藥物制劑新劑型介紹

發(fā)展藥品新劑型對(duì)臨床治療意義

1、降低毒副作用2、提升用藥順應(yīng)性,尤其適合慢性疾病長(zhǎng)久用藥3、提升治療效果4、降低醫(yī)護(hù)費(fèi)用藥物制劑新劑型介紹第1頁(yè)優(yōu)質(zhì)劑型四大要求在同等劑量下到達(dá)四最：最大療效：高效、速效最低不良反應(yīng)：副反應(yīng)輕、毒性低最長(zhǎng)作用時(shí)間：長(zhǎng)期有效最高依從性：確保治療順利進(jìn)行藥物制劑新劑型介紹第2頁(yè)～年全球DDS市場(chǎng)銷售額（億美元）藥物制劑新劑型介紹第3頁(yè)藥品劑型劑型是藥品應(yīng)用基本單位，并含有以下特點(diǎn)：定量化特定形式固定給藥路徑易于使用特定吸收速度與吸收程度藥物制劑新劑型介紹第4頁(yè)劑型與效應(yīng)關(guān)系劑量≠生物效應(yīng)劑量+劑型=生物效應(yīng)藥物制劑新劑型介紹第5頁(yè)影響口服藥劑療效基本原因生物利用度腸胃道內(nèi)穩(wěn)定性目標(biāo)釋放曲線藥物制劑新劑型介紹第6頁(yè)影響口服藥劑療效原因（一）

—生物利用度吸收機(jī)制

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

藥品形態(tài)

給藥方法制劑形式藥品特征,無(wú)法改變能夠選擇!!!藥物制劑新劑型介紹第7頁(yè)影響口服藥劑療效原因（一）

—生物利用度制劑形式液體、片劑、膠囊……制劑特征傳統(tǒng)、微丸

速釋、緩釋胃轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間

飽腹、空腹胃腸道穩(wěn)定性

pH、酶吸收部位

首過(guò)效應(yīng)吸收點(diǎn)給藥理想生物利用度需要同時(shí)綜合考慮這五個(gè)原因才能到達(dá)。有效方法藥物制劑新劑型介紹第8頁(yè)影響口服藥劑療效原因（二）

—胃腸道穩(wěn)定性胃腸道內(nèi)pH酶胃液或其它治療方式影響藥物制劑新劑型介紹第9頁(yè)影響口服藥劑療效原因（三）

—目標(biāo)釋放曲線藥物制劑新劑型介紹第10頁(yè)口服制劑發(fā)展方向

提升生物利用度，包含提升吸收度及調(diào)控吸收速率增強(qiáng)藥品在消化道全過(guò)程穩(wěn)定性。(前體藥品例外)定位釋放，控制吸收。改進(jìn)病員依從性。降低不良反應(yīng)發(fā)生率。生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)便、成本低廉。降低非活性成份使用量，且活性成份應(yīng)含有較高安全性。降低服藥次數(shù)便于使用，降低食物與腸胃運(yùn)動(dòng)對(duì)藥品吸收影響。含有優(yōu)良外感和口感。藥物制劑新劑型介紹第11頁(yè)口服藥品制劑發(fā)展歷程第一代：常規(guī)制劑第二代：普通長(zhǎng)期有效制劑或腸溶制劑第三代：控釋或緩釋制劑或其它藥品傳送系統(tǒng)第四代：靶向藥品制劑藥物制劑新劑型介紹第12頁(yè)緩釋及控釋概念中國(guó)藥典年版定義：緩釋制劑：指口服藥品在要求釋放介質(zhì)中，按要求遲緩地非恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與對(duì)應(yīng)普通制劑比較從3-4次降低至1-2次制劑?？蒯屩苿褐缚诜幤吩谝筢尫沤橘|(zhì)中，按要求遲緩地恒速或靠近恒速釋放，且每24小時(shí)用藥次數(shù)與對(duì)應(yīng)普通制劑比較從3-4次降低到1-2次制劑。藥物制劑新劑型介紹第13頁(yè)USP24版對(duì)緩釋制劑及控釋制劑定義：緩釋(sustainedrelease)、控釋(controlledrelease)、長(zhǎng)期有效（prolongedrelease）等視同延釋(extendedrelease)，比普通速釋制劑給藥次數(shù)最少降低1/2或者顯著提升病人服藥順應(yīng)性或治療效果制劑。調(diào)釋(modifiedrelease)制劑是藥品釋放時(shí)間或釋放部位適合治療需要或與普通制劑相比較更方便用藥制劑。調(diào)釋制劑包含延釋制劑或遲釋制劑（delayedrelease），后者即通常意義上腸溶制劑。藥物制劑新劑型介紹第14頁(yè)釋放度完全相同制劑，其釋放機(jī)理及體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)行為可能完全不一樣。比如某藥品緩釋片和緩釋微丸可能有相同釋放度，但血藥濃度—時(shí)間曲線行為不一定相同，所以不能預(yù)期劑型或釋機(jī)理不一樣某藥品緩釋控釋制劑有相同釋放速度。藥物制劑新劑型介紹第15頁(yè)緩釋或控釋制劑臨床優(yōu)勢(shì)

－屢次重復(fù)給藥問(wèn)題短半衰期藥品需頻繁給藥以維持穩(wěn)定血藥濃度血藥濃度在一些時(shí)間不在治療濃度范圍內(nèi)－副作用或毒性？療效？長(zhǎng)久每日頻繁給藥,順應(yīng)性差，對(duì)慢性病療效有不良影響藥物制劑新劑型介紹第16頁(yè)理想緩釋和控釋制劑藥品快速在作用部位（受體）到達(dá)理想有效濃度并維持此濃度適當(dāng)初間在機(jī)體其它部位則無(wú)藥品分布或藥品濃度僅在最低范圍一但治療目標(biāo)到達(dá)，藥品馬上從作用部位消除，以下列圖所見(jiàn)藥物制劑新劑型介紹第17頁(yè)理想緩釋和控釋制劑

治療效果-時(shí)間曲線示意圖藥品濃度理想治療濃度開(kāi)始呈效時(shí)間治愈藥物制劑新劑型介紹第18頁(yè)緩釋及控釋制劑釋藥量—時(shí)間曲線理論圖時(shí)間控釋緩釋控釋：0級(jí)釋放（等量釋放）緩釋：1級(jí)釋放（等比釋放）釋藥量（Log）藥物制劑新劑型介紹第19頁(yè)緩控釋制劑應(yīng)用最成功領(lǐng)域心血管治療藥品糖尿病治療藥品藥物制劑新劑型介紹第20頁(yè)已經(jīng)上市新劑型新制劑硝苯地平非洛地平硫氮唑酮維拉帕米煙酸洛伐他汀非諾貝特二甲雙胍格列齊特格列吡嗪復(fù)方制劑藥物制劑新劑型介紹第21頁(yè)口服糖尿病治療藥

藥物制劑新劑型介紹第22頁(yè)口服糖尿病治療藥藥物制劑新劑型介紹第23頁(yè)

IDF指南中推薦使用一日一次降糖藥品OA4加用格列酮類藥品：可在二甲雙胍基礎(chǔ)上，磺脲類藥品基礎(chǔ)上，或在二甲雙胍聯(lián)合磺脲類藥品治療基礎(chǔ)上加用。(注意：格列酮類藥品在心衰方面禁忌，及患者可能發(fā)生水腫情況。)OA5加用葡萄糖苷酶抑制劑。OA6要逐步增加藥品劑量及逐步增加其它口服降糖藥，直到血糖到達(dá)控制目標(biāo)。當(dāng)飲食運(yùn)動(dòng)等方式干預(yù)失敗HbA1c>6.5%正常體重2型糖尿病患者肥胖2型糖尿病患者無(wú)腎功效損傷危險(xiǎn)開(kāi)始磺脲類藥品及/或二甲雙胍治療開(kāi)始二甲雙胍治療采取一天一次磺脲類藥品以改進(jìn)依從性或采取格列奈類以適應(yīng)生活方式靈活性當(dāng)有腎損傷危險(xiǎn)或二甲雙胍不能耐受時(shí)用磺脲類藥品治療仍控制不佳HbA1c>6.5%OA1OA2OA3藥物制劑新劑型介紹第24頁(yè)抗糖尿病口服藥品新劑型研制方向?qū)⒕邇?yōu)良臨床價(jià)值藥品進(jìn)行劑型改造目標(biāo)實(shí)現(xiàn)一次服藥到達(dá)24小時(shí)血糖控制提升病員依從性增強(qiáng)治療效應(yīng)防止漏服或多服確保血藥濃度在有效安全范圍內(nèi),防止與降低不良反應(yīng)發(fā)生到達(dá)更佳長(zhǎng)久強(qiáng)化血糖控制,降低或延緩糖尿病慢性并發(fā)癥危險(xiǎn)藥物制劑新劑型介紹第25頁(yè)緩控釋制劑類型凝膠骨架片主要輔料：HPMC丙烯酸樹(shù)脂乙基纖維素蠟類脂肪酸類藥物制劑新劑型介紹第26頁(yè)膜包衣片或包衣微丸主要輔料：丙烯酸樹(shù)脂乙基纖維素藥物制劑新劑型介紹第27頁(yè)滲透泵型控釋制劑代表性藥品：格列吡嗪控釋片（瑞易寧）雙室型先進(jìn)胃腸道治療系統(tǒng)（GITS）控釋技術(shù)藥物制劑新劑型介紹第28頁(yè)滲透泵工作原理釋放前半透膜活性藥品層活性藥品釋放聚合物推進(jìn)層吸水膨脹推進(jìn)層釋放時(shí)藥物制劑新劑型介紹第29頁(yè)滲透泵制劑特點(diǎn)服用2-4小時(shí)后活化8小時(shí)（4-12小時(shí)）內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定釋放服藥16小時(shí)后完成釋放服藥后血藥濃度平穩(wěn)，近似“0級(jí)”藥動(dòng)學(xué)特征藥動(dòng)學(xué)參數(shù)可預(yù)測(cè)釋藥過(guò)程不受胃腸pH值、胃腸蠕動(dòng)、食物及胃內(nèi)環(huán)境原因影響藥物制劑新劑型介紹第30頁(yè)與普通片藥時(shí)曲線圖比較，愈加穩(wěn)定男性2型糖尿病患者服用格列吡嗪速釋片或天天一次瑞易寧5天后在24小時(shí)內(nèi)平均（±標(biāo)準(zhǔn)誤）血漿格列吡嗪濃度時(shí)間（小時(shí)）JournalofClinicalPharmacology:42:651-657藥物制劑新劑型介紹第31頁(yè)擇時(shí)釋藥系統(tǒng)擇時(shí)釋藥系統(tǒng)系依據(jù)時(shí)辰動(dòng)力學(xué)（chronopharmacokinetics)原理,定時(shí)、定量釋出有效治療劑量藥品。臨床需求：許多常見(jiàn)病發(fā)病呈晝夜變動(dòng)特點(diǎn),心肌梗死等威脅生命疾病發(fā)作亦呈可預(yù)測(cè)波動(dòng)。高血壓患者清晨醒來(lái)時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺濃度增大,在最初幾小時(shí)內(nèi)患者最可能出問(wèn)題。藥物制劑新劑型介紹第32頁(yè)維拉帕米擇時(shí)釋藥系統(tǒng)滲透泵片制備新技術(shù)制成鹽酸地爾硫卓擇時(shí)釋藥控釋片CardizemXL加拿大釋藥企業(yè)拜維爾企業(yè)采取TIMERx雙層壓片技術(shù)，一日1次鹽酸普萘洛爾擇時(shí)控釋膠囊（InnoPranXL)藥物制劑新劑型介紹第33頁(yè)胰島素肺吸入劑1、肺吸入制劑特點(diǎn)2、胰島素肺干粉吸入劑藥物制劑新劑型介紹第34頁(yè)1、肺吸入劑特點(diǎn)

（1）肺組織生理結(jié)構(gòu)與功效

呼吸器官由氣管、支氣管、末端支氣管、呼吸性支氣管、肺泡小管、肺泡小管、肺泡囊和肺泡組成，人體肺部約有3-5億個(gè)肺泡，肺泡直徑約250um,總面積到達(dá)75-140m2。在肺泡毛細(xì)血管之間可分為5層：液層（主要為表面活性劑），肺泡上皮，間質(zhì)組織，毛細(xì)血管內(nèi)皮組織和毛細(xì)血管基底膜，總厚度為0.2-1.0um，比普通粘膜和上皮細(xì)胞膜厚度少了一個(gè)數(shù)量級(jí)。藥物制劑新劑型介紹第35頁(yè)（2）肺吸入劑特點(diǎn)肺主要功效是機(jī)體氧氣和二氧化碳交換場(chǎng)所，經(jīng)過(guò)肺泡與肺泡毛細(xì)血管間進(jìn)行氣體交換。肺部給藥含有吸收表面積大，血流豐富，約為體循環(huán)10%，且絕大部分與肺泡周圍毛細(xì)血管親密銜接、能防止肝臟首過(guò)效應(yīng)、酶活性較低、上皮屏障薄和膜透過(guò)性高等優(yōu)點(diǎn)。藥物制劑新劑型介紹第36頁(yè)肺干粉吸入劑無(wú)大氣污染，無(wú)拋射劑不適感輔料量少，載藥量高無(wú)自主呼吸與給藥器釋藥協(xié)調(diào)問(wèn)題吸入效率高改進(jìn)藥品穩(wěn)定性制備相對(duì)簡(jiǎn)便藥物制劑新劑型介紹第37頁(yè)Exubera干粉吸入劑藥物制劑新劑型介紹第38頁(yè)Exubera干粉吸入劑胰島素干粉吸入劑Ndktar/Aventis/Pfizer聯(lián)合開(kāi)發(fā)該制劑不使用滲透促進(jìn)劑，以防止損傷細(xì)胞膜。在1997年進(jìn)入臨床藥物制劑新劑型介紹第39頁(yè)Exubera干粉吸入劑泡罩包裝胰島素(1mg,3mg)依據(jù)體重分劑量(每劑可達(dá)6mg)在進(jìn)餐10min內(nèi)服用貯存:室溫穩(wěn)定性:3個(gè)月速效胰島素起效:10-20min峰時(shí):2hours連續(xù)時(shí)間:6hours使用特定吸入裝置口腔內(nèi)給藥藥物制劑新劑型介紹第40頁(yè)禁忌癥吸煙或戒煙少于6個(gè)月患者禁用患有哮喘、慢阻肺（COPD）、支氣管炎和肺氣腫患者不推薦使用藥物制劑新劑型介紹第41頁(yè)首劑、餐前用藥標(biāo)準(zhǔn)

EXUBERA患者體重(kg)每餐初始劑量#1mg每劑泡罩#3mg每劑泡罩30–39.9每餐1mg1-40–59.9每餐2mg2-60–79.9每餐3mg-180–99.9每餐4mg11100–119.9每餐5mg21120–139.9每餐6mg-2藥物制劑新劑型介紹第42頁(yè)Exubera臨床研究情況多人使用了Exubera，其中一些人使用長(zhǎng)達(dá)5年。III期臨床結(jié)果顯示，Exubera降低糖尿病患者血糖療效可與胰島素注射相媲美，優(yōu)于口服。在一項(xiàng)298例患者參加Ⅲ期臨床研究中，Exubera加口服抗糖尿病藥、單獨(dú)使用Exubera和單獨(dú)口服抗糖尿病藥3個(gè)月后產(chǎn)生<8%HbA1c濃度分別為84%、56%和19%；<7%HbA1c濃度分別為31%、17%和1%。在一對(duì)334例I型糖尿病患者6個(gè)月III期臨床研究中，餐前使用Exubera，晚上注射緩釋胰島素，形成HbA1c濃度為7.9%,每日屢次注射胰島素對(duì)照組為7.7%。在一對(duì)309例口服藥品治療無(wú)效2型糖尿病患者III期臨床研究中，單獨(dú)使用Exubera、Exubera加口服胰島素和單獨(dú)口服胰島素，形成HbA1c濃度分別為7.9%、7.3%和9.1%(基礎(chǔ)濃度為9.3%)。藥物制劑新劑型介紹第43頁(yè)效能約為皮下注射普通胰島素10%當(dāng)前已完成額外要求肺部給藥長(zhǎng)久安全性研究。藥物制劑新劑型介紹第44頁(yè)胰島素吸入劑類似吸入給藥研究企業(yè)有：Aradigm與禮來(lái)、NovoNordisk該產(chǎn)品由NOVONordisk企業(yè)開(kāi)發(fā)，使用Aradigm企業(yè)電動(dòng)噴霧裝置。其胰島素吸入劑與Inhale企業(yè)同時(shí)結(jié)束II期臨床試驗(yàn)，與飯前2小時(shí)皮下給藥相比，得到相同降糖效果。現(xiàn)正在進(jìn)行III期臨床。藥物制劑新劑型介紹第45頁(yè)

Lilly與Dura該產(chǎn)品使用Dura干粉吸入器，正在進(jìn)行II期臨床。藥物制劑新劑型介紹第46頁(yè)胰島素口腔給藥制劑Oralin頰用噴霧劑：禮來(lái)/Generex生物技術(shù)企業(yè)餐前噴用屢次（6次）類似企業(yè)還有Valentis和Flemington企業(yè)藥物制劑新劑型介紹第47頁(yè)噴霧時(shí)快速將氣體樣物質(zhì)噴入口腔。Oralin不產(chǎn)生低血糖癥。然而，一些病人需要屢次噴（多于6次）方能取得Oralin最正確劑量，病人能夠餐前使用二分之一劑量，餐后使用另二分之一劑量，NovaDel企業(yè)正在采取其12R釋藥技術(shù)開(kāi)發(fā)胰島素舌下噴霧劑。PolyMascPharmaceuticals企業(yè)protoMASC技術(shù)用藥劑量?jī)H為正在開(kāi)發(fā)其它胰島素舌下噴霧劑1/6，且數(shù)分鐘內(nèi)即可降低葡萄糖血濃度。PolyMascPharmaceuticals企業(yè)技術(shù)可使藥品免遭降解、免疫系統(tǒng)破壞而保留其完整生物活性。藥物制劑新劑型介紹第48頁(yè)沙替菲克口腔噴霧劑多發(fā)性硬化患者神經(jīng)痛止痛藥大麻植物提取物，δ－９－四氫大麻酚和大麻二酚混合物。采取噴霧泵將藥品噴在舌下或口腔粘膜上，即可起作用。病人可依據(jù)自己需要控制劑量。藥物制劑新劑型介紹第49頁(yè)主動(dòng)透皮吸收制劑Hairfollicle（毛囊）StratumcorneumEpidermis（表皮）Dermis（真皮）SubcutaneousTissue（皮下組織）HairmatrixEndocrinesweatgland（汗腺）Sebaceousgland（脂肪腺體）(0.8mm–0.006mm)(3–5mm)藥物制劑新劑型介紹第50頁(yè)Cross-sectionalViewoftheTTSBackfilmDrugreservoirEVAc

PSAReleaserliner藥物制劑新劑型介紹第51頁(yè)微針釋藥Microflux@TransdermalTechnology

：美國(guó)佐治亞技術(shù)大學(xué)藥物制劑新劑型介紹第52頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第53頁(yè)美國(guó)佐治亞技術(shù)大學(xué)開(kāi)發(fā)可靶向皮膚特定層微針釋藥。結(jié)合皮下注射器與透皮貼片優(yōu)點(diǎn)，由數(shù)百枚中空微針組成1～2cm2透皮貼片和100～1000μm長(zhǎng)微針列陣，刺穿皮膚最外層，使微量藥品進(jìn)入體內(nèi)。但不刺激較深組織內(nèi)神經(jīng)。將微針與電子控制微泵連接可按釋藥程序快速釋藥，控制釋藥劑量。列陣微針有利于藥品穿過(guò)皮膚外層進(jìn)入真皮內(nèi)毛細(xì)血管。輕壓這些微針可無(wú)痛地刺入皮膚，并可屢次刺入皮膚而不損壞。微針使用10s后移去，皮膚滲透性增加10000倍，1h滲透性增加25000倍。藥物制劑新劑型介紹第54頁(yè)離子導(dǎo)入及電致孔

IontophoresisandElectroporation藥物制劑新劑型介紹第55頁(yè)P(yáng)assPortsystem透皮釋藥系統(tǒng)AlteaTherapeutics企業(yè)開(kāi)發(fā)PassPortsystem透皮釋藥系統(tǒng)，采取脈沖能量來(lái)促進(jìn)胰島素等藥品透皮釋放。它由含藥多層薄膜組成，使用時(shí)貼于皮膚上，可重復(fù)使用裝有電池手持激活器輕輕給與脈沖能量。其特點(diǎn)是可增加藥品療效、安全性和病人順應(yīng)性；可控制和劑量準(zhǔn)確地釋藥；無(wú)痛，使用方便；消除使用和處置針頭缺點(diǎn)。藥物制劑新劑型介紹第56頁(yè)該釋藥系統(tǒng)采取溫和電脈沖準(zhǔn)確地輔助在指定皮膚表面釋藥，適合用于非侵襲性短期和長(zhǎng)久透皮釋放肽類、蛋白質(zhì)、小分子藥品、基因和疫苗。AlteaTherapeutics企業(yè)PassPort釋藥系統(tǒng)由排列細(xì)絲極薄片與含藥貼片組成，使用時(shí)貼于皮膚上，以電池驅(qū)動(dòng)手持器溫和釋出脈沖能，后者在皮膚角質(zhì)層形成數(shù)以千計(jì)直徑為數(shù)十μm細(xì)小水通道(微孔)，使治療藥品得以進(jìn)入。微孔區(qū)以含藥貼片覆蓋，可維持?jǐn)?shù)分鐘、數(shù)小時(shí)或數(shù)日，撕去含藥貼片微孔即可閉合。其特點(diǎn)是可提升藥品療效及安全性，改進(jìn)患者依從性，并可準(zhǔn)確地控制釋藥劑量，無(wú)痛，使用方便且可重復(fù)使用，防止了傳統(tǒng)釋藥需處置針頭缺點(diǎn)。藥物制劑新劑型介紹第57頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第58頁(yè)ViaDerm胰島素透皮貼片以色列TransDermics企業(yè)開(kāi)發(fā)可降低低血糖發(fā)生率藥物制劑新劑型介紹第59頁(yè)電脈沖輔助透皮釋藥技術(shù)U-Strip胰島素釋藥系統(tǒng)經(jīng)過(guò)發(fā)射各種強(qiáng)度和頻率超聲波，促進(jìn)透皮貼片內(nèi)藥品釋放。采取可附于貼片小而輕電池驅(qū)動(dòng)超聲發(fā)生器，擴(kuò)大皮膚汗囊和毛囊孔，使大分子藥品能夠透皮釋藥。能夠編程確定個(gè)體化用藥方案，按需要釋出處方劑量藥品。藥物制劑新劑型介紹第60頁(yè)主動(dòng)透皮釋藥制劑-熱輔助控釋熱輔助控釋技術(shù)CHADD，Zarspharma企業(yè)專利技術(shù)基本原理在局麻薄膜中加入氧激活加熱元素，使局部皮膚溫度增加從而促進(jìn)局麻藥釋入皮內(nèi)貼片從包裝內(nèi)取出即開(kāi)始加熱，起效時(shí)間普通為20～30分鐘。藥物制劑新劑型介紹第61頁(yè)熱輔助控釋技術(shù)產(chǎn)品Zarspharma企業(yè)利多卡因/丁卡因(70mg/70mg)貼片商品名：Synera采取CHADD技術(shù)和增加皮膚溫度專利技術(shù)制成多層薄膜局麻制劑貼片面積約為50cm2，其中含藥處面積為10cm2用于深靜脈注射、輸液時(shí)插管、活檢和去除損傷皮膚等一些外科手術(shù)等局部皮膚麻醉。臨床療效：在一項(xiàng)隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照研究中，94例成年患者在接收表皮手術(shù)前分別使用Synera或撫慰劑貼片30分鐘。結(jié)果顯示，與撫慰劑組相比，Synera組疼痛發(fā)生率顯著低。藥物制劑新劑型介紹第62頁(yè)熱輔助控釋技術(shù)產(chǎn)品酮洛芬基質(zhì)貼片(商品名：ThermoProfen)：用于膝或骨關(guān)節(jié)炎疼痛芬太尼基質(zhì)貼片(商品名：Titragesia)：用于慢性疼痛和突破痛藥物制劑新劑型介紹第63頁(yè)主動(dòng)透皮釋藥-離子電滲技術(shù)原理：離子電滲系采取與藥品電荷相同極性電極，經(jīng)過(guò)靜電排斥作用促使離子化藥品分子進(jìn)入或透過(guò)皮膚，慣用電流約為0.2mA/cm2。藥物制劑新劑型介紹第64頁(yè)詳細(xì)作用過(guò)程為：貼片將帶正電荷藥品摻入陽(yáng)極儲(chǔ)藥室內(nèi)，陰極置于含生理鹽水回收室。電池和外處理器與陽(yáng)極室和陰極室連接，使用貼片時(shí)二者均與皮膚接觸。開(kāi)啟電源后，陽(yáng)極迫使正電荷藥品分子遠(yuǎn)離其而滲過(guò)皮膚進(jìn)入毛細(xì)血管，交換氯離子。在陰極，氯離子被迫從生理鹽水逸出進(jìn)入毛細(xì)血管床，

交換鈉離子

藥物制劑新劑型介紹第65頁(yè)特點(diǎn)：與注射劑相比，該類產(chǎn)品使用方便、不會(huì)引發(fā)注射部位痛感或腫脹，能改進(jìn)患者治療依從性，而且便于控制釋藥速率、劑量及統(tǒng)計(jì)釋藥量和釋藥時(shí)間；與口服制劑相比，該類產(chǎn)品能防止首過(guò)代謝、降低胃腸道不良反應(yīng)、降低日用藥次數(shù)及劑量、消除由食物引發(fā)劑量影響與被動(dòng)透皮釋藥系統(tǒng)相比，該類產(chǎn)品含有起效快、釋藥有效性高等能釋放包含肽類藥品在內(nèi)各種類型藥品，便于控制釋藥速率、劑量及統(tǒng)計(jì)釋藥量和釋藥時(shí)間。藥物制劑新劑型介紹第66頁(yè)電滲透皮釋藥系統(tǒng)上市產(chǎn)品利多卡因/腎上腺素貼片制劑(10％/0.1％，商品名：LidoSite)美國(guó)Vyteris企業(yè)開(kāi)發(fā)上市效果：LidoSite只需10分鐘就起效，表面麻醉乳膏和貼片釋藥系統(tǒng)普通需1小時(shí)才能使皮膚產(chǎn)生麻木感。臨床應(yīng)用：一項(xiàng)有1000例以上成人和兒童(5～17歲)參加臨床研究評(píng)價(jià)了本品用于局部皮膚麻醉安全性和有效性，在針頭注射和靜脈插管前分別給予LidoSite與撫慰劑，結(jié)果顯示，不論是成人還是兒童，本品均可顯著減輕其針頭穿刺皮膚引發(fā)疼痛。藥物制劑新劑型介紹第67頁(yè)鹽酸芬太尼離子電滲透皮系統(tǒng)(商品名：Ionsys，規(guī)格40μg）強(qiáng)生企業(yè)子企業(yè)Alza企業(yè)開(kāi)發(fā)在歐盟25個(gè)組員國(guó)上市首個(gè)獲準(zhǔn)患者可控?zé)o針頭離子滲透透皮釋藥系統(tǒng)，用于治療成人住院患者急性中度至重度術(shù)后疼痛。Ionsys系一致密非侵襲性自控和預(yù)編程鎮(zhèn)痛系統(tǒng)，貼于患者上臂或胸部，開(kāi)啟按鈕后即可經(jīng)過(guò)低電流使藥品直接透過(guò)皮膚釋入血流藥物制劑新劑型介紹第68頁(yè)臨床研究：針對(duì)術(shù)后患者3項(xiàng)隨機(jī)撫慰劑對(duì)照研究評(píng)價(jià)了Ionsys短期治療急性疼痛療效和安全性。入選患者主要是女性(70%～83％)和白人(79%～84%)，平均年紀(jì)45～54歲(年紀(jì)范圍：18～90歲)。全部患者均進(jìn)行過(guò)大手術(shù)(主要是下腹或矯形手術(shù))，術(shù)后馬上靜脈滴注芬太尼或嗎啡，一旦止痛即隨機(jī)給予Ionsys或撫慰劑。3項(xiàng)研究中Ionsys組在初始3小時(shí)內(nèi)需添加芬太尼患者百分比均低于撫慰劑組，而且治療24小時(shí)內(nèi)平均鎮(zhèn)痛強(qiáng)度強(qiáng)于撫慰劑組(3項(xiàng)研究P值分別為<0.0001、0.0474、0.0006)。藥物制劑新劑型介紹第69頁(yè)諾和靈?人胰島素系列系列

短效諾和靈?R黃色

中效諾和靈?N綠色預(yù)混諾和靈?30R

紅棕色預(yù)混諾和靈?50R

灰色藥物制劑新劑型介紹第70頁(yè)筆式胰島素或胰島素泵相對(duì)優(yōu)點(diǎn)劑量準(zhǔn)確使用和攜帶方便注射無(wú)痛可克服患者對(duì)注射器恐懼患者依從性好藥物制劑新劑型介紹第71頁(yè)無(wú)針頭注射釋藥系統(tǒng)藥物制劑新劑型介紹第72頁(yè)噴射給藥系統(tǒng)釋藥原理：采取經(jīng)皮釋藥粉末噴射手持器具，利用氦氣噴射將藥品粉末或藥液瞬時(shí)加速至每秒750米，經(jīng)皮膚細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)。劑型特點(diǎn)：無(wú)針頭粉末注射器可控制釋藥深度，直接釋放至表皮內(nèi)。

可將抗原物質(zhì)直接釋放至表皮內(nèi)。

藥物制劑新劑型介紹第73頁(yè)無(wú)針頭注射釋藥系統(tǒng)已上市品種Mhi-500胰島素?zé)o針頭制劑（配有些人和動(dòng)物胰島素10ml管形瓶）。醫(yī)藥家庭企業(yè)（TheMedicalHousePLC)奧地利、英國(guó)、丹麥、芬蘭、法國(guó)、德國(guó)等30多個(gè)國(guó)家上市可替換針頭或筆式注射器左右手均可非常輕易地使用藥物制劑新劑型介紹第74頁(yè)單劑最多可釋出胰島素100單位中70單位。Mhi-500胰島素?zé)o針頭注射釋藥系統(tǒng)超出3,000次注射設(shè)計(jì)使用期。釋藥系統(tǒng)內(nèi)胰島素只接觸到滅菌噴嘴內(nèi)端。藥物制劑新劑型介紹第75頁(yè)無(wú)針頭噴射給藥Vitajet3胰島素?zé)o針頭給藥系統(tǒng)美國(guó)生物噴射企業(yè)（Bioject企業(yè)）美國(guó)上市采取二氧化碳噴射驅(qū)動(dòng)液體技術(shù)在皮下或肌肉水平釋放藥品。藥物制劑新劑型介紹第76頁(yè)口服給藥HIM-2己基胰島素單一聚合物口服制劑Nobex企業(yè)開(kāi)發(fā)HIM-2含有利于胰島素分子吸收和增強(qiáng)釋放聚乙二醇和脂質(zhì)聚合物?？芍貜?fù)胰腺自然產(chǎn)生初始大量釋出胰島素：餐前口服制劑膳后控制血糖和臨睡前給藥控制整晚和清晨空腹血糖過(guò)多。藥物制劑新劑型介紹第77頁(yè)特點(diǎn)：餐前口服II期臨床研究顯示：胰島素吸收快速，Cmax出現(xiàn)在30min內(nèi)。劑量-反應(yīng)曲線（胰島素血濃度與血中葡萄糖濃度降低）可重復(fù)，與皮下注射胰島素等價(jià)。對(duì)I型和II型糖尿病患者給與單劑和3日12劑口服胰島素呈劑量依賴性降低禁食血糖和控制膳后血糖。動(dòng)物毒性試驗(yàn)和臨床研究未出現(xiàn)安全性問(wèn)題和未預(yù)測(cè)不良反應(yīng)。

藥物制劑新劑型介紹第78頁(yè)EmisphereTechnology企業(yè)口服胰島素維持II型糖尿病患者早期階段血糖控制。此產(chǎn)品病人耐受性好，不會(huì)發(fā)生注射胰島素引發(fā)低血糖。在13例病人研究中，受試者服用2片（300IU/160mg）或撫慰劑（Emisphere無(wú)藥釋放系統(tǒng)200mg）1日4次，3餐前和臨睡前10min服用，療程為2周。服用Emisphere口服胰島素病人顯示關(guān)鍵試驗(yàn)參數(shù)得到改進(jìn)。藥物制劑新劑型介紹第79頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第80頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第81頁(yè)注射長(zhǎng)期有效微球藥物制劑新劑型介紹第82頁(yè)注射長(zhǎng)期有效微球胰高血糖樣肽-1長(zhǎng)期有效注射劑每個(gè)月注射一次。Amylin企業(yè)開(kāi)發(fā)，代號(hào)：AC2993，為前胰高血糖素原（GLP-1）片段，經(jīng)過(guò)與β細(xì)胞表面特異性受體結(jié)合，刺激胰島素分泌，同時(shí)競(jìng)爭(zhēng)胰高血糖素受體，降低胰高血糖素濃度。其優(yōu)點(diǎn)是皮下注射后，很快被一個(gè)特異性蛋白酶DDP-Ⅳ降解，極少引發(fā)低血糖，但其缺點(diǎn)是必須注射，而注射GLP-1又不能提供生理波動(dòng)GLP-1水平。所以開(kāi)發(fā)給藥方便劑型和非肽類GLP-1激動(dòng)劑是新研究方向。長(zhǎng)期有效制劑是提升該藥品在臨床應(yīng)用有效性一個(gè)很好路徑。藥物制劑新劑型介紹第83頁(yè)P(yáng)RPharmaceuticals：InsuLAR?

once-a-weeksubcutaneousinjection3-6月1-2月1-14天釋放時(shí)間藥物制劑新劑型介紹第84頁(yè)長(zhǎng)期有效制劑（儲(chǔ)庫(kù)型注射劑）3月1次曲普瑞林注射劑（前列腺癌）6月1次亮丙瑞林注射劑（晚期前列腺癌姑息治療）藥物制劑新劑型介紹第85頁(yè)阿糖胞苷緩釋注射劑ＤｅｐｏＣｙｔｅ儲(chǔ)庫(kù)泡沫技術(shù)，利用脂質(zhì)微粒包裹阿糖胞苷水溶液，注射后微粒逐步降解，延長(zhǎng)藥品釋放時(shí)間。可二周注射１次，大大降低對(duì)病人影響，降低鞘內(nèi)注射風(fēng)險(xiǎn)。可使腦脊液中藥品保持較高濃度，延緩疾病進(jìn)程。治療淋巴瘤并發(fā)癥淋巴瘤型腦膜炎可為國(guó)內(nèi)臨床提供安全使用藥品劑型阿糖胞苷注射劑無(wú)菌凍干制劑劑量50mg、100mg常規(guī)制劑需１日２次鞘內(nèi)注射臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)較大藥物制劑新劑型介紹第86頁(yè)栓塞劑ContourSE微球栓塞劑，波士頓科學(xué)企業(yè)子宮平滑肌瘤治療藥發(fā)病率：美國(guó)20-25%，有近600萬(wàn)患者，但接收治療不足20%不需手術(shù)，恢復(fù)時(shí)間大大短于手術(shù)藥物制劑新劑型介紹第87頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第88頁(yè)BeadBloc微球栓塞劑，生物治療企業(yè)多血管性腫瘤和動(dòng)靜脈變形治療藥采取PVA材料，介入療法將微球釋放到靶組織，阻塞血供。國(guó)際上已逐步替換子宮切除術(shù)成為子宮類纖維瘤治療方法。藥物制劑新劑型介紹第89頁(yè)納米混懸劑釋藥系統(tǒng)新制劑40%以上候選藥品水溶性差,常使一些主要候選藥品不能上市或使一些藥品不能充分發(fā)揮療效。據(jù)預(yù)計(jì),全球每年約有650億美元藥品因生物利用度差,造成病人花費(fèi)大、療效小,尤應(yīng)注意是有藥品出現(xiàn)嚴(yán)重毒性或甚至有致命危險(xiǎn)。納米技術(shù)可克服這些缺點(diǎn),而且日益受人關(guān)注。藥物制劑新劑型介紹第90頁(yè)納米混懸劑(nanosuspensions)是一個(gè)純藥品納米顆粒亞微細(xì)粒膠態(tài)分散體,以表面活性劑為助懸劑。納米混懸劑可用于制備水不溶性但溶于油藥品,即使后者也可采取脂質(zhì)體和乳劑等脂質(zhì)系統(tǒng)制備。納米混懸劑可成功地將既難溶于水又難溶于油藥品制成制劑。藥物制劑新劑型介紹第91頁(yè)納米混懸劑特點(diǎn)：制備制劑時(shí)不需事先溶解藥品保持最正確結(jié)晶狀態(tài)且含有足夠小藥品粒度增加劑型中藥品含量,不需粗糙載體(極端pH值,助溶劑)藥物制劑新劑型介紹第92頁(yè)納米混懸劑使用范圍：靜脈給藥:降低毒性,增加療效口服給藥:增加藥品吸收速率和吸收率;提升生物利用度;降低個(gè)體差異,降低進(jìn)食/禁食間差異。肺部給藥:增加肺深部釋藥量。減小給藥劑型體積,尤其是肌肉注射、皮下注射和眼內(nèi)給藥制劑體積增加對(duì)水解和氧化作用抵抗力,增加抗沉淀物理穩(wěn)定性藥物制劑新劑型介紹第93頁(yè)納米混懸劑釋藥系統(tǒng)產(chǎn)品紫杉醇納米混懸劑釋藥系統(tǒng)(ABRAXANE,美國(guó)生物技術(shù)企業(yè)(Americanbioscience)開(kāi)發(fā))紫杉醇納米粒與白蛋白結(jié)合，用藥劑量能夠提升50%,革除了溶媒，防止了毒性，能夠快速給藥，30分鐘完成市售紫杉醇以及多西紫杉醇注射液采取表面活性劑Cremophor-EL作為溶媒，含有溶血性，所以臨床上使用前需使用甾體類激素和抗組胺類藥進(jìn)行預(yù)先治療以防止過(guò)敏反應(yīng),遲緩輸注，時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3小時(shí)。時(shí)常會(huì)引發(fā)過(guò)敏等反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)甚至威脅病人生命安全。藥物制劑新劑型介紹第94頁(yè)臨床研究：Ⅱ期臨床研究106例Ⅲ期臨床研究454例1∶1分別使用ABRAXANE或Cre2mophor-EL溶媒Taxol注射液進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照。接收ABRAXANE治療病人療效幾乎是含Cremophor-EL溶媒紫杉醇制劑2倍。因ABRAXANE不含有毒溶媒,用藥劑量比Taxol大,故可增強(qiáng)抗腫瘤作用。另外,白蛋白是正常向細(xì)胞輸注營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì),研究顯示它可在快速生長(zhǎng)腫瘤中積蓄。因而,白蛋白結(jié)合紫杉醇可專一釋放至腫瘤細(xì)胞從而提升藥品療效。藥物制劑新劑型介紹第95頁(yè)口服納米粒技術(shù)產(chǎn)品非諾貝特納米粒片，克服生物利用度差缺點(diǎn)商品名：TriCor劑量規(guī)格為48mg,145mg/片,療效等同與54mg,160mg/片普通片劑,且不需與食物一起服用。非諾貝特普通片必須與食物一起服用,以使其在體內(nèi)取得較佳吸收效果。非諾貝特普通片與食物一起服用同不與食品一起服用體內(nèi)藥品吸收率相差約35%。藥物制劑新劑型介紹第96頁(yè)光動(dòng)力學(xué)釋藥系統(tǒng)photodynamictherapy，PDT

原理：將光敏藥品全身性或局部給藥，經(jīng)一段時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)后集中在腫瘤部位，而后以對(duì)應(yīng)無(wú)害可見(jiàn)波長(zhǎng)輻照瘤區(qū)，激活光敏藥品選擇性

MetvixPDT，乳膏（甲基-氨基酮戊酸）用于治療光化性角化?。ㄆつw癌早期癥狀）涂于皮膚上，吸收后，再以新奇專利紅光源照10分鐘激活藥品在歐洲及新西蘭治療黑素瘤藥物制劑新劑型介紹第97頁(yè)藥物制劑新劑型介紹第98頁(yè)癌癥疫苗已上市品種：Melacine癌癥疫苗（2種人黑素瘤細(xì)胞加佐劑），治療黑素瘤。Corixa企業(yè)開(kāi)發(fā)，加拿大上市M-Vax癌癥疫苗，黑素瘤治療。AVAX技術(shù)企業(yè)開(kāi)發(fā)，澳大利亞上市。在研數(shù)量：20多個(gè)進(jìn)入三期臨床。主要適應(yīng)癥：結(jié)直腸癌、胰腺癌、宮頸癌等藥物制劑新劑型介紹第99頁(yè)抗感染藥新制劑廣譜抗菌藥尤其是抗耐藥菌株抗菌藥達(dá)托霉素（cubicin)Cubist企業(yè)開(kāi)發(fā)環(huán)脂肽類抗生素，全新作用機(jī)制，可克服現(xiàn)有耐藥菌問(wèn)題治療并發(fā)性皮膚、皮膚組織感染吉米沙星(Factive)GeneSoft企業(yè)開(kāi)發(fā)治療小區(qū)感染性肺炎和慢性支氣管急性發(fā)作抗真菌藥舍他康唑乳膏紅色毛癬菌引發(fā)癬癥藥物制劑新劑型介紹第100頁(yè)呼吸疾病治療藥新制劑糠酸莫米松粉霧劑Asmanex12歲及以上哮喘患者一線維持治療藥不含拋射劑患者用藥時(shí)不需手與呼吸配合,裝有數(shù)字計(jì)量器,可一目了然地直觀到剩下劑量藥物制劑新劑型介紹第101頁(yè)鼻腔吸入劑曲安縮松鼻用氫氟烷氣霧劑NasacortHFANasalAerosol成人和6歲以上兒童季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎引發(fā)鼻部癥狀美國(guó)首個(gè)同意上市氫氟烷拋射劑鼻用皮質(zhì)激素類藥品藥物制劑新劑型介紹第102頁(yè)異丙托溴銨氫氟烷氣霧劑AtroventHFA慢性支氣管炎和肺氣腫等慢性阻塞性肺部疾病(COPD)引發(fā)支氣管痙攣。本品療效優(yōu)于當(dāng)前臨床使用量領(lǐng)先溴化異丙托溴銨氯氟烷(CFC)吸入氣霧劑藥物制劑新劑型介紹第103頁(yè)復(fù)方