藥理學(xué)習(xí)課件

第一頁，共一百一十五頁。第二頁，共一百一十五頁。Reasonsforstudypharmacologycompulsoryforveterinarymedicinemajorstudents;R&Dofpharmaceuticals;commonsense,e.g.usingaspirintopreventarteryclotting;第三頁，共一百一十五頁。introductionDefinitionofadrugoriginsofdrugsdosageformobjectivesofstudenthistoryofpharmacology第四頁，共一百一十五頁。(一) 藥物的概念（definitionofadrug）藥物（ADrug）isasubstanceusedtodiagnose,preventortreatdisease(用于診斷、預(yù)防或治療疾病的物質(zhì)).獸藥還包括能促進動物生長繁殖和提高生產(chǎn)性能的物質(zhì)。毒物（poison）:對動物機體能產(chǎn)生損害作用的物質(zhì)。藥物超過一定的劑量也能產(chǎn)生毒害作用，因此藥物和毒物的區(qū)別僅在于劑量的差別。藥物長期使用或劑量過大有可能成為毒物。第五頁，共一百一十五頁。(二）藥物的來源

1.天然藥物：Plant(botanical):theactivecomponentsofplantsthatareusefulasdrugsincludealkaloids（生物堿）,glycoside（糖苷）,gums（樹膠）,resins（樹脂）,andoils.生物堿的英文名以-ine結(jié)尾，糖苷以-in結(jié)尾。例如，生物堿有：atropine(阿托品),caffeine,nicotine；糖苷有digi’toxin(洋地黃毒苷)，di’goxin（地高辛）。第六頁，共一百一十五頁。2)礦物質(zhì)（mineral）：includetheelectrolytes(sodiumchloride),iron,selenium,andothers3)動物：insects,4)微生物發(fā)酵產(chǎn)物：Fermentationproductsofbacteriaandmolds,includingmanyantibiotics（抗生素）andanthelmintics（抗蠕蟲藥），suchaspenicillins,ivermectins.第七頁，共一百一十五頁。2.合成藥物：人工合成的化學(xué)藥物、抗菌藥物等.Aspirin,enrofloxacin3．生物技術(shù)藥物：usingrecombinantDNAtechnologytoproduceanimalandhumanproducts,suchasinterferon,insulin,andsoon.Nuclearacids(dsDNA)第八頁，共一百一十五頁。(三)藥物劑型將藥物的原料加工制成安全、穩(wěn)定和便于應(yīng)用的形式，這種藥物的形式稱之為藥物劑型（dosageform）,簡稱劑型，如pills、片劑（tablets)、粉劑(powders)、注射劑(injectionsolutions)等。劑型是一個集合名詞，任何一種具體的劑型如安定片、葡萄糖氯化鈉注射液，則稱為制劑（preparation）。藥劑學(xué)（pharmaceutics）主要是研究藥物合適的制劑的科學(xué)。合理的制劑有利于藥物的儲存、運輸和使用，提高藥物的生物利用度，降低不良反應(yīng)，發(fā)揮最大的療效。第九頁，共一百一十五頁。4.新型制劑的進展長效制劑（緩釋制劑）(long-releasedpreparations)噴霧劑（獸用疫苗）澆潑劑靶向制劑

(targetdelivery)單抗、磁療制劑第十頁，共一百一十五頁。（四）獸醫(yī)藥理學(xué)的性質(zhì)和任務(wù)Scopeofpharmacology.Pharmacologyisanexperimentsciencedealingwiththepropertiesofdrugsandtheireffectsonlivingsystems.任務(wù)（目標(biāo)）：通過藥理學(xué)的學(xué)習(xí)，熟悉和掌握各類藥物的基本作用原理，主要適用癥（indication）和禁忌癥（contraindication），從而能正確的選藥、合理用藥。也為將來開發(fā)新藥和新制劑打下基礎(chǔ)。第十一頁，共一百一十五頁。（五）獸醫(yī)藥理學(xué)的發(fā)展簡史

1.Humanemployeddrugsfortreatingdiseaseandforsocialandreligiouspurpose.Discoveryofdrugswerethroughtheprocessoftrialsanderrors.2700BC,ChineseEmperorShenNung→Pentsao→1550BCEberspapyrusrecorded829prescriptionsformedicamentsempoyedinEgyptianmedicine→Greekcivilization:Hippocrates(460-375BC),Hippocraticschoolpromotedtheuseofinorganicsaltsasmedicine→Galen(131-201),Gelenicmedicineconsistsofpreparationofplantsbysoakingorboiling→Renaissance:duetothedevelopmentofprinting,the1stpharmacopeiawascompiledbyValeriusCordus(1514-1544).1540opiumwasintroducedintoclinicaluse第十二頁，共一百一十五頁。2.The17thand18thCenturies:Drugssuchascinchona(quinine),coffee,tea,cocoa,curare,digitaliswerediscovered3.the19thcentury:FriedrichSerturner(1783-1841),aGermanpharmacist,isolatedthespecificnarcoticsubstancefromopiumandnameditMorphineafterMorpheus,theRomangodofsleep.strychine,atropineandmanyotherchemicalswereisolatedfrommedicinalplants.ThefirstlaboratoryofstudyofpharmacologywasestablishedinEstonia(1820-1879).Sincethen,pharmacologygraduallyseparatelyfrompharmacy.第十三頁，共一百一十五頁。4.20世紀：藥理學(xué)分支MolecularpharmacologyBiochemicalpharmacologygeneticalpharmacologyImmuno-pharmacologypharmacodanamicspharmacokinetics第十四頁，共一百一十五頁。Chapter1Generalpharmacology第一節(jié)藥物對機體的作用-藥效學(xué)Pharmacodynamics第二節(jié)機體對藥物的作用-藥動學(xué)pharmacokinetics第三節(jié)影響藥物作用的因素及合理用藥第十五頁，共一百一十五頁。第一節(jié)藥物對機體的作用—PharmacodynamicsPharmacodynamicsisthestudyofPhysiological&biochemicaleffectsofdrugsandhowtheseeffectsrelatetoadrug’sMechanismsofactionItfocuseson:Actionandeffectsofdrugsinbody第十六頁，共一百一十五頁。Pharmacodynamicscharacterizes:whatadrugsdoestothepatientPharmacokinetics:whatthepatient’sbodydoestoadrug第十七頁，共一百一十五頁。

Pharmacodynamics一、pharmacodynamicterms二、structure-responserelationshipanddose-responserelationship(藥物的構(gòu)效關(guān)系和量效關(guān)系)三、藥物作用機理(mechanismsofaction)第十八頁，共一百一十五頁。

一、pharmacodynamicterms

1.Drugaction:drugmoleculescombinewithcomponentsofcellmembranetoinitiatereactions2.Pharmacologicaleffect:theresultsofdrugactionse.g.藥物→心肌細胞膜受體→心肌細胞收縮增加（drugaction)→心輸出量和外周組織血流量增加→patientwithcongestiveheartfailure的癥狀改善（藥理效應(yīng)）第十九頁，共一百一十五頁。3.Stimulants:enhancetheactivityofcells,tissues,organsofbodye.g.caffeine4.Depressants:diazapine5.localfunction(局部作用)6.absorptiveaction（吸收作用）,alsocalledgeneralorsystemicaction（全身作用）7.directactionorprimaryaction:digitoxin加強心肌收縮力8.Indirectactionorsecondaryaction:digitoxin使水腫減輕第二十頁，共一百一十五頁。9.Selectivity：preferentiallyproduceaparticulareffectinacertaintissuee.g.clenbuterol:highselectivityforβ2receptorinairways,lessselectivityincardiacβ1原因：組織親和力（affinity)藥物在組織的代謝率第二十一頁，共一百一十五頁。10.therapeuticaction（治療作用）:對防治疾病有利的作用etiologicaltreatment(對因治療)：symptomatictreatment(對癥治療)11.adversereaction：anundesirableresponsetoadrug;itmayvaryinseverityfrommildtofatal(與用藥目的無關(guān)作用，稱為不良反應(yīng)）。第二十二頁，共一百一十五頁。sideeffect(副作用)：在治療劑量時產(chǎn)生的與治療無關(guān)的作用或危害不大的不良作用。如Atropine麻醉前給藥時對胃腸道平滑肌的抑制作用toxiceffect(毒性反應(yīng))：用藥劑量過大或用藥時間過長引起的不良反應(yīng)。少數(shù)藥物在常用劑量時也能產(chǎn)生毒性反應(yīng)，如chloramphenicol,aminoglycosides.第二十三頁，共一百一十五頁。(3)Allergy(變態(tài)反應(yīng))：青霉素(4）Secondreaction(繼發(fā)反應(yīng)):由治療作用引起的不良后果。如二重感染。(5）Residualeffect(后遺效應(yīng))：停藥后的殘存藥理效應(yīng)第二十四頁，共一百一十五頁。

二、structure-responserelationshipanddose-responserelationship

(一)structure-responserelationship(二)dose-responserelationship第二十五頁，共一百一十五頁。(一)structure-responserelationship

structure-responserelationship:

藥物的藥理作用與特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系結(jié)構(gòu)相似的化合物：相似或相反的反應(yīng)。光學(xué)異構(gòu)體影響藥理作用：多數(shù)藥物的左旋體有藥理活性，右旋體無活性，如左旋氯霉素、左旋咪唑。研究構(gòu)效關(guān)系的意義：了解藥物的作用機理、尋找和合成新藥第二十六頁，共一百一十五頁。(二)dose-responserelationshipestablishingandmaintainingforacertaintimeaneffectiveconcentrationofthedrugintheimmediatevicinityofactionsite.dose-responserelationship:定量分析與闡明藥物的劑量與效應(yīng)之間的變化規(guī)律稱為量效關(guān)系。Itisthefundamentalprincipleofpharmacology.第二十七頁，共一百一十五頁。1.Dose-responserelationshipcurve（量效曲線）A:Dose-responserelationshipcurve第二十八頁，共一百一十五頁。B:logdose-responsecurve:theconcentrationofthedrugisexpressedonalogarithmicscaleasshowedinfig1.b.Theslope(斜率)indicatestherangeofdosage第二十九頁，共一百一十五頁。

Efficacy(效能)：themaximalresponseadrugcanproduce;oncetheefficacylevelofadrugisreached,increasingthedosedoesnotimprovetheeffect(Y軸）.Potency（強度）：ameasureofthedosethatisrequiredtoproducearesponse（X軸）第三十頁，共一百一十五頁。第三十一頁，共一百一十五頁。第三十二頁，共一百一十五頁。在臨床上藥物的效能比強度重要第三十三頁，共一百一十五頁。Forexample:drugAproduces100%response（10mg）.DrugBproduces100%response（20mg）.DrugCcanproducethe60%response（50mg.）第三十四頁，共一百一十五頁。2.gradedresponseandquantalresponse(1)

Gradedresponse(量反應(yīng))theintensityoftheresponseisconsecutive(連續(xù)的)，如心率、血壓、體溫。第三十五頁，共一百一十五頁。(2)

Quantalresponse(質(zhì)反應(yīng))asthedoseinincreased,thenumberorproportionofanimalsexhibitingaparticular,statedresponseisgreater，（如死亡、睡眠等），allornoneresponseY軸用陽性反應(yīng)頻率表示時，則質(zhì)反應(yīng)量效曲線呈常態(tài)分布（normaldistribution）;第三十六頁，共一百一十五頁。當(dāng)Y軸為累積頻率(cumulativefrequency)時，則為累積分布曲線（cumulativedistributioncurve）。累積曲線表示動物對某一劑量和其以下的所有劑量的有反應(yīng)的動物百分率，其斜率表示群體中的藥效學(xué)差異。第三十七頁，共一百一十五頁。第三十八頁，共一百一十五頁。質(zhì)反應(yīng)與量反應(yīng)：digoxin（地高辛）治療狗心臟?。喝绻杉{的標(biāo)準是心室收縮率，那么我們可以根據(jù)心電圖上的連續(xù)數(shù)字來測定心率，因此這是一個量反應(yīng)。對一群狗用digoxin來治療，規(guī)定心率降低到140beatsperminute(bpm)為陽性,那么每個狗對某一劑量的digoxin的反應(yīng)將是全或無的反應(yīng)（allornoneresponse）。第三十九頁，共一百一十五頁。3.therapeuticindex&marginofsafety1）半數(shù)有效量（medianeffectdose,ED50）isthedoserequiredtoproducetheeffectin50%ofindividuals.LD50isthedosewhichcancause50%lethalityintreatedgroup.therapeuticindex=LD50/ED50第四十頁，共一百一十五頁。Toassessthedrugsafety,marginofsafety(LD5/ED95)isbetterthantherapeuticindex第四十一頁，共一百一十五頁。

三、藥物作用機制（mechanismsofdrugaction）（一）受體機制（二）非受體機制第四十二頁，共一百一十五頁。（一）受體機制Adrugreceptor:macromolecularcomponentofbodytissuewithwhichadruginteractstoinitiateitsaction(能與藥物結(jié)合、相互作用并產(chǎn)生藥理作用的生物大分子物質(zhì)，可以是proteins,enzymes,nucleicacids,andothercellularcomponents).ALigand(配體)：對受體具有選擇結(jié)合能力的生物活性物質(zhì)。內(nèi)源性配體神經(jīng)遞質(zhì)noradrenaline,ornorepipherine,acetylcholine，激素、活性肽等；藥物等是外源性的配體。第四十三頁，共一百一十五頁。2.受體-配體反應(yīng)的特性：①飽和性（saturability）②特異性（specificity）③可逆性（reversibility）第四十四頁，共一百一十五頁。3.受體類型（1）G蛋白偶聯(lián)受體（7次轉(zhuǎn)膜受體）神經(jīng)遞質(zhì)受體、自體活性物質(zhì)受體、神經(jīng)肽受體和趨化因子受體等。（2）

離子通道受體(配體門控離子通道)，如氯離子通道受體（3）激酶受體由單一肽鏈組成，細胞外的部分為識別部位，胞內(nèi)部分具有酶活性或與激酶偶聯(lián)。配體結(jié)合受體后，能啟動細胞內(nèi)級聯(lián)蛋白磷酸化反應(yīng)，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)的型號轉(zhuǎn)導(dǎo)。如胰島素受體細胞因子受體等（4）核內(nèi)受體位于細胞漿或細胞核內(nèi)，如甾類激素受體、二惡英受體等第四十五頁，共一百一十五頁。第四十六頁，共一百一十五頁。4．受體的作用方式配體結(jié)合膜受體并激活→受體構(gòu)型改變→激活下游的蛋白質(zhì)→產(chǎn)生第二信使物質(zhì)（secondmessenger)→信號級聯(lián)反應(yīng)。例如去甲腎上腺素與血管內(nèi)皮細胞等細胞膜上的α受體結(jié)合→激活與受體偶聯(lián)的GTP酶→激活腺苷酸環(huán)化酶→使GTP分解為cAMP→激活一系列的下游蛋白激酶→使糖原分解、血管收縮等。第四十七頁，共一百一十五頁。第四十八頁，共一百一十五頁。5.受體學(xué)說占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)：藥物效應(yīng)與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比。Affinitydescribesthetendencyofadrugtocombinewithparticularkindofreceptor.Anagonist(激動劑)isadrugthatpossessesaffinityforaparticularreceptorandcauseachangeinthereceptorthatresultsinanobservableeffect.

Fullagonist：producingamaximalresponsebyoccupyingallorafractionofreceptors;partialagonist,producinglessthanmaximalresponseevenoccupyingallofthereceptors.第四十九頁，共一百一十五頁。Anantagonist(拮抗劑):caninteractwithreceptor,petitiveantagonist:completelyreversible;anincreaseintheconcentrationoftheagonistintheimmediatevicinityofitssiteswillovercometheeffectofantagonist.atropine(antimuscarinicagent),dephenhydr-amine(苯海拉明)（H1receptorblocker）,propranolol(β-adrenergicblock).第五十頁，共一百一十五頁。noncompetitveantagonis:theagonisthasnoinfluenceonthedegreeofantagonismoritsreversibility.有機磷中毒第五十一頁，共一百一十五頁。第五十二頁，共一百一十五頁。(二）藥物作用的非受體機制（自學(xué)）第五十三頁，共一百一十五頁。第二節(jié)pharmacokineticsPharmacokinetics:studyandcharacterizationofthetimecourseofdrugabsorption,distribution,metabolism(代謝）andexcretion（排泄）absorptionanddistribution:influencetheconcentrationattainedintheimmediatevicinityofitsreceptorsitesbiotransformationandexcretion:responsibleforeliminatingactionofthedrug第五十四頁，共一百一十五頁。一、drugscrossbiologicalmembraneBypassivetransferorbyactiveparticipationofthemembrane第五十五頁，共一百一十五頁。第五十六頁，共一百一十五頁。1．被動轉(zhuǎn)運(passivetransfer)Themembranebehavesasaninertlipoid-poreboundary.藥物通過生物膜由高濃度向低濃度轉(zhuǎn)運包括簡單擴散和濾過.(1)

簡單擴散(simplediffusion)又稱被動擴散(passivediffusion)nonpolarlipid-solublecompounds，polarwater-solublesubstancethatpossesssufficientlipidsolubility第五十七頁，共一百一十五頁。ratioofdiffusion：concentrationgradientacrossthemembrane,lipid-waterpartitioncoefficientofthedrug.Characteristicsofpassivediffusion:movementofdrugmoleculesdownaconcentrationgradientwithoutthecellularexpenditureofenergy.第五十八頁，共一百一十五頁。Mostdrugs(weakorganicacidsorbases):existinsolutionasbothnonionizedandionizedforms.ThedegreeofionizationofanorganicelectrolytedependsonitspKavalueandpHoftheenvironmentThepkavalue,thenegativelogarithmofacidicionization(ordissociation)constant第五十九頁，共一百一十五頁。Foraciddrug(青霉素、磺胺藥、水楊酸鹽）解離濃度/非解離濃度=10pH-pKapH=pKa,50%藥物解離；pH-pKa=1，91%藥物解離pH-pKa=2，99%藥物解離在堿性體液中解離濃度高。Forabasedrug(安定、紅霉素、土霉素）非解離濃度/解離濃度=10pH-pKa在酸性體液中解離濃度高。第六十頁，共一百一十五頁。Thenonionizedformismorelipid-solubleandreadilydiffuseacrossmembrane,theionizedmoietyislowlipidsoluble,cannotcrossmembraneIon-trappingmechanism:轉(zhuǎn)運達到平衡時，在解離度較高的一側(cè)有較高的藥物濃度。Question:howtochoosedrugs?(1)treatmastitis(pH=6.5)（紅霉素、土霉素）(2)urethrainflammation（馬、牛、羊尿液pH7.2~8.0）（磺胺藥）第六十一頁，共一百一十五頁。(2)

Filtration:commonmechanismfortransferofmanysmall,water-soluble,polar,andnonpolarsubstance.diameterofmembranechannels:channelsinthecapillaryendothelialmembranesarelarge(4-8nm),0.4nmintheintestinalepitheliumandmostcellmembranes.Drugpermeationthroughaqueouschannelsisimportantinrenalexcretion(renalglomerularfiltration),removalofdrugsfromthecerebrospinalfluid.第六十二頁，共一百一十五頁。2．主動轉(zhuǎn)運(activetransport)載體介導(dǎo)(carrier-mediated)的逆濃度或逆電化學(xué)梯度的轉(zhuǎn)運過程。選擇性、飽和性、競爭性，競爭性抑制是載體轉(zhuǎn)運的特征。主動轉(zhuǎn)運：耗能，逆濃度梯度轉(zhuǎn)運，導(dǎo)致藥物的不均勻分布和腎臟的排泄第六十三頁，共一百一十五頁。3．易化擴散(facilitateddiffusion)也是載體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運，故也具有飽和性和競爭性的特征。但是易化擴散是順濃度梯度轉(zhuǎn)運，不需要消耗能量，這是它跟主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別。氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖進入紅細胞、維生素B12從腸道吸收等是易化擴散轉(zhuǎn)運的例子。第六十四頁，共一百一十五頁。4．胞飲／吞噬作用(pinocytosis／phagocytosis)由于生物膜具有一定的流動性和可塑性，因此細胞膜可以主動變型而將某些物質(zhì)攝人細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外，這種過程稱胞飲或胞吐作用，攝取固體顆粒時稱為吞噬作用大分子量超過900的藥物進入細胞或穿過組織屏障一般是以胞飲或吞噬的方式其他物質(zhì)包括：蛋白質(zhì)、破傷風(fēng)毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。第六十五頁，共一百一十五頁。5．離子對轉(zhuǎn)運(ionpairtransport)有些高度解離的化合物，如磺胺類和某些季銨鹽化合物能從胃腸道吸收，很難用上述機制解釋?，F(xiàn)認為這些高度親水性的藥物，在胃腸道內(nèi)可與某些內(nèi)源性化合物結(jié)合，如與有機陰離子黏蛋白(mucin)結(jié)合，形成中性離子對復(fù)合物，既有親脂性，又具水溶性，可通過被動擴散穿過脂質(zhì)膜。這種方式稱為離子對轉(zhuǎn)運。第六十六頁，共一百一十五頁。二、藥物的體內(nèi)過程AbsorptionDistributionBiotransformationexcretion第六十七頁，共一百一十五頁。第六十八頁，共一百一十五頁。（一）absorption:藥物從用藥部位進入血液的過程。給藥途徑、劑型等影響吸收過程。1.OralAdministration:Commonoraldosageformsincludetablets,capsules,boluses,powders,granules,syrups,solutions,suspensions,andpastes.Otherspecializeddeliverysystems：enteric-coatedtabletsandsustained-action（controlled-release）preparations.第六十九頁，共一百一十五頁。DrugsadministeredPOareexposedtolowpHranges,digestiveenzymes,intestinalmicroflora,andingestathatvarygreatlyamongspecies.the“first-pass”effect：adrugabsorbedfromtheGItract→theportalcirculation→passesthroughtheliverbeforereachingthesystemiccirculation.Ahighdegreeofmetabolictransformationmayoccur.第七十頁，共一百一十五頁。2.ParenteralAdministration:Themostcommonparenteraldosageformisastableaqueoussolution.Lessfrequently,theactivecomponentsmaybedissolvedinaninertvegetableoil,whichdelaysabsorption.Severalnovelapproachesfortheparenteraldeliveryofdrugs:microspheres,microcapsules,liposomes,microsponges,resealedcarriererythrocytes,andprojectilebiodegradablemissiles,monoclonalantibodies.第七十一頁，共一百一十五頁。Themostfrequentlyusedparenteralroutes:intravenous(IV),intramuscular(IM),andsubcutaneous(SC).lessfrequentlyusedroutesincludeepidural,intradermal,intratracheal,andintraperitoneal(IP).Inallcases,solutionsforinjectionmustbesterile,techniquesaseptic,thedoseaccurate.第七十二頁，共一百一十五頁。ForIV,aqueoussolutionsarepreferable,whichleadimmediatelytopredictablyhighbloodlevelswitharapidonsetofaction.Thedurationofdrugaction:SC≥IM≥IV第七十三頁，共一百一十五頁。3.Inhalation(PulmonaryRoute):Gases,volatileagents,andfineparticlesusuallyarerapidlyabsorbedfromtheairwaysandalveoliintothepulmonarycirculation.Deliveryisdonebystandardanestheticmachines,orbyvaporizationforthelocaldeliveryofbronchodilatorsanti-infectiveagents.第七十四頁，共一百一十五頁。Drugsinthegaseousstatereadilyreachthealveolarsurfacesparticles<2μmreachtheterminalductsandalveoli.Particles<5μmmayreachtherespiratorybronchioles,andthose5-10μminsizemayreachtheupperrespiratorytractandlargerairways.第七十五頁，共一百一十五頁。4.TopicalAdministrationSeveraldrugsaredeliberatelyappliedtotheskinwiththeanticipationofsystemiceffectsaftertransdermalabsorption,eg,ectoparasiticidesavailableas“pour-on”formulationsabsorptionintothesystemiccirculationoccursduetopercutaneousdrugabsorption第七十六頁，共一百一十五頁。(二)DistributionofDrugsCompoundsthatpermeatefreelythroughcellmembranesbecomedistributedbothextracellularandintracellular.Substancesthatpassreadilythroughandbetweencapillaryendothelialcells,butdonotpenetrateothercellmembranes,aredistributedintotheextracellularfluidspace.第七十七頁，共一百一十五頁。redistribution:initialhighlevelsareachievedinrichvascularsupplytissues（brain）↓redistributedtoothertissueswithpoorbloodsupplies:muscles,fatdepots.第七十八頁，共一百一十五頁。Onlytheunboundorfreefractionofadrugcandiffuseoutofcapillariesintotissues.ThemostimportantbindingofdrugsincirculationistoplasmaalbuminTheextentofadrugboundtoplasmaproteins,dependingon:(1)plasmapH,(2)concentrationofplasmaproteins,(3)concentrationofthedrug,(4)thepresenceofanotheragentwithagreateraffinityforthelimitednumberofbindingsites.第七十九頁，共一百一十五頁。clinicalsignificanceofplasma-proteinbinding:dicumarol（雙香豆素)maybe98%bound,butifonly96%bound,thentheconcentrationofthefreeactivedrugbecomesavailableintheplasmaisdoubled,withpotentiallyharmfulconsequences.overdosedrug→concentrationexceedthebindingcapacityoftheplasmaprotein→leadtoanexcessoffreedrug→diffuseintovarioustargettissuesandproduceexaggeratedeffects.第八十頁，共一百一十五頁。Importanceofdrugsdissociatefromplasmaproteins:Thosetightlyboundtendtohavemuchlongereliminationhalf-livesbecausetheyarereleasedgraduallyfromtheplasmaproteinreservoir.eg.thelong-actingsulfonamides“physiologic”(theblood-brain,placental,andmammary)barriers.AdrugmaygainaccesstotheCNSbytwodistinctroutes—thecapillarycirculationandtheCSF.第八十一頁，共一百一十五頁。Theplacentalbarrier:ThepotentialteratogenicityofanydrugThepassageofdrugsacrosstheplacentaislargelybylipiddiffusion.第八十二頁，共一百一十五頁。(三)BiotransformationofDrugsBiotransformationincreasewater-solubilityofcompoundswhichcanbeeasilyexcreted?！癳limination”（清除）:Metabolismorbiotransformationandthesubsequentexcretionofdrugs.Metabolismgenerallyoccursintwophases(相）:PhaseI,phaseII第八十三頁，共一百一十五頁。PhaseI,inducesachemicalchange(oxidation,reduction，hydrolysis),introducingintothedrugspolargroups:——OH，—SH，—COOH，—NH2.PhaseIIconjugateswithendogenouspolarmolecule:glucuronicacid,acetate,sulfate,aminoacids(glutathione,glycine).第八十四頁，共一百一十五頁。consequencesofthebiochemicaltransformationofdrugs:1)inactivation,duringwhichanactivedrugisconvertedtoaninactivemetabolite(s);2)activation,duringwhichaninactivedrug(orpro-drug)isconvertedtoaactiveprimarymetabolite;3)modificationofactivityaftertheconversionofanactivedrugtoametabolitethatalsohaspharmacologicactivity;第八十五頁，共一百一十五頁。4)lethalsynthesis(orintoxication),inwhichadrugisincorporatedintoanormalcellularmetabolicpathwaythatultimatelyleadstofailureofthereactionsequence.第八十六頁，共一百一十五頁。生物轉(zhuǎn)化的酶系:主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系(livermicrosomaldrugmetabolizingenzymes)，簡稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結(jié)合反應(yīng)的酶系。其中最重要的是細胞色素P-450混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶(monoxygenase)。其次血漿、腎臟等組織的非微粒體酶系也可催化氧化和結(jié)合反應(yīng)。第八十七頁，共一百一十五頁。clinicalsignificanceofbiotransformationofdrugs:microsomalenzymeinductionandinhibition.microsomalenzymeinduction:有些藥物能興奮肝微粒體酶系，促進其合成增加或活性增強，稱為酶的誘導(dǎo)(enzymeinduction)。如苯巴比妥等。藥物耐受性(tolerance)：酶的誘導(dǎo)可使藥物本身或其他藥物的代謝速率提高，使藥理效應(yīng)減弱。第八十八頁，共一百一十五頁。某些藥物可使藥酶的合成減少或酶的活性降低，稱為酶的抑制(enzymeinhibition)。具有酶抑制作用的藥物主要有：有機磷殺蟲劑、氯霉素、乙酰苯胺、異煙肼、對氨水楊酸等。例如：應(yīng)用氯霉素可使戊巴比妥的代謝減慢，使血中戊巴比妥濃度升高，麻醉時間延長。第八十九頁，共一百一十五頁。（四）ExcretionofDrugsandTheirMetabolitesprincipalorganofexcretion：kidneysliver,GItract,andlungsmayplayimportantroles.Milk,saliva,andsweatareoflessimportance。第九十頁，共一百一十五頁。1.Renalexcretion:glomerular(腎小球)filtration,carrier-mediatedsecretion,re-absorptionofthetubularlumen(腎小管)(1)glomerularfiltration:Onlyunboundmolecules<66,000daltonsarereadilyfilteredthroughtheglomerularmembranesintothetubularlumen.(2)re-absorption:Acidificationoralkalinizationoftheurine第九十一頁，共一百一十五頁。(3)secretion:Competitiveinhibition如果同時給予兩種利用同一載體轉(zhuǎn)運的藥物，則出現(xiàn)競爭性抑制，親和力較強的藥物就會抑制另一藥物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用時，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延長約1倍。第九十二頁，共一百一十五頁。2.Biliaryexcretion:drugsandtheirmetabolitesfromhepatocytes→bilecanaliculi(膽小管）→duo’denum（十二指腸）.Examplesincludestilbestrol(己烯雌酚),morphine,chloramphenicol,andcefoperazone（頭孢哌酮）.Enterohepaticcycles（肝腸循環(huán)）oftenaccountforprolongedhalf-livesofdrugsthatareprimarilyexcretedinbile.第九十三頁，共一百一十五頁。3．乳腺排泄(mammaryglandexcretion)由于乳汁的pH(6．5～6．8)較血漿低，故堿性藥物（紅霉素）在乳中的濃度高于血漿。第九十四頁，共一百一十五頁。三、Pharmacokinetics:Overview

(一)血藥濃度與藥時曲線(二)速率過程(三)房室模型(compartmentmodel)(四)藥動學(xué)主要參數(shù)及其意義第九十五頁，共一百一十五頁。(一)血藥濃度與藥時曲線第九十六頁，共一百一十五頁。(二)速率過程．速率過程與藥物的濃度有直接的關(guān)系，根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運速率與藥量或濃度之間的關(guān)系，可分為：

1．一級速率過程(first-orderrateprocess)又稱一級動力學(xué)過程，是指藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內(nèi)按恒定的比例轉(zhuǎn)運或消除。大多數(shù)藥物的轉(zhuǎn)運和消除屬一級動力學(xué)過程。第九十七頁，共一百一十五頁。2.零級速率過程（zeroorderrateprocess）：體內(nèi)藥物的消除或轉(zhuǎn)速率與濃度或藥量的零次方成正比。dC/dT=-K0K0為零級速率常數(shù)，上式積分得：C=C0-K0t零級速率過程是載體轉(zhuǎn)運的特點，當(dāng)藥物的劑量過大時，出現(xiàn)0級速率過程。3.michaelis-Mentenrateprocess在高濃度時為零級速率過程，在低濃度是為一級速率過程。第九十八頁，共一百一十五頁。(三)房室模型(compartmentmodel)：房室模型就是將機體看成一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部根據(jù)藥物轉(zhuǎn)運和分布的動力學(xué)特點的差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率過程的部分組合成為一個房室，從而可分為一室、二室或三室模型。與器官組織的血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關(guān)系。第九十九頁，共一百一十五頁。(四)藥動學(xué)主要參數(shù)及其意義1．half-life(半衰期)istheperiodoftimerequiredfortheconcentrationofadrugtodecreasebyonehalf(半衰期是指體內(nèi)藥物濃度或藥量下降一半所需的時間)，常用t1/2表示。Thehalf-lifeisconstantandrelatedtoke（消除速率常數(shù)）fordrugsthathavefirst-orderkinetics(在一級速率過程中，半衰期是一個常數(shù)).t1/2=0.693/ke第一百頁，共一百一十五頁。半衰期反映藥物從體內(nèi)消除快慢。制定給藥間隔時間的重要依據(jù)是預(yù)測連續(xù)多次給藥時體內(nèi)藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度(steadystateconcentration)和停藥后從體內(nèi)消除時間的主要參數(shù)。第一百零一頁，共一百一十五頁。2.藥時曲線下面積(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)AUC理論上是時間從t0~t∞的藥時曲線下面積。反映到達全身循環(huán)的藥物總量。

第一百零二頁，共一百一十五頁。3．a(chǎn)pparentvolumeofdistribution(Vd表觀分布容積)isacalculationoftheapparentvolumeinwhichadrugisdissolved(是指藥物在體內(nèi)的分布達到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總?cè)莘e).Vd=dose(mg)/plasmaconcentration(mg