靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用老藥新問題

靜脈硝酸酯類藥物應(yīng)用老藥新問題第1頁/共50頁靜脈硝酸酯類藥物的應(yīng)用老藥新問題第2頁/共50頁概述硝酸酯類藥物是臨床上最古老的心血管藥物之一自1879年WillimaMurrel首次在《Lancet》報告了硝酸甘油對心絞痛的治療作用以來，硝酸酯的臨床應(yīng)用迄今已有一百多年歷史仍是臨床上常用的心血管藥物之一但是如何合理應(yīng)用硝酸酯，如何處理追求藥物療效和避免耐藥性問題，依然困擾臨床醫(yī)生第3頁/共50頁硝酸酯劑量與血管效應(yīng)關(guān)系靜脈（Capacitance）動脈（Conduction）小動脈（Resistance）AbramsJ,AmHeartJ,110;216-24,1985IOS.ivdose基線(3mg/h)1-3mg/h3-7mg/h7-12mg/h第4頁/共50頁心外膜心內(nèi)膜給硝酸甘油后降低左室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血：回心血量左室舒張末壓力,左室肌壁張力心內(nèi)膜血管阻力心外膜流向心內(nèi)膜缺血區(qū)↑給硝酸甘油前第5頁/共50頁硝酸酯的其它作用抑制血小板粘附和聚集抑制白細胞粘附于血管內(nèi)皮保護血管內(nèi)皮、防止過氧化損傷抑制LDL過氧化識別存活心肌第6頁/共50頁硝酸酯類藥物臨床適應(yīng)癥的不斷擴展心肌缺血綜合征：

穩(wěn)定性心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，冠狀動脈痙攣，無痛性心肌缺血，急性心肌梗死心力衰竭：

擴張血管，降低前后負荷控制血壓：

急癥高血壓，手術(shù)期高血壓，老年收縮期高血壓第7頁/共50頁硝酸酯類藥物在冠心病中的總效益緩解癥狀or改善預(yù)后？第8頁/共50頁硝酸酯類對死亡率影響的爭議有7項隨機、安慰劑對照研究認為AMI患者給予靜脈硝酸酯治療是安全的，可以改善血流動力學(xué)效應(yīng)，明顯降低死亡率（最小8.5%，最大28%，P<0.01）另外幾項有關(guān)口服硝酸酯類藥物的隨機、對照研究顯示心肌梗死后數(shù)周硝酸酯類藥物治療組與安慰劑對照組相比，總體死亡率無顯著差異11.8%vs.13.3%，P=NS）對靜滴和口服硝酸酯類藥物的臨床試驗進行綜合分析，結(jié)果顯示死亡率可下降32%（P<0.01）另外還有部分研究顯示硝酸酯類藥物能減少心肌梗死范圍，降低梗死延展，并改善局部及整體左心室功能尚需大規(guī)模的臨床隨機、對照研究來證實

第9頁/共50頁硝酸酯類對死亡率影響的爭議ISIS-4研究入選了58050例患者，未能證明5-單硝異山梨酯對AMI預(yù)后有影響，同樣入選了19394例急性心肌梗死患者的GISSI-3研究亦未能證明硝酸甘油對預(yù)后有影響

——非雙盲研究，可能對比較結(jié)果有所影響

——有缺血癥狀的患者不可能對其做長期安慰劑的對照 研究

——長期預(yù)后的臨床試驗中會存在硝酸酯類藥物的耐藥 性問題通過這兩項研究并不能對硝酸酯類藥物對長期預(yù)后的影響做出正確評判第10頁/共50頁硝酸酯類藥物在冠心病中的總效益在冠心病的治療方面不僅要考慮對“硬終點”即心血管死亡的影響，還有考慮對緩解癥狀預(yù)防心絞痛的作用，在這一方面硝酸酯類藥物有著不可動搖的歷史地位第11頁/共50頁2007ESC指南－非ST段抬高ACS抗心肌缺血治療建議不存在β受體阻滯劑禁忌癥時，尤其是伴有高血壓或心動過速時應(yīng)用β受體阻滯劑（IB類證據(jù)）靜脈或口服硝酸酯類處理急性心肌缺血（IC類證據(jù)）已接受β受體阻滯劑及硝酸酯類治療仍有癥狀加用鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑禁忌時、痙攣性心絞痛時應(yīng)用鈣拮抗劑（Ib類證據(jù)）第12頁/共50頁2004ESC指南－STEMI在急診室發(fā)作缺血性心絞痛癥狀的患者應(yīng)舌下含服硝酸甘油，且可采用靜脈滴注硝酸甘油來緩解當(dāng)前的胸痛、控制高血壓或治療肺淤血（Ic類證據(jù)）住院后，于發(fā)病后最初48小時內(nèi)使用靜脈滴注硝酸甘油來治療持續(xù)性缺血、充血性心力衰竭或高血壓，有關(guān)是否使用靜脈滴注硝酸甘油以及使用多大劑量的決策，不應(yīng)妨礙其他公認能降低死亡率的干預(yù)措施如β受體阻滯劑或ACE抑制劑的治療（Ib類證據(jù)）如果其使用不妨礙β受體阻滯劑或ACE抑制劑的治療，則在STEMI后最初48小時后繼續(xù)使用硝酸酯類藥物對治療復(fù)發(fā)性心絞痛或持續(xù)性充血性心力衰竭有好處（Ib類證據(jù)）第13頁/共50頁靜脈硝酸酯類藥物的劑量與持續(xù)時間由于硝酸酯個體之間差異較大，因此需要及時調(diào)整劑量，臨床上可以用癥狀緩解及血壓的變化來調(diào)節(jié)劑量；從小劑量開始，然后逐步增加直到療效滿意為止持續(xù)時間依有無活動性心肌缺血、心功能、高血壓等病情而定既要避免因擔(dān)心耐藥性而提前停藥導(dǎo)致病情反復(fù)，又要避免盲目延長持續(xù)用藥時間不盲目單純追求某一藥物的劑量，聯(lián)合用藥藥物與非藥物的聯(lián)合第14頁/共50頁硝酸酯類耐藥性診斷臨床癥狀顯示原有的藥物劑量不足，需不斷增加硝酸酯的劑量才能維持原治療效果通過運動試驗評價血液動力學(xué)指標評價（RA壓，PCWP，SVR，體積描記器）第15頁/共50頁硝酸酯類耐藥性學(xué)說SH基耗竭；體液內(nèi)分泌如RAAS系統(tǒng)反向調(diào)節(jié)；NO被氧自由基滅活（其中血管緊張素Ⅱ是重要的氧自由基生產(chǎn)者）容量增加第16頁/共50頁正確認識臨床中硝酸酯類耐藥的問題盡量按原則使用硝酸酯類，避免耐藥不應(yīng)因擔(dān)心硝酸酯類耐藥而影響藥物的正確應(yīng)用硝酸酯類耐藥影響臨床療效的病例罕見

第17頁/共50頁在收縮壓<90mmHg或較基線值減低≥30mmHg，右心室梗死，不應(yīng)當(dāng)使用硝酸鹽類已經(jīng)使用磷酸二酯酶抑制劑（使用西地那非24小時或他達那非48小時之內(nèi)）治療勃起功能障礙的患者不應(yīng)當(dāng)使用硝酸甘油或其他硝酸鹽類。還沒確定使用伐地那非后應(yīng)用硝酸鹽類的最適時間硝酸酯類應(yīng)用注意事項第18頁/共50頁硝酸酯類在心衰治療中的地位硝普納硝酸酯類第19頁/共50頁硝普鈉在冠狀動脈病患者中，硝普鈉能導(dǎo)致冠脈局部血流量顯著下降（冠狀動脈竊流）一項大規(guī)模隨機安慰劑對照試驗結(jié)果顯示急性心肌梗死后早期數(shù)小時使用硝普鈉灌注會導(dǎo)致死亡率增加（在第13周死亡率為24.2%比12.7%）硝普鈉含有44%的氰化物，氰化物可以從硝普鈉中直接釋放無需酶促反應(yīng)，釋放的數(shù)量依賴于硝普鈉的給藥劑量氰化物在肝臟中代謝成硫氰酸鹽，產(chǎn)生的硫氰酸鹽大部分通過腎臟排泄目前監(jiān)測氰化物毒性反應(yīng)的方法不敏感。此外，血清硫氰酸鹽水平的升高是一個遲發(fā)反應(yīng)，不能直接提示氰化物毒性硝普鈉也已被證明可以通過釋放一氧化氮以及羥自由基和過氧亞硝酸根產(chǎn)生所導(dǎo)致的脂類過氧化而產(chǎn)生細胞毒性第20頁/共50頁硝普鈉與硝酸酯在急性心衰指南中的地位

ESC急性心力衰竭指南

2005年血管擴張劑往往為急性心衰的首選藥硝酸酯類的應(yīng)用(Ⅰ類B)

隨機臨床研究表明硝酸酯類逐漸滴定至血流動力學(xué)可耐受的最大劑量合并小劑量利尿劑治療優(yōu)于單純大劑量的利尿劑硝普鈉的應(yīng)用(Ⅰ類C)ACS所致急性左心衰時硝酸酯類優(yōu)于硝普納（由于冠脈竊血）第21頁/共50頁

2008ESC急性心力衰竭的診斷與治療指南2009ACC/AHA成人心力衰竭診斷與治療指南硝酸酯，硝普納(Ⅰ類B)硝普鈉與硝酸酯在急性心衰指南中的地位

第22頁/共50頁異舒吉改善心肌缺血及血流動力學(xué)10例嚴重冠心病患者

異舒吉4mg/h靜滴1h靜息時左室舒張末壓顯著減少運動后，左室舒張末壓增加明顯下降第23頁/共50頁異舒吉靜息時左室收縮末期容積顯著減少；

運動后左室收縮末期容積增加明顯下降*#第24頁/共50頁異舒吉顯著減少運動后ST段下降，

明顯改善心肌缺血第25頁/共50頁異舒吉使平均動脈壓降低，

心輸出量增加，而不影響心率HR：心率；MBP：平均動脈壓；CI：心臟指數(shù)；RA:平均右動脈壓；SVI：心搏指數(shù)第26頁/共50頁異舒吉顯著降低心臟前后負荷，

減少肺動脈楔壓，改善心肌缺血MPA：平均肺動脈壓；PAW：平均肺動脈楔壓；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指數(shù)第27頁/共50頁嚴重左心衰靜脈滴注異舒吉的

劑量－效應(yīng)關(guān)系GwiltDJetal.,EurHeartJ,4,712-7,1983第28頁/共50頁異舒吉在顯著降低肺動脈壓的同時，

不影響心輸出量NelsonGICetal.,ZKardiol.72(Suppl.3);141-6,1983第29頁/共50頁異舒吉4mg/h滴注24h，

持續(xù)穩(wěn)定降低肺動脈舒張壓Unverdorbenetal.,ZKardiol,78(Suppl.2);88-94,1989第30頁/共50頁如何選擇硝酸酯類藥物？第31頁/共50頁硝酸酯類藥代動力學(xué)特點

GTN ISDN ISMN起效時間

1-3分舌下 1-5分舌下

10-15分口服 15-30分口服消除半衰期t? 2-4分 30-40分 4-5小時生物利用度

55%(貼膜) 40-60%舌下 100%口服

20-30%口服

活性代謝產(chǎn)物 無 IS-2-MN 無

IS-5-MN

劑型

舌下/靜脈/貼膜口服/靜脈口服/靜脈第32頁/共50頁二硝酸山梨酯與硝酸甘油比較第33頁/共50頁異舒吉與硝酸甘油急性期療效相當(dāng)ARoth.etal,Chest1987;91:190-6HR：心率；MBP：平均動脈壓；CI：心臟指數(shù)；RA:平均右動脈壓；PAW：平均肺動脈鍥壓；SVR：外周血管阻力；PVR：肺血管阻力；SWI：做功指數(shù)*ISDN/NTGvsbaselineP<0.05

ISDNvsNTGP=NS(N=29)(N=16)第34頁/共50頁異舒吉耐藥性顯著少于硝酸甘油在療效穩(wěn)定后24-48小時內(nèi)異舒吉組幾乎不需要提高劑量，而硝酸甘油需不斷提高劑量需要提高劑量的患者比例(%)CintronGB,AmJCardiol61:21-25(1988)《心血管疾病內(nèi)科治療學(xué)》【美】A。希尼維斯N=111AMIP<0.05第35頁/共50頁硝酸甘油使用4小時后降低了肝素的效價ActivatedpartialthromboplastintimeAPTT-ratiosHeparin+nitrateinfusionafterPTCABracketal.PostgradMedJ70:100-103(1994)**p<0.05Pre-infusion2h4h0,001,002,003,004,005,002h4hGTN16.6ug/minIsoket

33.3ug/min第36頁/共50頁靜脈硝酸甘油治療伴大量助溶劑進入體內(nèi)以硝酸甘油為例硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1如果硝酸甘油3mg/hiv，連續(xù)24小時，進入體內(nèi)的無水酒精為

3mg×245mg/ml=14.4ml1.中華人民共和國藥典1995第37頁/共50頁助溶劑酒精的弊端硝酸甘油針劑是硝酸甘油的無水酒精溶液1酒精本身的毒性酒精降低水溶液表面張力酒精與其它藥物同時應(yīng)用心臟抑制、心律失常點滴劑量裝置流量減少25%產(chǎn)生藥物相互作用1.中華人民共和國藥典1995第38頁/共50頁異舒吉的耐受性優(yōu)于硝酸甘油心率加快：兩者間差異無顯著性意義不良反應(yīng)及耐受性：冠心病及左心衰患者頭痛體位性低血壓因嚴重副作用停藥異舒吉(n=50)28％24％4％硝酸甘油(n=50)64％58％18％P值<0.005<0.005<0.05汪國貴等,JClinCardiol(China),Jun2001,Vol17,No6第39頁/共50頁異舒吉具有理想的制劑特點將高脂溶性的ISDN在不加入任何助溶劑的條件下生產(chǎn)成穩(wěn)定的水性針劑高品質(zhì)●

無顆粒污染●

高質(zhì)量包裝（先進的密封系統(tǒng)）●

吸附少等張溶液無助溶劑（乙醇、丙二醇）不必稀釋直接給藥對血管壁刺激性小第40頁/共50頁異舒吉針劑與硝酸甘油的比較第41頁/共50頁異舒吉靜滴初始劑量初始劑量及調(diào)定

●

初始可以1-2mg/h開始●根據(jù)需要，每20-30分鐘遞增2mg/h，最佳劑量根據(jù)疼痛的緩解情況調(diào)節(jié)，直至達到最佳療效[監(jiān)測平均動脈壓下降到最佳范圍(5%-20%)]，無須限制劑量1-血壓正常者動脈收縮壓降低10mmHg2-高血壓患者動脈收縮壓降低30mmHg2-如果出現(xiàn)明顯心率加快或收縮壓≤90mmHg，應(yīng)減慢滴注速度或暫停使用2-停用靜脈治療后，可口服藥物5-單硝酸異山梨酯1:CotterG.etal.AmJEmergMed1998;16(3):219-242.急性心肌梗死診斷和治療指南第42頁/共50頁異舒吉靜滴維持劑量維持劑量

●通常約為2-7mg/h●必要時可調(diào)整至8-10mg/h●急性左心衰病人可能需要較高劑量達10mg/h(平均7.5mg/h)，個別可高達50mg/h

第43頁/共50頁5－單硝酸山梨酯靜脈制劑第44頁/共50頁ISMN靜脈點滴達穩(wěn)態(tài)時間較長靜脈滴注5-ISMN后血藥濃度需24H左右達穩(wěn)態(tài)，且停藥后藥物作用不會短時消失，使藥物控制困難TssTss=達穩(wěn)態(tài)時間Cawello1998,dataonfile顧復(fù)生.硝酸酯的臨床應(yīng)用及評價.中國實用內(nèi)科雜志.2002;22(8):458-9.第45頁/共50頁起效時間對比：ISMN口服/靜脈5mg/h4h靜滴有效血藥濃度Studiesonthepharmacoki