凈單藥治療，或與固定劑量或遞增劑量二甲雙胍聯(lián)合治療時(shí)，低血糖的發(fā)生率均較低，這提示達(dá)格列凈誘發(fā)2型糖尿病患者發(fā)生低血糖的可能性較低。達(dá)格列凈聯(lián)合格列美脲或胰島素治療時(shí)，輕微低血糖發(fā)作的發(fā)生率高于安慰劑治療組。該效應(yīng)通常見(jiàn)于低血糖誘發(fā)潛能較低的藥物聯(lián)合磺脲類(lèi)藥物或胰島素的臨床試驗(yàn)。第51頁(yè)/共74頁(yè)不論達(dá)格列凈是用作單藥治療，還是與二甲雙胍、磺脲類(lèi)藥物或胰島素聯(lián)合治療，當(dāng)HbA1c出現(xiàn)具臨床意義的下降時(shí)，達(dá)格列凈治療期間的低血糖發(fā)生率較低。在比較達(dá)格列凈與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍的活性對(duì)照臨床研究中，在同等降糖療效背景下，格列吡嗪聯(lián)合治療組中低血糖的發(fā)生率較達(dá)格列凈聯(lián)合治療組高10倍。第52頁(yè)/共74頁(yè)在一項(xiàng)為期24周、雙盲、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對(duì)新近診斷為2型糖尿病經(jīng)飲食和運(yùn)動(dòng)療血糖控制不佳的初治患者使用達(dá)格列凈單藥治療法的療效進(jìn)行了評(píng)估。HbA1c水平為7.0%~10%的患者（485例）隨機(jī)分配至以下7個(gè)治療組之一：安慰劑每日1次或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次早上給藥（主要隊(duì)列）或晚上給藥（探索性隊(duì)列）。HbA1c水平為10.1%~12%的患者（最高HbA1c探索性隊(duì)列，73例）按照1:1的比例隨機(jī)分配接受盲法治療（達(dá)格列凈5mg或10mg/d，早上給藥）。研究結(jié)果表明，達(dá)格列凈可有效降低高血糖，無(wú)論早晨服藥還是晚上服藥，幾乎不會(huì)引起低血糖。在一項(xiàng)1450例患者的（卡格列凈與格列美脲比較）Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，對(duì)已經(jīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上給予卡格列凈（100mg和300mg）和格列美脲。HbA1c的降低在格列美脲和卡格列凈100mg組幾乎相同?？ǜ窳袃?00mg使HbA1c平均降低0.93%，格列美脲組為0.8%，卡格列凈300mg顯著優(yōu)于格列美脲。在52周后，格列美脲組，患者體重平均增加了1%?？ǜ窳袃?00mg組患者體重平均減輕4.2%，300mg組平均減輕4.7%，與格列美脲組相差約4.5kg。在研究中低血糖發(fā)生率也有很大的區(qū)別。300mg組、100mg組、格列美脲組，至少發(fā)生一次低血糖事件的比例分別為4.9%、5.6%、34.2%?？ǜ窳袃舻牡脱前l(fā)生率顯著低于格列美脲。第53頁(yè)/共74頁(yè)在一項(xiàng)為期24周、隨機(jī)、平行組、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期臨床試驗(yàn)（位于美國(guó)、加拿大、阿根廷、墨西哥和巴西的80個(gè)研究中心）中，對(duì)接受二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的療效進(jìn)行了評(píng)估。在研究前穩(wěn)定二甲雙胍方案的基礎(chǔ)上，患者（546例）隨機(jī)分配接受安慰劑，或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。與安慰劑組相比，達(dá)格列凈聯(lián)合二甲雙胍治療的血糖控制效果更佳，低血糖的發(fā)生率與安慰劑組相似。在一項(xiàng)為期24周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中，對(duì)接受胰島素（平均基線(xiàn)胰島素劑量77U/d）治療2型糖尿病控制不佳（平均基線(xiàn)HbA1c8.5%）的患者使用達(dá)格列凈聯(lián)合胰島素治療的療效和安全性進(jìn)行了評(píng)估。在背景胰島素治療（未進(jìn)行調(diào)整）伴或不伴合并口服降糖藥的基礎(chǔ)上，患者（807例）接受安慰劑或達(dá)格列凈2.5mg、5mg或10mg每日1次治療。達(dá)格列凈每日一次治療可改善血糖控制和體重。在達(dá)格列凈治療組中，低血糖未見(jiàn)具臨床意義的升高。第54頁(yè)/共74頁(yè)3.脫水、低血容量或低血壓由于SGLT2抑制劑增加鈉鹽從尿中的排泄，以及尿糖排出增多，尿量也會(huì)隨之增加，容量減少包括脫水，低血容量和低血壓是值得關(guān)注的。在接受達(dá)格列凈10mg和安慰劑治療的受試者中，血容量減少相關(guān)不良反應(yīng)（包括脫水、低血容量或低血壓的報(bào)告）的報(bào)告率分別為0.8%和0.4%。嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率在達(dá)格列凈10mg治療組與安慰劑治療組相似。達(dá)格列凈不推薦用作血容量減少患者的初始治療。對(duì)于出現(xiàn)血容量減少的患者，建議暫時(shí)停用達(dá)格列凈，直至血容量不足得到糾正。第55頁(yè)/共74頁(yè)4.SGLT2的心血管風(fēng)險(xiǎn)SGLT2抑制劑并不增加糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。第56頁(yè)/共74頁(yè)薈萃達(dá)格列凈19項(xiàng)RCT臨床試驗(yàn)，達(dá)格列凈治療組CV（包括CV死亡，卒中，心肌梗死或因不穩(wěn)定心絞痛住院）風(fēng)險(xiǎn)比0.82（95%CI0.58~1.15），事件數(shù)每病人每年1.64%，對(duì)照組CV事件數(shù)為每病人每年1.99%。與對(duì)照組比較，達(dá)格列凈治療組心血管死亡、心肌梗死和卒中的風(fēng)險(xiǎn)比為0.79（95%CI0.54~1.17）提示達(dá)格列凈治療2型糖尿病不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于已有心血管病的2型糖尿病患者隨機(jī)、雙盲24周臨床試驗(yàn)（n=964），加用達(dá)格列凈與對(duì)照組相比，達(dá)到三項(xiàng)指標(biāo)（HbA1c下降≥0.5%，體重下降≥3%，收縮壓下降≥3mmHg），達(dá)格列凈組為10.0%，安慰劑組為1.9%。在延續(xù)28周，低血糖在達(dá)格列凈組為28.2%，對(duì)照組為25.3%。第57頁(yè)/共74頁(yè)結(jié)果提示，達(dá)格列凈降血糖，減體重，降血壓均優(yōu)于對(duì)照組，沒(méi)有增加低血糖和心血管事件，耐受性良好。第58頁(yè)/共74頁(yè)正在進(jìn)行或者計(jì)劃進(jìn)行的SGLT2抑制劑心血管安全性試驗(yàn)第59頁(yè)/共74頁(yè)5.腫瘤風(fēng)險(xiǎn)和其他糖尿病患者腫瘤的發(fā)生率顯著高于正常無(wú)糖尿病患者，較常見(jiàn)的有膀胱、直腸、胰腺等。糖尿病治療藥物與腫瘤發(fā)生的關(guān)系更值得關(guān)注。第60頁(yè)/共74頁(yè)Johnsson等薈萃5501例達(dá)格列凈治療與對(duì)照組3184例比較，結(jié)果達(dá)格列凈總體腫瘤發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)比為1.047（95%CI0.702~1.579），較對(duì)照組增加的腫瘤包括膀胱、前列腺（男性）、乳腺（女性）和胰腺腫瘤。但是此項(xiàng)薈萃并非以腫瘤發(fā)生為終點(diǎn)的研究，在試驗(yàn)前沒(méi)有對(duì)腫瘤進(jìn)行篩查?？偰[瘤數(shù)，在達(dá)格列凈組為81/5501（1.47%），而對(duì)照組為43/3184（1.35%），兩組差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。達(dá)格列凈5mg治療組中的1例患者診斷為急性肝炎，肝酶水平在停藥后降低，并在給予免疫抑制治療后恢復(fù)至基線(xiàn)水平。達(dá)格列凈治療組（4.4%）和對(duì)照組（4.2%）中出現(xiàn)肝功能檢查指標(biāo)升高的患者比例相似。盡管如此，達(dá)格列凈對(duì)膀胱和前列腺腫瘤還是值得進(jìn)一步關(guān)注。第61頁(yè)/共74頁(yè)SGLT2i在特殊人群中的使用

1.老年人群2.糖尿病合并肝腎功能不全者3.糖尿病合并心血管疾病者4.T1DM、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女.第62頁(yè)/共74頁(yè)1.老年人群：SGLT2i可用于老年T2DM患者。老年患者中，在原有治療方案療效不佳的情況下加用SGLT2i，可有效降低血糖、減輕體重和降低血壓，且耐受性良好。老年患者需監(jiān)測(cè)其腎功能，腎功能正?；蜉p度不全時(shí)，均可使用SGLT2i。第63頁(yè)/共74頁(yè)2.糖尿病合并肝腎功能不全者：SGLT2i在中度腎功能不全［45≤eGFR＜60mL/（min·1.73m2）］的患者可減量使用。輕中度肝功能不全時(shí)也可使用。SGLT2i在不同程度腎功能不全的T2DM患者中所進(jìn)行的研究提示，輕度腎功能不全，此類(lèi)藥物仍然發(fā)揮療效，并具有良好的安全性。中度腎功能不全進(jìn)一步下降SGLT2i的療效，逐漸下降直至無(wú)明顯療效，但并沒(méi)有明顯的安全性的問(wèn)題。第64頁(yè)/共74頁(yè)3.糖尿病合并心血管疾病者：T2DM是心血管疾病的等危癥，控制糖尿病患者的各種代謝危險(xiǎn)因素如血壓、血脂等可有效降低心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，SGLT2i除有效降糖外，還可減輕體重，降低血壓，降低血尿酸