《環(huán)境毒理學》03-2 污染物的代謝動力學

第四節(jié)污染物的代謝動力學一、基本概念代謝動力學（toxicokinetics)

用數(shù)學方法研究毒物的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄等代謝過程隨時間變化的規(guī)律；研究毒物代謝的量變的經(jīng)時過程。目的了解毒物在體內(nèi)的消長規(guī)律，為毒物的安全性評價提供依據(jù)。一、基本概念室(comparment)將毒物被吸入血液后的復雜過程簡化為一定的模式將機體作為一個系統(tǒng)，按動力學特點分為若干部分，每個部分稱為室。劃分依據(jù)毒物轉(zhuǎn)運速率是否近似一、基本概念一室模型毒物轉(zhuǎn)運速率高，能迅速與體內(nèi)各組織達到平衡二室(或多室)模型毒物在不同組織和器官中的轉(zhuǎn)運速率不同。將血流豐富，能迅速與血液中毒物達到分布平衡的組織和器官，與血液一起被認為是中央室。其它血流量少，毒物穿透速率慢，不能立即與血液中毒物達到平衡的器官，被稱為周邊室。周邊室可有一個或多個大多數(shù)毒物在機體內(nèi)的轉(zhuǎn)運符合二室模型。一、基本概念毒物在體內(nèi)消長的指數(shù)曲線毒物在體內(nèi)消除隨時間而變化的曲線，呈指數(shù)曲線形式消除速度dD/dt=-KD(或dc/dt=-Kc)K為常數(shù)；負號表示消除過程中毒物減少微分方程求解：D=D0e-kt或c=c0e-kt

D0為t0(零時間)的D；e為自然對數(shù)的底兩側(cè)取對數(shù)，得對數(shù)線性回歸方程：

lgD=lgD0-kt/2.303或lgc=lgc0-kt/2.303消除動力學類型毒物消除過程中所表現(xiàn)出的血漿濃度的衰減規(guī)律dc/dt=-Kcn

K代表消除速度常數(shù)，c代表體內(nèi)毒物濃度一級動力學過程，n=1消除速率與毒物瞬間濃度成正比通過簡單擴散方式所進行的生物轉(zhuǎn)運過程零級動力學過程，n=0消除速率與毒物的濃度無關(guān)在主動轉(zhuǎn)運過程中，當毒物達到一定濃度，相應(yīng)的轉(zhuǎn)運載體將完全飽和，轉(zhuǎn)運的速率僅取決于載體的數(shù)量，且以一恒定的速率進行。一、基本概念表觀分布容積（Vd,apparentvolumeofdistribution）

Vd=D/c(L,ml或L/kg,ml/kg)式中：D，體內(nèi)毒物總量；c，血漿中毒物濃度Vd越大，表明毒物分布廣泛，容易被組織吸收，或是毒物與生物高分子有大量結(jié)合，血漿中濃度低；Vd越小，表明毒物分布少，不易被組織吸收，血漿中濃度高。一、基本概念半減期（T1/2)/消除半衰期/生物半衰期

指一種毒物從體內(nèi)或血漿或某一臟器中含量(濃度)減少一半所需要的時間可表示毒物由機體消除的速度或機體對該毒物的消除能力與消除速度常數(shù)(K)成反比;T1/2=0.693/K高親水性毒物，能迅速被代謝為水溶性化合物，生物半減期短；生化轉(zhuǎn)化緩慢或不易被代謝的親脂性毒物，生物半減期長。

一、基本概念消除速度常數(shù)(K)表示單位時間內(nèi)毒物由機體內(nèi)消除的數(shù)量與機體內(nèi)數(shù)量的比例常數(shù)

K=(dD/dt)/D單位為時間的倒數(shù)K=0.1h-1，表示毒物每小時約有10%由體內(nèi)消除K越大，表明消除越快

一、基本概念一、基本概念消除率(Cl,clearancerate)單位時間內(nèi)毒物消除量與血漿中毒物濃度之比Cl=消除速率/血漿濃度＝dD/dt/c=KD/c=KVdL/h、L/min，ml/h、ml/min按單位體重的表示方法比較準確，L/(kg*h)Cl對于一特定受檢物來說，是不會隨時間而改變的常數(shù)反映了血漿消除毒物的能力二、一室模型(單室模型)毒物在機體（室）內(nèi)隨時間發(fā)生的量的變化與進入機體的毒物的量成正比。模型假設(shè)將機體看成由一個室組成；毒物迅速分布并在各組織和器官中建立平衡。室（Vd，C）KaKeD室內(nèi)毒物濃度隨時間變化的速率（消除速率）：dC/dt=-KeClgC(mg/L)t(min)積分得：C=C0e-Ket

對數(shù)化得：lgc0斜率：Ke/2.303二、一室模型(單室模型)對各時點采樣測出的血漿毒物濃度lgC與t進行擬合，可得到線性方程。求出C0、Ke，再求Vd=D0/C0，Cl=KeVd，T1/2=0.693/Ke。室內(nèi)毒物消除速率例題

磺溴酞(BSP)靜脈推注0.01mg/g后，各時點測定結(jié)果見下表：求：分布容積，消除率和半衰期T/min235101520C(mg%)10.510.95.74.12.21.1lgc1.021.040.760.610.330.05解：首先以lgc對t擬合，求得直線回歸方程：lgc=1.13-0.05t，又求出C0、K，再求Vd=D0/C0，Cl=KVd，T1/2=0.693/K。三、兩室模型假設(shè)：毒物直接進入血液；將機體分為中央室----表示血漿(或包括體液)，和周邊室----表示組織臟器。毒物進入血液后，迅速向中央室分布，濃度迅速下降，稱為分布相(－階段)；此后，血漿毒物濃度緩慢下降，反映毒物從體內(nèi)的排除過程，稱為消除相(－階段)。應(yīng)用多數(shù)毒物在體內(nèi)的運轉(zhuǎn)符合兩室模型。三、兩室模型模型中央室Vd1，C1周邊室Vd2，C２K12K21KaK10D中央室和周邊室在t時刻的轉(zhuǎn)運過程:D-機體接觸的毒物的量；Ka-吸收速率常數(shù)；K12-中央室向周邊室分布的速率常數(shù)；K21-周邊室向中央室分布的速率常數(shù)；K10-毒物從中央室清除的速率常數(shù)；Vd1和Vd2分別表示中央室和周邊室的表觀分布容積；C1和C2分別表示中央室和周邊室的毒物濃度。三、兩室模型初始條件下，t=0，C1=D，C2=0，應(yīng)用拉普拉斯變換，α和β分別為分布相和清除相的速率常數(shù)；是由K12、K21、K10組成的復合常數(shù)；與毒物的分布、消除和室間轉(zhuǎn)運有關(guān)（α大于β）。求解三、兩室模型

設(shè)t時刻中央室毒物的濃度為C，則C1=CVd1，帶入上面求解方程式，得到：設(shè)毒物在中央室的濃度隨時間遞減的二項負指數(shù)方程：三、兩室模型α>β，所以當t足夠大時可先求出B和參數(shù)估計值。對于未被擬合的相數(shù)據(jù)，其剩余濃度為：據(jù)此可得到A和α的估計值。三、兩室模型應(yīng)用下列