人衛(wèi)藥理學(xué)章鎮(zhèn)痛藥

【目的要求】1．掌握嗎啡、哌替啶的藥理作用、作用機制、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)和禁忌證；2．熟悉其他鎮(zhèn)痛藥的作用特點和應(yīng)用；了解阿片受體拮抗劑的作用應(yīng)用；3．了解疼痛概念，鎮(zhèn)痛藥的分類，阿片受體和內(nèi)源性阿片肽。目前一頁\總數(shù)五十頁\編于三點疼痛流行病學(xué)調(diào)查及市場調(diào)研全世界慢性疼痛的發(fā)病率為7%～50%，按全球人口60億計算，約有4.2億到30億人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成為繼心腦血管疾病、腫瘤等嚴重影響人類生活和生命質(zhì)量的另一大殺手。全球每年治療疼痛耗費的醫(yī)療費用高達750億美元，而且仍以每年10％～20％的速度猛增。隨著人們平均年齡延長，鎮(zhèn)痛藥物已成為全球最大的藥物市場之一。2目前二頁\總數(shù)五十頁\編于三點傷害性內(nèi)臟

Spinalcordinjury:脊髓損傷;Migraine:偏頭痛;Osteoarthritis:骨關(guān)節(jié)炎Fibromyalgia:肌纖維痛目前三頁\總數(shù)五十頁\編于三點目前四頁\總數(shù)五十頁\編于三點作用靶點阿片受體COX抑制劑大麻素受體離子通道NGF/TrkANMDA受體/Ach受體Sigma1受體神經(jīng)遞質(zhì)受體離子通道抑制劑目前五頁\總數(shù)五十頁\編于三點第一節(jié)概述一、概念鎮(zhèn)痛藥(analgesics)

是作用于CNS特定部位，在不影響意識狀態(tài)下選擇性緩解疼痛及疼痛所致情緒反應(yīng)的藥物。阿片類鎮(zhèn)痛藥（opioidanalgesics）成癮性鎮(zhèn)痛藥（addictiveanalgesics）麻醉性鎮(zhèn)痛藥（narcoticanalgesics）目前六頁\總數(shù)五十頁\編于三點二、藥物分類1.阿片受體激動藥:

嗎啡可待因哌替啶芬太尼美沙酮二氫埃托啡2.阿片受體部分激動藥:

噴他佐辛布托啡諾丁丙諾啡納布啡3.其他類:

曲馬朵布桂嗪羅痛定目前七頁\總數(shù)五十頁\編于三點第2節(jié)阿片受體激動藥

嗎啡(morphine)

【來源】阿片中的生物堿,阿片是罌粟未成熟蒴果漿汁干燥物，含20多種生物堿，按結(jié)構(gòu)分兩類：

(1)菲類:

嗎啡和可待因（主要鎮(zhèn)痛成分）

(2)異喹啉類:

罌粟堿,無鎮(zhèn)痛,但松弛SM,擴血管目前八頁\總數(shù)五十頁\編于三點罌粟花目前九頁\總數(shù)五十頁\編于三點罌粟未成熟蒴果目前十頁\總數(shù)五十頁\編于三點罌粟雌蕊，割傷后流出乳汁，干燥后黑色即鴉片目前十一頁\總數(shù)五十頁\編于三點

鴉片成品罌粟殼目前十二頁\總數(shù)五十頁\編于三點目前十三頁\總數(shù)五十頁\編于三點目前十四頁\總數(shù)五十頁\編于三點鹽酸嗎啡目前十五頁\總數(shù)五十頁\編于三點【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】A、B、C環(huán)構(gòu)成基本骨架，-N-甲基哌啶環(huán)與環(huán)B稠合，環(huán)A上的酚羥基被甲基取代，成為可待因；叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成為拮抗藥-納絡(luò)酮目前十六頁\總數(shù)五十頁\編于三點【化學(xué)結(jié)構(gòu)與構(gòu)效關(guān)系】A環(huán)第3位酚羥基被甲基取代→可待因A環(huán)和C環(huán)羥基被甲氧基取代→埃托啡17位側(cè)鏈甲基被烯丙基取代→納洛酮破壞氧橋及17位無側(cè)鏈→阿撲嗎啡目前十七頁\總數(shù)五十頁\編于三點【體內(nèi)過程】PO吸收快，首過效應(yīng)大，常sc、im。脂溶性低，少量通過血腦屏障,可通過胎盤肝臟代謝，主要代謝物嗎啡-6-葡萄糖苷酸的生物活性比嗎啡強。經(jīng)腎臟、乳汁及膽汁排出。目前十八頁\總數(shù)五十頁\編于三點【ACTION】

（一）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用1.鎮(zhèn)痛作用特點：

(1)強大,對各種疼痛有效,

但對慢性鈍痛作用＞對急性銳痛作用對神經(jīng)性疼痛效果差。

(2)伴鎮(zhèn)靜、致欣快作用。（3)不影響意識及其他感覺。目前十九頁\總數(shù)五十頁\編于三點疼痛快痛（銳痛/劇痛）—尖銳而定位清楚的刺痛，刺激時立即發(fā)生，刺激消除后很快消失。慢痛（鈍痛）—定位不明確的“燒灼痛”，發(fā)生較慢，持續(xù)時間長。目前二十頁\總數(shù)五十頁\編于三點鎮(zhèn)痛機制：

與激動中樞特定部位的阿片受體有關(guān)

（主要有

μ、κ、δ、σ亞型）。

激動脊髓膠質(zhì)區(qū)、丘腦內(nèi)側(cè)、腦室及導(dǎo)水管周圍等部位的阿片受體（主要是μ），模擬內(nèi)源性阿片肽對痛覺的調(diào)制作用而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。目前二十一頁\總數(shù)五十頁\編于三點阿片類鎮(zhèn)痛藥作用機制示意圖目前二十二頁\總數(shù)五十頁\編于三點痛覺傳遞與阿片類鎮(zhèn)痛作用機制示意圖嗎啡目前二十三頁\總數(shù)五十頁\編于三點痛覺傳遞與鎮(zhèn)痛機制：痛覺刺激→感覺神經(jīng)末梢釋放P物質(zhì)(SP)→SP作用于接受神經(jīng)元相應(yīng)受體→痛覺沖動傳至中樞→產(chǎn)生痛覺。內(nèi)源性阿片肽/阿片類藥物→激動感覺神經(jīng)末梢突觸前、后膜上的阿片受體→G蛋白耦聯(lián)機制→AC活性↓→Ca2+內(nèi)流↓、K+外流↑→突觸前膜SP釋放↓、突觸后膜超極化→阻止痛覺信號傳遞。目前二十四頁\總數(shù)五十頁\編于三點2.鎮(zhèn)靜，欣快特點:(1)在安靜環(huán)境易誘導(dǎo)入睡,但易被喚醒

(2)致欣快作用與病人所處狀態(tài)有關(guān),

是造成強迫用藥的重要原因。機制:與激動中腦邊緣系統(tǒng)和藍斑核的阿片受體、從而影響DA能神經(jīng)的功能有關(guān)。目前二十五頁\總數(shù)五十頁\編于三點3.抑制呼吸

特點：（1）治療量抑制呼吸→呼吸變慢，潮氣↓（2）治療量不抑制延腦心血管中樞機制：（1）降低呼吸中樞對CO2敏感性（2）抑制腦橋呼吸調(diào)整中樞目前二十六頁\總數(shù)五十頁\編于三點4.鎮(zhèn)咳作用：

特點：作用強大，成癮性大機制：激動延腦孤束核阿片R，抑制咳嗽中樞5.縮瞳作用：無耐受性；激動中腦蓋前核阿片R、興奮動眼神經(jīng)6.其他作用催吐：興奮延腦CTZ

影響體溫：初期T略↓，大劑量久用T↑

抑制下丘腦釋放多種激素目前二十七頁\總數(shù)五十頁\編于三點（二）對平滑肌的作用：1.致便秘(止瀉)機制：

(1)提高胃腸平滑肌及括約肌張力→推進蠕動↓→腸內(nèi)容物通過延緩、水分吸收↑

(2)抑制消化液分泌（胃液、胰液、膽汁）

(3)中樞抑制→排便反射↓2.誘發(fā)膽絞痛、排尿困難/尿潴留、支氣管哮喘。3.拮抗催產(chǎn)素,子宮SM張力↓，產(chǎn)程延長目前二十八頁\總數(shù)五十頁\編于三點（三）對心血管系統(tǒng)的作用1.擴血管，降血壓，引起直立性低血壓機制：(1)促進組胺釋放(2)激動孤束核阿片R,

抑制血管運動中樞（大劑量）2.擴張腦血管，顱內(nèi)壓↑：機制：抑制呼吸→

CO2潴留3.保護缺血性心肌，縮小梗死灶、細胞凋亡↓機制：可能與激動δ1使

KATP開放有關(guān)。目前二十九頁\總數(shù)五十頁\編于三點（四）對免疫系統(tǒng)的作用特點：（1）對細胞免疫和體液免疫均抑制；（2）在停藥戒斷癥狀時最明顯。機制：激動μ、抑制LC增殖和巨噬C功能、減少細胞因子釋放、抑制NKC活性等。抑制HIV蛋白誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，可能是吸毒者易感染HIV的主要原因。目前三十頁\總數(shù)五十頁\編于三點【ClinicalUses】1.鎮(zhèn)痛：其它藥物無效的劇痛/銳痛（嚴重創(chuàng)傷、燒傷、心梗、內(nèi)臟絞痛）；晚期癌痛。

(1)心梗BP正常時可用嗎啡，其依據(jù)：①緩解疼痛；②鎮(zhèn)靜，減輕患者焦慮情緒；③擴張血管，減輕心臟負荷。

(2)

對膽絞痛、腎絞痛：合用阿托品。

(3)

對癌癥疼痛采用“三級止痛階梯治療”。目前三十一頁\總數(shù)五十頁\編于三點三級止痛階梯治療1986年WHO提出，對癌癥痛采用“三級止痛階梯治療”，即止痛藥的選擇應(yīng)由弱到強，按階梯升級。分三個階段：第一階段：非阿片類；第二階段：非阿片類+弱效阿片類；第三階段：非阿片類+強效阿片類盡量口服給藥，便于長期用藥，可以減少依賴性和成癮性。目前三十二頁\總數(shù)五十頁\編于三點鹽酸羥考酮緩釋片(奧施康定)羥考酮為半合成的純阿片受體激動藥，其藥理作用及作用機制與嗎啡相似，主要通過激動中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的阿片受體而起鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效力中等。首次服用阿片類藥物或用弱阿片類藥物不能控制其疼痛的中重度疼痛的患者，初始用藥劑量一般為5mg，每12小時服用一次。Thecompany'ssalesofOxytotaled$2.8billiondollarsat2012.目前三十三頁\總數(shù)五十頁\編于三點【ClinicalUses】2.心源性哮喘

機制：

(1)擴張外周血管,外周阻力↓,心臟負荷↓;

(2)鎮(zhèn)靜利于消除緊張、恐懼;(3)降低呼吸中樞對CO2敏感性,緩解淺表呼吸3.止瀉：用于急、慢性消耗性腹瀉以減輕癥狀，常用阿片酊/復(fù)方樟腦酊。目前三十四頁\總數(shù)五十頁\編于三點【AdverseReaction】1.副作用：頭暈,嗜睡,惡心嘔吐,便秘,呼吸抑制,

排尿困難，膽絞痛，直立性低血壓2.耐受性、依賴性、戒斷癥狀：導(dǎo)致強迫用藥、藥物濫用。3.急性中毒：昏迷、呼吸明顯抑制、瞳孔極度縮小(中毒特征)、BP↓、紫紺，死于呼吸麻痹。

解救：人工呼吸、給氧、納洛酮、尼可剎米目前三十五頁\總數(shù)五十頁\編于三點【Contraindication】新生兒，嬰兒,分娩止痛,哺乳期,支氣管哮喘,肺心病，顱內(nèi)壓增高,肝功嚴重減退，診斷未明的急性腹痛,消化道梗阻。目前三十六頁\總數(shù)五十頁\編于三點

可待因(codeine，甲基嗎啡)作用弱（鎮(zhèn)痛為嗎啡1/10，鎮(zhèn)咳為1/4，欣快、成癮、抑制呼吸＜嗎啡）。2.鎮(zhèn)靜、致便秘、尿潴留、降BP不明顯。3.主用于鎮(zhèn)痛(中度)、鎮(zhèn)咳。目前三十七頁\總數(shù)五十頁\編于三點哌替啶

pethidine，杜冷丁dolantin【作用特點】1.在體內(nèi)大部分代謝為去甲哌替啶和哌替啶酸。2.主要激動μ受體。3.鎮(zhèn)靜、欣快、抑制呼吸、擴血管=嗎啡；無鎮(zhèn)咳、縮瞳、止瀉、對抗催產(chǎn)素作用；成癮性及其他作用＜嗎啡4.急性中毒可出現(xiàn)中樞興奮(如驚厥）。目前三十八頁\總數(shù)五十頁\編于三點【ClinicalUses】1.鎮(zhèn)痛（產(chǎn)前2-4h不宜用）2.心源性哮喘：機制同嗎啡3.麻醉前給藥(鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、↓麻藥用量)4.人工冬眠(＋氯丙嗪＋異丙嗪）目前三十九頁\總數(shù)五十頁\編于三點【AdverseReaction】副作用、耐受性、成癮性、戒斷癥狀較輕急性中毒時出現(xiàn)昏迷、呼吸抑制，也可致中樞興奮（震顫、反射↑、驚厥），因去甲哌替啶蓄積所致，故解救時應(yīng)配合抗驚厥藥。禁忌癥同嗎啡。目前四十頁\總數(shù)五十頁\編于三點芬太尼(fentanyl)1.短效、強效鎮(zhèn)痛（持續(xù)1-2h，比嗎啡強100倍）2.用于各種劇痛、神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛術(shù)、麻醉輔助用藥美沙酮（methadone）

1.鎮(zhèn)痛作用與嗎啡相當(dāng)；

2.耐受性、成癮性產(chǎn)生較慢、輕。

3.用于各種劇痛及嗎啡和海洛因的脫毒治療。目前四十一頁\總數(shù)五十頁\編于三點二氫埃托啡（dihydroetorphine）我國研制的強鎮(zhèn)痛藥。1.鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的500-1000倍。用量小，鎮(zhèn)痛作用短暫（2h左右)。2.小劑量間斷用藥不易產(chǎn)生耐受性;3.用于哌替啶、嗎啡鎮(zhèn)痛無效的疼痛、誘導(dǎo)麻醉或靜脈復(fù)合麻醉及內(nèi)鏡檢查前用藥。目前四十二頁\總數(shù)五十頁\編于三點第3節(jié)阿片受體部分激動藥噴他佐辛(pentazocine）布托啡諾（butophanol）丁丙諾啡（buprenorphine）納布啡（nalbuphine）目前四十三頁\總數(shù)五十頁\編于三點噴他佐辛(pentazocine，鎮(zhèn)痛新)主要激動κ、δ，拮抗μ。鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的1/3。大劑量致精神癥狀、心率↑，BP↑。對抗嗎啡鎮(zhèn)痛作用，促進成癮者產(chǎn)生戒斷癥狀成癮性極小，被列為非麻醉藥品，適于各種慢性疼痛。目前四十四頁\總數(shù)五十頁\編于三點布托啡諾：

丁丙諾啡：

納布啡：

激動κ1,拮抗μ；鎮(zhèn)痛強大，對急性疼痛效好；增加外周阻力；久用產(chǎn)生依賴性。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥(不用于心梗止痛)。激動κ,部分激動μ,拮抗δ；鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的25倍，成癮性較小。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥、嗎啡類成癮脫毒激動κ，拮抗μ；鎮(zhèn)痛弱；不增加外周阻力。用于鎮(zhèn)痛、麻醉前給藥。目前四十五頁\總數(shù)五十頁\編于三點第4節(jié)其他的鎮(zhèn)痛藥曲馬朵（tramadol）激動μ弱，抑制5-HT及NA再攝取；鎮(zhèn)痛強度效力同噴他佐辛，鎮(zhèn)痛作用不能被納洛酮完全對抗；用于中重度急慢性疼痛及外科手術(shù)；不良反應(yīng)：多汗、頭暈、惡心、嘔吐、口干等，久用可成癮。目前四十六頁\總數(shù)五十頁\編于三點

布桂嗪

bucinnazine,

又名

強痛定