鼻咽癌分子靶向治療

鼻咽癌分子靶向治療第1頁/共29頁病例患者男性，55歲，2012年7月因“涕血一年，左上頸腫塊十天”入院行鼻咽鏡檢示：鼻咽新生物，活檢示：（鼻咽部）低分化鱗癌，胸部CT示左肺下葉小結節(jié)第2頁/共29頁2012-07-28始予TP方案化療一周期后予調強放療DT71.94GY/33F，再行TP方案化療兩周期至2013-01-242013年05月出現暈厥伴頭痛、聲音嘶啞，PET-CT示：鼻咽癌放化療后改變，左頸動脈鞘周圍及左鎖骨上淋巴結轉移，右聲帶FDG攝取絮狀增高。06-05行立體定向放療，07-25予“多西他賽+吉西他濱”化療兩周期至08-19第3頁/共29頁2013-09患者出現頸部皮下多發(fā)結節(jié)，在局麻下行頸部腫塊活檢術，病理示：左頸部轉移性或浸潤性低分化鱗癌既往有高血壓病史，吸煙指數大于400年支查體：神清，精神可，頸部可見多枚皮下結節(jié)，頸部捫及多枚腫大淋巴結。心肺（－）

第4頁/共29頁診斷鼻咽癌IV期，PS1分第5頁/共29頁下一步治療挽救化療靶向治療聯合化療最佳支持治療第6頁/共29頁分子靶向藥物在NPC中的運用EGFR阻斷劑單克隆抗體抗腫瘤血管生成藥物針對某些癌細胞、基因的遺傳學標志藥物抗腫瘤免疫基因治療第7頁/共29頁1、西妥昔單抗（Cetuximab，Erbitux，C225）香港一項多中心Ⅱ期臨床試驗顯示西妥昔單抗聯合卡鉑治療先期鉑類失敗的復發(fā)或轉移性NPC疾病控制率(CR+PR+SD)達61％，中位生存時間為233d。另一項(HNSCC)多中心隨機臨床研究比較單純放療和放療聯合西妥昔單抗療效中，聯合組顯著延長了疾病進展時間和總生存時間。鑒于以上研究結果，美國FDA于2006年批準西妥昔單抗用于局部進展期HNSCC的治療。第8頁/共29頁不良反應：痤瘡樣皮疹、甲溝炎、黏膜反應、疲乏第9頁/共29頁2、尼妥珠單抗(nimotuzumab，h-3R)中國醫(yī)學科學院等多中心、隨機對照的Ⅱ期臨床研究顯示，尼妥珠單抗聯合放療治療晚期NPC完全緩解率達93.44％、3a生存率為84.3％，可顯著提高晚期NPC患者的療效，藥物不良反應輕微，對治療晚期NPC有很高的臨床應用價值。另據2009年美國放射腫瘤年會(ASTRO)報道，尼妥珠單抗聯合放化療同步治療晚期NPC有效率達100％，完全緩解率為90％。2009年4月，尼妥珠單抗被推薦進入鼻咽癌臨床實踐指南(中國版)。第10頁/共29頁二、小分子酪氨酸激酶抑制劑

第11頁/共29頁體外實驗1）呈劑量依賴性抑制鼻咽癌細胞株CNE2細胞生長；第12頁/共29頁2）增加G1期阻滯，從而抑制鼻咽癌細胞生長。第13頁/共29頁四、聯合靶向治療

聯合阻斷EGFR和COX-2信號通路對抑制鼻咽癌細胞株CNE-2生長，增加G1期阻滯及抑制EGFR的磷酸化和COX-2的表達方面具有協同作用第14頁/共29頁五、血管生成抑制劑貝伐單抗(Bevacizumab)第15頁/共29頁

優(yōu)勢：避免了傳統化療和放療由于缺乏特異性而帶來的較大毒副作用，開創(chuàng)了腫瘤內科治療新的里程碑，為NPC患者帶來了令人鼓舞的療效。問題：1）機制尚不十分明確，特異性、有效性和不良反應尚待進一步研究；2）價格昂貴；3）單一靶點的阻斷不足以抑制腫瘤生成。

第16頁/共29頁化療鼻咽癌是對化療最敏感的頭頸部腫瘤目前尚缺乏標準的姑息化療方案，順鉑聯合5-FU（PF方案）最為常用聯合紫杉類、吉西他濱等新藥是目前的研究方向，但一線治療的地位尚缺乏Ⅲ期隨機對照試驗的驗證第17頁/共29頁吉西他濱+順鉑樣本：44例復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者方案：吉西他濱1000mg/m2第1,8,15天順鉑50mg/m2第1,8天每4周重復NganRK,etal.AnnOncol2002;13:1252第18頁/共29頁腫瘤緩解百分比（%） 總體緩解 72.8 完全緩解 20.5 部分緩解 52.3 疾病穩(wěn)定 20.5 疾病進展 0 無法評價 6.8 第19頁/共29頁挽救化療吉西他濱+長春瑞濱樣本：39例經順鉑治療失敗的復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者方案：吉西他濱1000mg/m2第1,8天長春瑞濱20mg/m2第1,8天每3周重復WangCC,etal.HeadNeck2006第20頁/共29頁無進展生存期：5.6個月總生存期：11.9個月WangCC,etal.HeadNeck2006;28:74第21頁/共29頁替吉奧替吉奧是第三代氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它包括替加氟（FT）、吉美嘧啶（CDHP）及奧替拉西（OXO）。FT是５－Fu的前體藥物，能在體內逐漸轉化為５－Fu。CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的５－Fu的分解代謝，有助于長時間保持血液和腫瘤組織中５－Fu有效濃度，從而增加抗腫瘤療效。OXO口服后分布于胃腸道，能夠選擇性抑制乳清酸核糖轉移酶，從而選擇性抑制５－Fu轉化成５－氟核苷酸，在不影響５－Fu抗腫瘤活性的同時減輕胃腸道副反應。替吉奧與５－Fu相比具有以下優(yōu)勢：①能維持較高的血藥濃度并提高抗癌活性；②明顯減少藥物毒性；③給藥方便。第22頁/共29頁替吉奧于２００１年在日本被批準用來治療頭頸部癌癥。日本臨床多中心協作研究替吉奧單藥治療頭頸部癌有效率達２８．８％。新近一項日本臨床研究提示替吉奧單藥用于頭頸部腫瘤初期化療后殘留患者的有效率為５５．６％。國內尤傳文等應用替吉奧聯合同步放療治療老年局部晚期鼻咽癌，有效率為８１．４％。第23頁/共29頁化療：替吉奧60mgbidd1-14長春瑞濱45mgd1，8三周重復第24頁/共29頁化療兩周期后第25頁/共29頁副反應骨髓抑制II°納差，乏力第26頁/共29頁這是一個普通的病