2023AACR新藥熱門賽道亮點解析

2023AACR新藥熱門賽道亮點解析丁香園發(fā)布了《2023AACR新藥熱門賽道亮點解析》這篇報告。以下是對該報告的部分摘錄，完整內(nèi)容請獲取原文查看。Insight數(shù)據(jù)庫專注于全球新藥和早期研發(fā)情報數(shù)據(jù)的收集，以藥物發(fā)現(xiàn)、藥理研究、靶點/標志物驗證等7個維度的數(shù)據(jù)整合方式，共收錄948篇摘要，其中選取了具有新視角/新機制/新靶點的早期研發(fā)項目，進行詳細盤點。1.2023AACR總覽國內(nèi)企業(yè)參與量相較于去年明顯增多，共98家企業(yè)參加會議并發(fā)表摘要。小分子化藥占比達53%，生物藥類別百花齊放，抗體及偶聯(lián)藥物占據(jù)生物藥半壁江山。中外藥企對熱門靶點追捧相近，賽道競爭更加白熱化。外國藥企更聚焦于抗原呈遞靶點CD3和PRMT5的開發(fā)；CD47在國內(nèi)藥企中迅速布局雙抗及抗體融合蛋白，搶占巨噬細胞免疫檢查點先手優(yōu)勢。2023AACR國內(nèi)外企業(yè)披露摘要數(shù)量國內(nèi)外藥企頭部實力斬獲摘要數(shù)量相當阿斯利康作為本次AACR大會核心贊助商之一共計發(fā)布13篇覆蓋化藥和ADC項目摘要；百奧賽圖發(fā)力迅猛，持續(xù)布局單抗、雙抗及ADC項目，持續(xù)推進臨床前藥物開發(fā)。長三角地區(qū)成為創(chuàng)新藥企培育搖籃同源康、貝達、翰思生物、德琪醫(yī)藥等一批浙江本土創(chuàng)新藥企持續(xù)發(fā)力，著重針對實體瘤領(lǐng)域差異化產(chǎn)品布局。傳統(tǒng)藥企裝備升級，迎來創(chuàng)新轉(zhuǎn)型增長百利天恒借助多項具有自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物研發(fā)平臺，從生產(chǎn)小分子仿制藥同步接軌開發(fā)特異性抗體，實現(xiàn)科創(chuàng)板上市。2.熱門生物藥賽道盤點-多特異性抗體TCEsT細胞導(dǎo)向療法的機會與挑戰(zhàn)TCE全球首次獲批2022年1月，全球首款T細胞受體雙特異性療法藥物Tebentafusptebn(KIMMTRAK?)在FDA獲批上市，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。據(jù)Immunocore上一年度財報顯示，該產(chǎn)品全年銷售額達1.4億美元，并且在30多個國家獲批上市。Immunocore基于其核心ImmTAC技術(shù)，通過工程化的改造T細胞受體（TCR）及抗CD3的scFv，吸引、招募T細胞至腫瘤細胞周圍并激活T細胞發(fā)揮腫瘤殺傷作用。這種T細胞接合器（T-cellEngager，TCE）的新概念為實體瘤的治療開辟了新路徑，引領(lǐng)一眾生物科技企業(yè)布局這一賽道。雙特異性結(jié)構(gòu)域的改良創(chuàng)新—ASP2138ASP2138由Astellas和Xencor共同合作開發(fā)，是一種基于免疫球蛋白G(IgG)的非對稱2+1形式T細胞雙特異性抗體，包含二價人源化抗CLDN18.2抗原結(jié)合片段和單價抗CD3單鏈可變片段。設(shè)計策略：通過生成1:2效價的雙抗更能夠增加對腫瘤細胞的識別及結(jié)合能力，同時避免在沒有腫瘤相關(guān)抗原的情況下激活T細胞上的CD3。正常組織中，CLDN18.2僅在胃上皮細胞中表達，在胃癌、食道癌、胰腺癌中表達上調(diào)，并且與PD-L1狀態(tài)無關(guān)，無法從PD-1/PD-L1免疫檢查點治療中獲益。2023AACR首次披露臨床前藥效ASP2138展示了與CLDN18.2和CD3的選擇性結(jié)合，而不與CLDN18.2的其他同源物和亞型結(jié)合。體外重定向T細胞細胞毒性試驗中，使用表達CLDN18.2的腫瘤細胞與人外周血單個核細胞(PBMCs)組合作為效應(yīng)細胞。ASP2138顯示出對表達CLDN18.2胃癌或胰腺癌細胞的細胞毒性，并增加了干擾素γ的產(chǎn)生和T細胞活化標志物的表達。細胞毒活性取決于效應(yīng)細胞與靶細胞的比例，以及CLDN18.2在腫瘤細胞上的表達情況。ASP2138在體內(nèi)人PBMC移植的NOG小鼠模型中表現(xiàn)出對表達人CLDN18.2胃癌的抗腫瘤作用。BsAbs靶向免疫逃逸和T細胞激活—KN052免疫檢查點是近年來腫瘤治療的明星靶標，已有多款免疫檢查點單抗上市，重磅藥物頻出；同時靶向兩個或多個免疫檢查點可能會起到協(xié)同作用，較單靶點藥物產(chǎn)生更好的抗腫瘤治療效果。KN052是由康寧杰瑞開發(fā)，第一個進入臨床階段的PD-L1×OX40雙特異性抗體。通過將PD-L1拮抗劑和OX40激動劑結(jié)合到同一個抗體分子中，KN052一方面可以阻止腫瘤細胞的免疫逃逸，一方面可以刺激T細胞的活化，并減少Treg介導(dǎo)的免疫抑制，從而達到協(xié)同抑制腫瘤細胞增殖的作用。在早前的臨床前研究中，KN052表現(xiàn)出了比PD-L1單抗和OX40單抗聯(lián)用更優(yōu)越的活性。KN052正在中國開展臨床I期劑量遞增研究，劑量從0.01mg/kg到9mg/kg，用于測試其在晚期實體瘤（肝癌，腎癌等）患者中的安全性和有效性。KN052在臨床前試驗中展現(xiàn)出較強的抗腫瘤活性KN052對PD-L1和OX40均具有高親和性，KD值分別為2.38nM和11.9nM；KN052在MC38、MCA205同源小鼠模型中均表現(xiàn)出了劑量依賴的抗腫瘤活性；KN052在食蟹猴中的最高非嚴重毒性劑量測定為30mg/kg。3.熱門生物藥賽道-抗體偶聯(lián)藥物ADCADC巨頭Seagen終被輝瑞收入麾下?lián)蘒nsight數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示，Seagen作為ADC藥物的先驅(qū)，與多家生物醫(yī)藥公司展開了合作，參與47款A(yù)DC藥物的開發(fā)（已有14款研發(fā)終止），其中7款抗腫瘤藥物已獲批上市，4款在中國上市。極高的創(chuàng)新和商業(yè)化能力使Seagen備受MNC的矚目。就在今年3月份，輝瑞宣布以430億美元成功收購了Seagen，為其在ADC市場站穩(wěn)腳跟打下了堅實基礎(chǔ)。Seagen在選擇靶點開發(fā)時也極具創(chuàng)新性和挑戰(zhàn)性。部分處于臨床研究中的ADC被終止：其中AGS-16C3F（ENPP3）因臨床II期結(jié)果不佳，SGN-352A（SLAMF6）和ASG-5ME（SLC44A4）因戰(zhàn)略調(diào)整，AGS-67E（CD37）則原因未披露。SGN-B6A—首個ITGB6靶向ADC具有較好前景整合素（Integrin）αvβ6是一種上皮特異性整合素。雖然整合素通過α和β亞基組成不同亞型，而β6僅與αv形成單一異源二聚體，因此ITGB6的功能完全與整合素αvβ6相關(guān)。整合素αvβ6