神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座

第一節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)概述

一、神經(jīng)遞質(zhì)及其分類

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第1頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)和內(nèi)源性活性物質(zhì)研究概況1.1904，Elliott，沖動(dòng)傳導(dǎo)到交感神經(jīng)末梢，可能從那里釋放腎上腺素，在作用于效應(yīng)器細(xì)胞。2.1921，Loewi,經(jīng)過(guò)蛙心灌流發(fā)覺(jué)“迷走素”3.Dale,發(fā)覺(jué)神經(jīng)肌肉接頭處神經(jīng)遞質(zhì)是ACH。Loewi,Dale共享1936年諾貝爾獎(jiǎng)。4.1921，Cannon,將刺激交感神經(jīng)后，從肝臟中分離出物質(zhì)命名為“交感素”；1949，這種物質(zhì)被vonEulur判定為去甲腎上腺素，為此獲1970年諾貝爾獎(jiǎng)。5.1960-今，50各種神經(jīng)肽被發(fā)覺(jué)。6.1980-1988，F(xiàn)urchgott\Ignarro\Moncade三個(gè)研究小組相繼發(fā)覺(jué)NO為神經(jīng)遞質(zhì),三人共享1998年諾貝爾獎(jiǎng)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第2頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)質(zhì)概念神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter):神經(jīng)系統(tǒng)經(jīng)過(guò)化學(xué)物質(zhì)作為媒介進(jìn)行信息傳遞過(guò)程稱為化學(xué)傳遞，化學(xué)傳遞物質(zhì)即是神經(jīng)遞質(zhì)。神經(jīng)調(diào)質(zhì)(neuromodulator):有一些神經(jīng)調(diào)整物本身并不直接觸發(fā)所支配細(xì)胞功效效應(yīng)，只是調(diào)整傳統(tǒng)遞質(zhì)功效和作用，稱為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第3頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)確實(shí)定

①遞質(zhì)必須在神經(jīng)元內(nèi)合成，并儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢，同時(shí)存在合成該遞質(zhì)底物和酶。②遞質(zhì)釋放依靠突觸前神經(jīng)去極化和Ca2+進(jìn)入突觸前末梢。③突觸后膜存在特異受體，并被對(duì)應(yīng)遞質(zhì)激活后使膜電位發(fā)生改變。④釋放至突觸間隙遞質(zhì)有適當(dāng)失活機(jī)制。⑤遞質(zhì)作用能夠被外源性受體競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑以劑量依賴方式阻斷，或被受體激動(dòng)劑模擬。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第4頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第5頁(yè)遞質(zhì)有大分子神經(jīng)肽和小分子經(jīng)典遞質(zhì)

當(dāng)前已經(jīng)有30各種分子被確定為遞質(zhì)，從分子大小來(lái)分大致有兩類:一類是神經(jīng)肽，相對(duì)分子量數(shù)百至數(shù)千。神經(jīng)肽含量為pmol級(jí)另一類小分子遞質(zhì)，相對(duì)分子量100或數(shù)百，1氨基酸類（谷氨酸、門(mén)冬氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸）,氨基酸類遞質(zhì)最多，谷氨酸在大鼠腦內(nèi)含量約14mol/g，在人大腦皮質(zhì)大約9~11mol/g2乙酰膽堿乙酰膽堿與單胺類遞質(zhì)含量只有氨基酸類遞質(zhì)千分之一，為nmol級(jí)3單胺類（多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺、組胺）遞質(zhì)。4NO、CO、組胺和腺苷等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第6頁(yè)神經(jīng)調(diào)質(zhì)主要特征：1可為神經(jīng)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞或其它分泌細(xì)胞所釋放。對(duì)主遞質(zhì)起調(diào)制作用。本身不直接負(fù)責(zé)突觸信號(hào)傳遞或不直接引發(fā)效應(yīng)細(xì)胞功效改變。

2間接調(diào)制主遞質(zhì)在突觸前神經(jīng)末梢及其基礎(chǔ)活動(dòng)水平。

3影響突觸后效應(yīng)細(xì)胞對(duì)遞質(zhì)反應(yīng)性，對(duì)遞質(zhì)效應(yīng)起調(diào)制作用。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第7頁(yè)怎樣區(qū)分遞質(zhì)和調(diào)質(zhì)

1首先證實(shí)它在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)合成并參加神經(jīng)調(diào)整。

2確定在神經(jīng)沖動(dòng)傳來(lái)時(shí)，它們被從神經(jīng)末梢釋出以及它們所引發(fā)特定功效效應(yīng)性質(zhì)。

普通認(rèn)為，單胺、乙酰膽堿和氨基酸是神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)肽則可能多為神經(jīng)調(diào)質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第8頁(yè)二、神經(jīng)遞質(zhì)代謝

（一）底物和酶是合成限速原因（二）囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存主要方式（三）依賴Ca2+囊泡釋放及其它釋放形式

（四）遞質(zhì)釋放突觸前調(diào)制

（五）遞質(zhì)經(jīng)過(guò)重?cái)z取、酶解和彌散在突觸間隙消除神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第9頁(yè)（一）底物和酶是合成限速原因遞質(zhì)代謝分為合成、儲(chǔ)存、釋放和失活幾個(gè)步驟。小分子遞質(zhì)在突觸前末梢由底物經(jīng)酶催化合成。酶在胞體內(nèi)合成，經(jīng)慢速軸漿運(yùn)輸(0.5~5mm/d)方式運(yùn)輸?shù)侥┥?，底物?jīng)過(guò)胞膜上轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（或稱轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)）攝入。所以合成速度受限速酶和底物攝入速度調(diào)整。而神經(jīng)肽合成方式完全不一樣，在胞體內(nèi)合成大分子前體，然后在運(yùn)輸過(guò)程中經(jīng)裂解酶裂解、修飾而成。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第10頁(yè)（二）囊泡儲(chǔ)存是遞質(zhì)儲(chǔ)存主要方式遞質(zhì)合成后經(jīng)過(guò)囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體儲(chǔ)存在囊泡內(nèi)，囊泡內(nèi)能夠有數(shù)千個(gè)遞質(zhì)分子。待釋放活動(dòng)囊泡聚集在突觸前膜活動(dòng)區(qū)，為遞質(zhì)胞裂外排作好準(zhǔn)備。小分子遞質(zhì)如乙酰膽堿、氨基酸類遞質(zhì)儲(chǔ)存在小清亮囊泡；而神經(jīng)肽儲(chǔ)存在大致密關(guān)鍵囊泡；單胺類遞質(zhì)儲(chǔ)存囊泡既可有小致密關(guān)鍵囊泡，也可是大致密囊泡。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第11頁(yè)（三）依賴Ca2+囊泡釋放及其它釋放形式囊泡釋放是遞質(zhì)釋放主要形式，囊泡胞裂外排在全部遞質(zhì)都相同，但在釋放速度上有所差異。小分子遞質(zhì)釋放比神經(jīng)肽快。不依賴Ca2+胞漿釋放，胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)體反方向轉(zhuǎn)運(yùn)釋放。彌散方式釋放。如前列腺素、NO和CO少許漏出(leakout)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第12頁(yè)（四）遞質(zhì)釋放突觸前調(diào)制

遞質(zhì)釋放受本身受體或異源受體調(diào)整。突觸前本身受體不論是促代謝型受體或離子通道偶聯(lián)型受體，激活后產(chǎn)生二種效應(yīng)：①一個(gè)效應(yīng)是Ca2+通道關(guān)閉，或者K+通道開(kāi)放使膜超極化，降低沖動(dòng)抵達(dá)末梢時(shí)電壓依賴性Ca2+通道開(kāi)放，降低突觸前末梢Ca2+內(nèi)流，以致遞質(zhì)釋放降低，這是一個(gè)負(fù)反饋調(diào)整機(jī)制，以限制遞質(zhì)釋放數(shù)量，防止突觸后神經(jīng)元過(guò)分興奮和突觸后受體失敏。②另一個(gè)效應(yīng)是使突觸前膜去極化，Ca2+通道開(kāi)放，Ca2+內(nèi)流增加，造成遞質(zhì)釋放增加，神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第13頁(yè)（五）遞質(zhì)經(jīng)過(guò)重?cái)z取、酶解和彌散在突觸間隙消除遞質(zhì)釋放到突觸間隙，與突觸后受體結(jié)合，未與受體結(jié)合一部分遞質(zhì)必須快速移去，不然突觸后神經(jīng)元不能對(duì)隨即而來(lái)信號(hào)發(fā)生反應(yīng)，況且受體連續(xù)暴露在遞質(zhì)作用下，幾秒后便失敏，使遞質(zhì)傳遞效率降低。遞質(zhì)失活方式有重?cái)z取、酶解和彌散。遞質(zhì)重?cái)z取依靠膜轉(zhuǎn)運(yùn)體，氨基酸類遞質(zhì)釋放后能夠被神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞重?cái)z取，而單胺類遞質(zhì)僅被神經(jīng)元重?cái)z取。重?cái)z取遞質(zhì)進(jìn)入胞漿后又被囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取重新儲(chǔ)存在囊泡中。膜轉(zhuǎn)運(yùn)體位于神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，也能夠在周圍組織中（如肝、腎、心臟等）。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第14頁(yè)三、膜轉(zhuǎn)運(yùn)體

膜轉(zhuǎn)運(yùn)體(Plasmamembranetransporter)是一個(gè)膜蛋白，普通由600個(gè)左右氨基酸組成。依賴細(xì)胞內(nèi)外Na+電化學(xué)梯度提供轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力，另外也需要Cl-或K+共同轉(zhuǎn)運(yùn)，膜轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩大家族：Na+/Cl-依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族：?jiǎn)伟奉愡f質(zhì)和抑制性氨基酸遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體Na+/K+依賴性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體家族：興奮性遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體是Na+/K+依賴性轉(zhuǎn)運(yùn)體膜轉(zhuǎn)運(yùn)體受蛋白激酶、膜電位和溫度調(diào)整

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第15頁(yè)四囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體

囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體(vesicularneurotransmittertransporters，VNTs)囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體（VMAT）囊泡單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體有兩種亞型：VMAT1和VMAT2，VMAT1主要存在于外周內(nèi)分泌和旁分泌細(xì)胞，VMAT2是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要單胺類囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)體。囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體(VAChT)、囊泡抑制性氨基酸（GABA/甘氨酸）轉(zhuǎn)運(yùn)體(VGAT、VIAAT)囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第16頁(yè)

遞質(zhì)類型（Classificationofneurotransmitters）1膽堿類乙酰膽堿Ach,Acetylcholine,2單胺類monoamines（1）兒茶酚胺catecholamine,CAa去甲腎上腺素norepinephrine(noradrenaline)b多巴胺dopaminec腎上腺素epinephrine(2)吲哚胺（indoleamine,IA）5-羥色胺（5-hydroxytryptamine,5-HT),血清擔(dān)心素serotonin3氨基酸類aminoacids(1)抑制性氨基酸類(InhibitoryAminoAcids)：γ-氨基丁酸(GABA-AminobutyricAcid)，甘氨酸(Glycine)（2)興奮性氨基酸類(ExcitatoryAminoAcids)：谷氨酸(GlutamicAcid)，天冬氨酸(AsparticAcid)4多肽類(peptides)，神經(jīng)肽類(neuropeptides)5其它可能神經(jīng)遞質(zhì)：前列腺素(prostaglandin)，組胺(histamine)，內(nèi)皮源性舒張因子（NitricOxide,NO），嘌呤類（PurinesATP)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第17頁(yè)第二節(jié)乙酰膽堿

一、乙酰膽堿代謝（一）乙酰膽堿合成酶是膽堿乙?；?，膽堿是合成限速底物

ChATacetylcoenzymeA+choline

Acetylcholine+CoA

乙酰輔酶A+膽堿膽堿乙?；敢阴Ｄ憠A+輔酶AAch

synthesized

interminal;膽堿乙?；?ChAT)synthesized

incellbody;神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第18頁(yè)（二）乙酰膽堿儲(chǔ)存和釋放1.儲(chǔ)存：胞漿50%，小泡內(nèi)50%囊泡中ACh和囊泡蛋白結(jié)合在一起。ACh能夠在囊泡內(nèi)儲(chǔ)存依靠囊泡乙酰膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)體（VAChT）。2.乙酰膽堿囊泡釋放和胞漿釋放:

在靜息狀態(tài)下，ACh囊泡有少許自發(fā)性釋放。當(dāng)神經(jīng)沖動(dòng)引發(fā)神經(jīng)末梢去極化和Ca2+內(nèi)流時(shí)，經(jīng)過(guò)胞裂外排方式釋放Ach。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第19頁(yè)（三）酶解是乙酰膽堿失活主要方式ACh失活主要方式是由乙酰膽堿酯酶(acetylcholinesterase，AChE)酶解水解，突觸前膜對(duì)ACh重?cái)z取數(shù)量極少，無(wú)功效意義。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第20頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第21頁(yè)二、乙酰膽堿受體（AChR）（一）乙酰膽堿受體分M、N兩個(gè)亞型受體藥理學(xué)依據(jù)特異性配基不一樣將膽堿受體分為毒蕈堿受體(muscatinicreceptor，M-受體，M-AChR)和煙堿受體(nicotinidreceptor，N-受體，N-AChR)。外周神經(jīng)系統(tǒng)及其支配效應(yīng)器，中樞神經(jīng)系統(tǒng)都有兩類受體分布。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第22頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第23頁(yè)（二）M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體

M-AChR是G蛋白偶聯(lián)受體神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第24頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第25頁(yè)(三)N-AChR是配體門(mén)控離子通道受體

N-AChR分子結(jié)構(gòu)特征：

配體門(mén)控離子通道型受體能夠?yàn)榉秩齻€(gè)基因家族，一類是離子通道型谷氨酸受體，另一類是ATP受體P2X亞型，第三類以N-AChR作為代表，與N-AChR歸在同一家族有GABAA、甘氨酸受體和5-HT3受體，這類受體分子結(jié)構(gòu)有共同特征:N-AChR由多個(gè)（普通是五個(gè)）亞單位圍成離子孔道。當(dāng)前已克隆16種N-AChR亞單位基因，即1~9、1~4、、、編碼對(duì)應(yīng)16種亞單位（或亞基）蛋白。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第26頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第27頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第28頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第29頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第30頁(yè)Ach生理功效一．學(xué)習(xí)和記憶二．鎮(zhèn)痛和針刺鎮(zhèn)痛三．覺(jué)醒和睡眠參加慢波和快波睡眠四．體溫調(diào)整作用復(fù)雜、存在種屬差異。M、N受體起不一樣作用五．?dāng)z食和飲水經(jīng)過(guò)邊緣系統(tǒng)起作用六．感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)：第2、3級(jí)感覺(jué)投射系統(tǒng)可能是膽堿能？？錐體系統(tǒng)是Ach能錐體外系：Ach和DA平衡七．心血管活動(dòng)調(diào)整：升高血壓

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第31頁(yè)Ach和AchE功效紊亂疾病

1．

肌無(wú)力中合征：是因?yàn)閯?dòng)作電位抵達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)軸突末梢時(shí)，Ach釋放量不足所致癥狀與重癥肌無(wú)力相同，但病因不一樣：發(fā)病機(jī)理可能是干擾了Ach釋放所必需二價(jià)鈣離子供給，Ach釋放不足，但Ach合成及膽堿攝取均正常，抗膽堿酯酶治療此癥效果不如重癥肌無(wú)力，而治療肉毒毒素藥品卻有效。２．假性膽堿酯酶缺乏癥是一個(gè)遺傳性疾病。平日無(wú)癥狀，但手術(shù)使用去極化型肌抗劑琥珀酸膽堿時(shí)，因它不能被AchE水解，而血漿又缺乏BchE，故琥珀酸膽堿與Ach競(jìng)爭(zhēng)煙堿受體造成骨髓肌連續(xù)癱瘓。靜脈吸入BchE可達(dá)治療目標(biāo)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第32頁(yè)３.有機(jī)磷中毒４．膽堿酯酶本身免疫性疾病體內(nèi)存在抗AchE抗體５．膽堿酯酶交叉免疫性疾病AchE第１４４－１９９ＡＡ肽段與甲狀腺球蛋白對(duì)應(yīng)肽段相同60％是Grave眼病病因６．Alzheime?。罚亟鹕∩窠?jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第33頁(yè)第三節(jié)兒茶酚胺兒茶酚胺（catecholamine，CA）類遞質(zhì)指去甲腎上腺素(norepinephrine或noradrenaline，NE或NA)、多巴胺（Dopamine,DA）和腎上腺素（epinephrine或adrenaline，E或AD），它們基本結(jié)構(gòu)是-苯乙胺，苯環(huán)3，4位碳上有羥基，依據(jù)乙胺上取代基團(tuán)不一樣可得到不一樣兒茶酚胺。兒茶酚胺、5-HT和組胺又統(tǒng)稱為單胺類遞質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第34頁(yè)一、兒茶酚胺代謝

（一）兒茶酚胺生物合成兒茶酚胺生物合成需要四種酶，酪氨羥化酶(TH)是合成限速酶酪氨酸（tyrosine,tyr）酪氨酸羥化酶(tyrosinehydroxylase,TH)L--多巴(L-dopa)多巴脫羧酶(dopa-decarboxylase,DOPA-DC)多巴(dopamine,DA)多巴胺-β羥化酶(DA--βhydroxylase,DβH)去甲腎上腺素(noradrenaline,NA)苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)位酶(phenylethanolamine-N-methyl-transferase,PNMT)腎上腺素(adrenaline,AD/epinephrine,E)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第35頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第36頁(yè)兒茶酚胺合成短周期調(diào)整：是TH酶活性調(diào)整主要指TH活性改變對(duì)兒茶酚胺合成影響，這種調(diào)整在突觸水平進(jìn)行，作用發(fā)生快，維持時(shí)間短。兒茶酚胺合成長(zhǎng)周期調(diào)整:是TH酶蛋白量調(diào)整是經(jīng)過(guò)TH基因表示影響使TH酶蛋白（數(shù)量增加最終使兒茶酚胺合成增加，是在神經(jīng)元胞體水平進(jìn)行，作用發(fā)生慢而持久。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第37頁(yè)（二）兒茶酚胺儲(chǔ)存和釋放儲(chǔ)存:依靠單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體

囊泡攝取和儲(chǔ)存在囊泡中釋放：主要經(jīng)過(guò)Ca2+依賴胞裂外排方式釋放。（三）兒茶酚胺失活重?cái)z取是兒茶酚胺遞質(zhì)失活主要方式神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第38頁(yè)二、兒茶酚胺受體

（一）去甲腎上腺素受體受體分型：依據(jù)藥理學(xué)特征，NA受體分為和兩大類，依據(jù)NA受體偶聯(lián)G蛋白性質(zhì)，NA受體大致分為三類：1、2和受體。受體分布：腦內(nèi)NA受體主要是1和1亞型，脊髓內(nèi)以受體占多數(shù)。受體作用及功效：腦內(nèi)，2受體主要起突觸前本身受體作用，對(duì)NA或AD釋放起抑制作用（負(fù)反饋調(diào)整）。在突觸后，1受體激動(dòng)，神經(jīng)元去極化產(chǎn)生興奮效應(yīng);2受體激動(dòng)，使神經(jīng)元趨向超極化，產(chǎn)生抑制效應(yīng)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第39頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第40頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第41頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第42頁(yè)（二）多巴胺受體1受體分型：DA受體分為D1和D2受體家族，均為G蛋白偶聯(lián)受體：D1受體家族包含D1和D5受體，D2受體家族包含D2、D3、D4受體。D1受體家族與Gs蛋白偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），而D2受體家族與Gi蛋白偶聯(lián)，抑制AC。2受體功效：突觸前DA本身受體抑制神經(jīng)元電活動(dòng)、對(duì)DA合成和釋放負(fù)反饋調(diào)整。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第43頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第44頁(yè)⒊DA受體功效

⑴突觸前DA本身受體對(duì)神經(jīng)元電活動(dòng)、DA合成和釋放負(fù)反饋調(diào)整：DA受體能夠位于突觸前，或者突觸后。在突觸前，D2受體作為本身受體有三種功效：調(diào)制神經(jīng)元放電，調(diào)整DA合成和釋放。位于胞體、樹(shù)突本身受體激動(dòng)能夠抑制神經(jīng)元放電。位于神經(jīng)末梢受體負(fù)反饋調(diào)整DA釋放，或者負(fù)反饋調(diào)整DA合成酶活性，降低DA合成。D2受體抑制DA釋放機(jī)制是經(jīng)過(guò)Gi/o蛋白介導(dǎo)或直接作用，使突觸前膜Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流降低。黑質(zhì)和中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺能神經(jīng)元突觸前D2受體激活，經(jīng)過(guò)Gi蛋白介導(dǎo)使突觸前cAMP濃度降低，cAMP依賴PKA對(duì)酪氨酸羥化酶（TH）磷酸化降低，TH酶活性降低以致DA合成降低。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第45頁(yè)⑵突觸后DA受體對(duì)運(yùn)動(dòng)和精神活動(dòng)調(diào)整：在突觸后，D1和D2受體參加運(yùn)動(dòng)調(diào)整，垂體D2受體激動(dòng)抑制催乳素釋放，延髓嘔吐中樞化學(xué)感受器D2受體興奮能夠致嘔吐。精神分裂癥患者D1功效減退，而D2功效亢進(jìn)，所以D2受體是抗精神病藥品作用靶受體。D3受體激活抑制運(yùn)動(dòng)，降低可卡因和腹側(cè)被蓋區(qū)自我刺激獎(jiǎng)賞效應(yīng)，非經(jīng)典抗精神病藥品clozapine與D3受體親和力很高，因?yàn)镈3受體較少分布在基底節(jié)，所以clozapine興奮D3受體后引發(fā)錐體外系副反應(yīng)低，有望成為治療藥品成癮或精神病靶受體。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第46頁(yè)第四節(jié)5-羥色胺

一、5-羥色胺代謝（一）5-羥色胺合成底物是色氨酸，色氨酸羥化酶是合成限速酶5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)合成底物是色氨酸，經(jīng)色氨酸羥化酶羥化生成5-羥色氨酸，再經(jīng)5-羥色氨酸脫羧酶脫羧生成5-羥色胺。5-HT不易經(jīng)過(guò)血腦屏障，所以中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周5-HT分屬兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第47頁(yè)（二）5-HT囊泡儲(chǔ)存需要5-HT結(jié)合蛋白5-HT在胞漿內(nèi)合成后進(jìn)入囊泡儲(chǔ)存，5-HT在囊泡內(nèi)與一個(gè)特異5-HT結(jié)合蛋白(specific5-HTbindingprotein，SBP，分子量45KD)緊密結(jié)合，有利于5-HT囊泡儲(chǔ)存，但5-HT僅在含K+和Fe2+緩沖液內(nèi)能與SBP結(jié)合，囊泡內(nèi)K+濃度高，符合這種條件，但經(jīng)胞裂外排，5-HT與SBP復(fù)合物被釋放到細(xì)胞外，因細(xì)胞外液中Na+濃度高，K+濃度低，5-HT與SBP解離，解離后5-HT起遞質(zhì)作用。SBP由5-HT能神經(jīng)元胞體合成，經(jīng)快速軸漿運(yùn)輸至末梢，然后進(jìn)入囊泡，有些人認(rèn)為SBP在5-HT儲(chǔ)存中發(fā)揮主要作用。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第48頁(yè)（三）5-HT失活釋放后主要依靠突觸前膜轉(zhuǎn)運(yùn)體重?cái)z取，終止其生理活動(dòng)，部分經(jīng)酶解消除。⒈5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體與NA、DA轉(zhuǎn)運(yùn)體同屬Na+/Cl-依賴型轉(zhuǎn)運(yùn)體，含有NA、DA轉(zhuǎn)運(yùn)體一樣特征。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上也存在這種轉(zhuǎn)運(yùn)體，5-HT被膜轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取回到胞漿內(nèi)；再經(jīng)囊泡膜單胺類轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)入囊泡內(nèi)儲(chǔ)存。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第49頁(yè)⒉5-HT降解過(guò)程是先在單胺氧化酶（MAO）作用下氧化脫氨而成為5-羥吲哚乙醛，然后經(jīng)醛脫氫酶快速氧化成5-羥吲哚乙酸(5-hydroxyindoleaceticacid，5-HIAA)。單胺氧化酶能夠存在于胞內(nèi)線粒體表面，也能夠存在于突觸后膜。釋放至突觸間隙5-HT，有一部分被存在于突觸后MAO破壞。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第50頁(yè)二、5-羥色胺受體

（一）5-HT受體除5-HT3受體外，均為G蛋白偶聯(lián)受體5-HT受體分7種亞型，即5-HT1-7，其中5-HT1、5-HT2深入分若干種亞型。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，5-HT1受體占多數(shù)，5-HT2受體主要分布在外周。受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分二類，5-HT3受體是離子通道型受體，其它5-HT受體都是經(jīng)典7次跨膜G蛋白偶聯(lián)受體。5-HT1受體與Gi偶聯(lián)，可降低cAMP生成，5-HT4、5-HT6、5-HT7受體與Gs偶聯(lián)，可增加cAMP生成。5-HT2受體與Gq偶聯(lián)，可增加細(xì)胞內(nèi)DAG和IP3水平

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第51頁(yè)（二）5-HT受體亞型

⒈5-HT1受體5-HT1受體共有5種亞型，5-HT1A受體主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以邊緣系統(tǒng)（海馬、隔、杏仁）和中縫背核最多，下丘腦、錐體外系、大腦皮質(zhì)和脊髓也有少許分布。在外周，5-HT1A受體分布在自主神經(jīng)末梢、血管平滑肌和胃腸道。5-HT1B受體在人腦中未見(jiàn)，存在于大鼠和小鼠黑質(zhì)、蒼白球和上丘，在海馬、中縫核群和大腦皮質(zhì)也有少許分布。5-HT1D和5-HT1E受體分布與5-HT1B相同，但密度不如5-HT1B高。5-HT1F受體mRNA分布在中縫背核、海馬和大腦皮質(zhì)。5-HT1受體能夠位于突觸前或突觸后。5-HT1A受體在突觸前作為本身受體，激活時(shí)經(jīng)過(guò)增加K+電導(dǎo)和降低高閾值Ca2+內(nèi)流造成膜超極化，抑制5-HT能神經(jīng)元遲緩而有規(guī)律放電活動(dòng)。5-HT1B、1D本身受體激活能夠降低5-HT釋放。5-HT1A、5-HT1B作為異源受體分布在非5-HT能神經(jīng)末梢上抑制GABA、ACh等遞質(zhì)釋放。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第52頁(yè)在突觸后，5-HT1A參加以下功效。①介導(dǎo)中樞降壓機(jī)制；②調(diào)整行為活動(dòng)，5-HT1A受體興奮引發(fā)大鼠遲緩搖頭、前足踏步和顫動(dòng)；③增加食欲；④調(diào)整體溫，使動(dòng)物體溫降低；⑤調(diào)整情緒，5-HT1A受體激動(dòng)劑丁螺環(huán)酮(buspirone)含有抗焦慮作用，對(duì)抑郁癥也有效；⑥在下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)整中促進(jìn)催乳素、促生長(zhǎng)激素釋放激素/生長(zhǎng)激素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素/ACTH釋放。5-HT1D受體激動(dòng)能夠使腦動(dòng)脈收縮，所以5-HT1D受體常是抗偏頭痛藥品（如舒馬坦，sumatriptan）靶受體。5-HT1E和5-HT1F受體功效不清楚。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第53頁(yè)⒉5-HT2受體

5-HT2受體有3種亞型：5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C；其中5-HT2A主要分布在外周組織，如平滑肌、血小板、心肌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)、邊緣系統(tǒng)，延髓也有少許分布；5-HT2B受體分布在胃底、腸道、心、腎、肺、腦；5-HT2C受體分布在脈絡(luò)叢內(nèi)皮細(xì)胞，腦室壁、海馬、大腦皮質(zhì)、蒼白球。5-HT2A受體激動(dòng)增加Cl-電導(dǎo)，降低K+電導(dǎo)，使膜遲緩去極化，增強(qiáng)神經(jīng)元興奮性。如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元興奮引發(fā)大鼠頸部快速抽動(dòng)和抽搐，神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第54頁(yè)其它功效有：①致焦慮和憂郁；②收縮血管平滑肌，使兔氣管、大鼠子宮、豚鼠腸條平滑肌收縮；③使血小板凝聚；④使豚鼠，大鼠，犬交感神經(jīng)和腎上腺釋放兒茶酚胺；⑤介導(dǎo)中樞升壓機(jī)制，⑥促進(jìn)-內(nèi)啡肽、皮質(zhì)酮、促黃體生成素和催乳素釋放。5-HT2B受體功效尚不清楚，有匯報(bào)可使大鼠胃底血管收縮。5-HT2C受體功效有：①抑制行為活動(dòng)；②抑制攝食，5-HT2C受體基因敲除小鼠出現(xiàn)肌陣攣性發(fā)作，貪食和體重增加；③抑制腦脊液生成；④抑制腎上腺皮質(zhì)激素釋放。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第55頁(yè)⒊5-HT3受體5-HT3受體是Na+/K+通透離子通道型受體，通道孔徑大約7.6m（與N-膽堿受體離子通道孔徑8.4m相近），用克隆cDNA表示研究提醒：功效性5-HT3受體是由5個(gè)同源亞單位組合成復(fù)合體，487個(gè)氨基酸，分子量56KDa，需要2個(gè)配體結(jié)合至亞單位上才能夠開(kāi)放離子通道，激動(dòng)劑激活5-HT3受體開(kāi)放離子通道比其它大多數(shù)配體門(mén)控離子通道大約慢10倍，功效意義并不清楚。5-HT3受體稀疏地分布在外周初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)末梢和自主神經(jīng)系統(tǒng)節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布廣泛，但受體密度較低，見(jiàn)于低位腦干、最終區(qū)、孤束核和脊髓。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第56頁(yè)5-HT3受體激活，使膜快速（<30ms）而短暫(100～300ms)去極化，產(chǎn)生興奮效應(yīng)，其功效有：①使傷害感受神經(jīng)元致敏誘發(fā)疼痛。②作為異源受體，調(diào)整中樞GABA和多巴胺釋放，因?yàn)檫@些遞質(zhì)參加調(diào)整情緒和精神活動(dòng)，所以應(yīng)用5-HT3受體拮抗劑有抗焦慮和抗精神病作用，并能治療藥品依賴和酒依賴。③致惡心、嘔吐。④調(diào)整胃腸道張力，收縮膀胱。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第57頁(yè)⒋5-HT4受體5-HT4受體分布于大腦皮質(zhì)、紋狀體、基底節(jié)、邊緣系統(tǒng)、上、下丘和心、腎、消化道（食管、回腸、結(jié)腸）神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和分泌細(xì)胞。5-HT4受體興奮增加多巴胺遞質(zhì)釋放，前額皮層5-HT4受體興奮能夠促進(jìn)ACh釋放，參加認(rèn)知功效。另外，外周5-HT4受體還有增加心率，收縮膀胱和調(diào)整胃腸道收縮等功效。⒌其它5-HT5、5-HT6、5-HT7在大腦皮質(zhì)，邊緣系統(tǒng)、下丘腦、丘腦都有分布，功效還在研究中。

神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第58頁(yè)第五節(jié)氨基酸遞質(zhì)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)中大部分神經(jīng)遞質(zhì)是氨基酸類，包含谷氨酸（Glu）、門(mén)冬氨酸（Asp）、-氨基丁酸（GABA）和甘氨酸（Gly）。腦內(nèi)酸性氨基酸如Glu和Asp對(duì)神經(jīng)元有極強(qiáng)興奮作用，故稱為興奮性氨基酸(excitatoryaminoacid，EAA)，GABA和Gly對(duì)神經(jīng)元行使抑制作用，故稱為抑制性氨基酸(inhibitoryaminoacid，IAA)。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第59頁(yè)一、興奮性氨基酸（excitatoryaminoacid,EAA）：腦內(nèi)酸性氨基酸如谷氨酸和門(mén)冬氨酸對(duì)神經(jīng)元有很強(qiáng)興奮作用，稱為~。谷氨酸符合興奮性遞質(zhì)主要判定標(biāo)準(zhǔn)：1.谷氨酸存在于突觸前末梢中；2.能夠在生理刺激下，以依賴Ca2+方式釋放；3.谷氨酸誘發(fā)反應(yīng)和內(nèi)源性興奮性遞質(zhì)誘發(fā)反應(yīng)相同，并都能被選擇性拮抗劑阻斷；4.突出間隙內(nèi)存在快速中止谷氨酸作用機(jī)制。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第60頁(yè)二、興奮性氨基酸代謝1谷氨酸生物合成路徑：-酮戊二酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。草酰乙酸經(jīng)轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨酸。-酮戊二酸經(jīng)谷氨酸脫氫酶逆反應(yīng)產(chǎn)生谷氨酸。

鳥(niǎo)氨酸經(jīng)鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)氨酶產(chǎn)生谷氨半醛，再深入生成谷氨酸。谷氨酰胺在谷氨酰胺酶作用下水解成谷氨酸。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第61頁(yè)2.谷氨酸儲(chǔ)存和釋放：低親和性轉(zhuǎn)運(yùn)體：存在于囊泡膜上，將胞漿中谷氨酸逆濃度轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡內(nèi)，這一過(guò)程是由囊泡膜上質(zhì)子泵（H+-ATP酶）產(chǎn)生囊泡膜電位驅(qū)動(dòng)，伴伴隨Cl-被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。 3.谷氨酸重?cái)z取：高親和性轉(zhuǎn)運(yùn)體：存在于質(zhì)膜上，將胞漿中谷氨酸由胞外體液中轉(zhuǎn)運(yùn)到胞漿中，屬于依賴Na+/K+神經(jīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體。 神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)：神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第62頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第63頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第64頁(yè)三EAA及類似物興奮性毒作用1分類：外源性興奮性毒素：海人草酸（kainateKA),使君子酸(quisqualateQUIS)，鵝羔氨酸(ibotenate)，N-甲基-D-門(mén)冬氨酸(N-methyl-D-aspartateNMDA),

-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(-amio-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionateAMPA)內(nèi)源性興奮性毒素：L-谷氨酸，L-門(mén)冬氨酸，喹啉酸（quinolinateQUIN),L-高半胱氨酸，L-半胱亞磺酸，L-高半胱亞磺酸。2.軸突保留性損害：興奮性毒素首先使神經(jīng)元樹(shù)突腫大，接著胞體膨脹、變形而死亡，但神經(jīng)元軸突不受影響，故將這類化合物引發(fā)神經(jīng)元變性、壞死稱為~。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第65頁(yè)A滲透性損害B鈣離子相關(guān)損害去極化鈣離子經(jīng)激動(dòng)劑門(mén)控通道入胞內(nèi)↓→Ca2+超負(fù)荷氯離子被動(dòng)內(nèi)流↓↓線粒體功效障礙其它陽(yáng)離子內(nèi)流蛋白酶激活↓脂酶激活水進(jìn)入胞內(nèi)NMDA受體增加和激活↓滲透性解體神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第66頁(yè)四、受體分類和分布：1分類標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)興奮性氨基酸受體對(duì)激動(dòng)劑，尤其是對(duì)拮抗劑選擇性和親和力受體不一樣，將受體分為五大亞型：NMDA受體谷氨酸門(mén)控離子通道非NMDA受體AMPA受體KA受體與G蛋白耦聯(lián)谷氨酸受體ACPD受體L-AP4神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第67頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第68頁(yè)NMDA受體生理特征：NMDA受體對(duì)Ｃａ２＋有較大通透性；受配體和膜電位雙重支配；NMDA受體介導(dǎo)突觸反應(yīng)十分遲緩，有利于神經(jīng)元進(jìn)行時(shí)間整合；NMDA受體受各種內(nèi)源性物質(zhì)或藥品調(diào)制：具多個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，如Glu,Mg２＋,Zn２＋,H２＋,多胺，甘氨酸等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第69頁(yè)神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第70頁(yè)五、興奮性毒素藥理、毒性及與疾病關(guān)系（一）谷氨酸和神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂:谷氨酸鈉給幼年動(dòng)物及兒童口服可破壞神經(jīng)元，尤其是位于缺乏血腦屏障區(qū)域神經(jīng)元，如調(diào)整內(nèi)分泌下丘腦弓狀核，造成復(fù)雜內(nèi)分泌缺乏綜合癥。（二）抗驚:EAA桔抗劑有反抗驚厥作用，如AP5，AP7及分離麻醉藥對(duì)嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物都有此作用。缺點(diǎn)：抗驚作用和產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用劑量比值不高。NMDA桔抗劑產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)副作用劑量高于抗驚劑量3倍，而分離麻醉藥產(chǎn)生兩種作用劑量幾乎相等。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第71頁(yè)（三）肌松作用臨床上用中樞性肌松劑部分是因?yàn)橐种贫虧摲诩顾鑶瓮挥|反射（如baclofen），或同時(shí)抑制單突觸和長(zhǎng)潛伏期多突觸反射，如安定。NMDA拮抗劑具更高特異性。（四）抗精神病:精神分裂癥谷氨酸學(xué)說(shuō)和EAA--多巴胺綜合機(jī)制。已知NMDA拮抗劑產(chǎn)生行為改變，可被抗精神病藥翻轉(zhuǎn)。甘氨酸已用于PCP（phencyclidine）引發(fā)活動(dòng)興奮。利用NMDA和多巴胺激動(dòng)劑研制抗精神病藥，尚在初步階段。神經(jīng)遞質(zhì)醫(yī)學(xué)知識(shí)專家講座第72頁(yè)（五）巴金森氏?。号d奮性毒素經(jīng)過(guò)一個(gè)與多巴胺聯(lián)結(jié)機(jī)制，損害黑質(zhì)--紋狀體神經(jīng)元，甲基苯丙胺（methamphetamine）產(chǎn)生多巴胺依賴性神經(jīng)毒性作用，可被MK－801阻斷。（六