藥物效應動力學影響藥物效應的因素詳解演示文稿

藥物效應動力學影響藥物效應的因素詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點（優(yōu)選）藥物效應動力學影響藥物效應的因素目前二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點3藥物作用藥理效應作用于心臟β1受體作用于血管α1受體心輸出增加血壓增高血壓降低心率減慢直接直接間接間接神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)神經(jīng)、體液調(diào)節(jié)二、藥物作用的方式目前三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點4是否吸收入血液局部作用:藥物吸收入血液前在給藥部位所產(chǎn)生的作用。全身作用:藥物吸收入血液后分布到作用部位所產(chǎn)生的作用。目前四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點藥物作用的選擇性（selectivity）有些藥物可影響機體多種功能，有些藥物只影響機體一種功能。藥理作用的選擇性是相對的

與藥物劑量、給藥途徑等有關(guān)藥物作用的選擇性和特異性不一定平行注意5目前五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點如：阿托品只阻斷M受體位于腺體、胃腸道、眼、心臟等組織器官藥物作用特異性高藥理效應選擇性低相應器官的效應6目前六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點藥物作用的結(jié)果防治作用不良反應副作用毒性反應后遺效應停藥反應變態(tài)反應（過敏反應）特異質(zhì)反應預防作用對因治療對癥治療7目前七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點不良反應（adversereactions，ADR）

▲定義：凡不符合用藥目的，并給病人帶來不適或痛苦的有害反應。

▲

1.副作用（sidereaction）

在治療劑量時，出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應特點：①輕微②藥物本生所固有③不可避免但可減輕藥源性疾病8目前八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點口干唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙內(nèi)臟平滑肌松弛阿托品(Atropine)

M受體阻斷藥

9目前九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點①嚴重②藥物本身所固有③可預知、避免２．毒性反應（toxicreaction）

▲（1）定義：劑量過大或體內(nèi)蓄積過多→危害性反應（2）特點（3）分類急性毒性（acutetoxication）慢性毒性（chronictoxication）特殊毒性致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）致突變（mutagenesis）10目前十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

近六十年發(fā)生的藥物毒性的嚴重事件

年代藥品中毒事件1935～1937用二硝基酚減肥，引發(fā)白內(nèi)障、骨髓抑制，死亡177人（美）

1937磺胺醑劑（二甘醇）口服死107人（美）

1937～1939用孕激素保胎，治先兆流產(chǎn)，女嬰600多例生殖器官男性化（美）

1954～1956有機錫(Stalinon)制劑治療瘡，死亡100人(法)

1959～1961反應停(Thalidomide)災難，畸胎出生2000～10000人，（德、西歐）

1966～1972氯碘喹啉治阿米巴病，出現(xiàn)嚴重數(shù)千例至萬余例的亞急性髓鞘—視神經(jīng)病變(日本)

其他甘汞(應用百年)，氨基比林(應用47年)發(fā)現(xiàn)骨髓抑制，阿司匹林(應用39-50)確證可致胃出血，氯霉素應用多年發(fā)現(xiàn)髓抑制。11目前十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點FrancisKelsey12目前十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點▲

３．后遺效應（residualeffect）

▲

４．停藥反應（withdrawalreaction）

又稱回躍反應（rebound

reaction）

指突然停藥原有的疾病加劇

５．變態(tài)反應（allergicreaction，hypersensitivereaction，過敏反應）

藥物（本身、代謝產(chǎn)物、藥物中的雜質(zhì)）產(chǎn)生的病理性免疫反應①反應性質(zhì)與藥物原有效應無關(guān)②藥理性拮抗劑解救無效③反應的嚴重程度差異大，且與劑量無關(guān)13目前十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點①與藥物固有的藥理作用基本一致②藥理性拮抗劑解救可能有效③反應的嚴重與劑量有關(guān)6、特異質(zhì)反應（idiosyncraticreaction/idiosyncrasy）

少數(shù)特異質(zhì)病人對某些藥物特敏感的反應14目前十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點15目前十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

藥物即毒物，利弊并存必須權(quán)衡，正確應用

16目前十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點第二節(jié)藥物劑量與效應關(guān)系

量效關(guān)系dose-effectrelationship量反應量效曲線質(zhì)反應量效曲線質(zhì)反應量效關(guān)系量反應量效關(guān)系17說明量效曲線目前十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點量效關(guān)系100-50-E無效量閾劑量中毒量最小致死量致死量常用量治療量安全范圍0最小中毒量極量C18目前十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點量反應的量效關(guān)系量反應（gradedresponse）以藥物引起某一指標的數(shù)或量的變化程度來反映藥物效應的強度如呼吸頻率的增減、血壓的升降、心率增減、尿量增減的毫升數(shù)等目前十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點量反應的量效關(guān)系EC5050%effectivedose直方雙曲線對稱的Ｓ形曲線ClogC%maximaleffect10050%maximaleffect10050EC50EC50目前二十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點logC%maximaleffect10050EC50閾濃度治療量極量最大有效量效能（Emax），最大效應曲線分析(analysisofthecurve)：幾個特定位點目前二十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點量反應的量效關(guān)系作用相近藥物的作用強弱比較效能（efficacy，最大效應，Emax）大小取決于藥物本身的內(nèi)在活性和藥理作用特點。效價強度（potency，等效劑量）產(chǎn)生相等效應所需劑量或濃度的大小。與所用藥物的量成反比。目前二十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點ElogD1/2Emax效價效能EmaxAB效價強度的比較就是看產(chǎn)生相等效應時藥物劑量的差別。藥物的效能比較則是看效應的差別。目前二十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點CABD效能：C最大，A=B=D效價：A＞B＞C＞D24目前二十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點討論——理解效能和效價的臨床意義某藥A其藥品說明書上表明在同類藥中效能最高，某藥B其藥品說明書中表明在同類藥物中效價最高，它們分別表明的意義是什麼？對臨床選藥有何指導意義？目前二十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點質(zhì)反應的量效關(guān)系質(zhì)反應（quantalresponse；all-or-noneresponse）藥理效應用全或無，陽性或陰性表示。如有效/無效，存活/死亡，出現(xiàn)/不出現(xiàn)，驚厥/不驚厥。群體中，藥物效應發(fā)生的陽性率表示。在醫(yī)學統(tǒng)計上屬于計數(shù)資料。目前二十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點logD質(zhì)反應的量效關(guān)系頻數(shù)分布累積頻數(shù)目前二十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點質(zhì)反應的量效關(guān)系logD%cumulativeeffect10050LD50ED50半數(shù)致死量（50％lethaldose）半數(shù)有效量(50％effectivedose)目前二十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點100%50%EED50LD50AEALlogDlogD100%50%L目前二十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點100%50%EED50LD50AEALBEBLlogDlogD目前三十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點質(zhì)反應的量效關(guān)系評價藥物安全性（drugsafety）治療指數(shù)（therapeuticindex，TI）:LD50/ED50的比值其值越大，藥物安全性越高目前三十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點100%50%EED50LD50DEDLCLlogDlogDED95LD5CE一般認為TI＞3較安全Question兩個治療指數(shù)相同的藥物安全性是否完全相同？目前三十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點效應死亡治療指數(shù)治療指數(shù)(TherapeuticIndex)目前三十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點治療指數(shù)和安全范圍足夠大安全=？34目前三十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點藥物作用機制

Non-receptorMediatedEffects

Receptor

MediatedEffects單純物理化學作用（e.g.NaHCO3，mannitol）影響酶的活性（e.g.sulfonamides）參與或干擾細胞代謝（e.g.5-FU）非特異性作用（e.g.generalanesthetics）其它35目前三十五頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點第三節(jié)藥物與受體36目前三十六頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點一、受體研究的由來受體學說1878年Langley提出受體假設(shè)1909年Ehrlich首先提出“受體”名稱1913年Ehrlich提出“鎖和鑰匙”的藥物與受體互補關(guān)系1948年，Ahlquist提出腎上腺素受體可分為α和β兩種類型的假設(shè)

目前三十七頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點受體理論1958年P(guān)awell及Slater合成了第一個β-受體阻斷劑，進一步確認了β-腎上腺素受體的存在1970年后第二信使（Secondmessenger）學說創(chuàng)立N膽堿受體的提純與測序受體的分離和鑒定目前三十八頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點二、受體（receptor）的概念及特性是一類介導細胞信號轉(zhuǎn)導的功能蛋白質(zhì)。具有識別某種微量化學物質(zhì)（配體）并與之結(jié)合，通過中介的信息放大系統(tǒng)觸發(fā)后續(xù)的生理或藥理反應。39目前三十九頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點a特異性b敏感性c飽和性d可逆性e多樣性配體

ligand內(nèi)源性外源性激素、神經(jīng)遞質(zhì)、血管活性物質(zhì)藥物R＋低濃度的ligand明顯藥理效應R

＋ligandR數(shù)目有限R＋LRT②易受生理、病理及藥物調(diào)節(jié)，即處于動態(tài)變化中同一R分布部位不同藥理效應不同①2、受體的特性40（亞型）目前四十頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點R+D→DR→→→→→→→Effect藥物與受體結(jié)合的能力親和力affinity藥物與受體結(jié)合后產(chǎn)生相應效應的能力

內(nèi)在活性intrinsicactivity當兩藥親和力相等時，其效應取決于內(nèi)在活性的強弱當兩藥內(nèi)在活性相等時，Emax不變。41三、受體與藥物的相互作用intrinsicactivity——α表示0≤α≤1◆占領(lǐng)學說目前四十一頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點(A):drugs’affinity:a=b=c,andintrinsicactivity：a>b>c.(B):drugs’affinity:x>y>z,andintrinsicactivity：x=y=z.目前四十二頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點四、作用于受體的藥物分類作用于受體的藥物激動藥(agonist)（α=1或<1）拮抗藥(antagonist)（α=0或<1）完全激動藥(α=1)部分激動藥(α<1)競爭性非競爭性43目前四十三頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點①與激動藥競爭相同R②與受體結(jié)合可逆③使激動藥親和力↓，Emax不變即使激動藥的量效曲線平行右移①相同R或不同R②與R結(jié)合牢固③使激動藥親和力和Emax

均↓44目前四十四頁\總數(shù)五十二頁\編于二十三點

類

型

效應特點

受體舉例G蛋白偶聯(lián)受體通過改變細胞內(nèi)第二信使的濃度，賦予反應系統(tǒng)敏感性、靈活性及多樣化α、β、多巴胺、阿片受體等含離子通道受體受體變構(gòu)引起離子通道開放或關(guān)閉改變離子跨膜轉(zhuǎn)運導致膜電位的變化，傳遞信息GABA、甘氨酸受體、5-HT受體等酶活性受體發(fā)動胞內(nèi)蛋白磷酸化反應，調(diào)節(jié)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和基因轉(zhuǎn)錄胰島素、神經(jīng)營養(yǎng)因子細胞內(nèi)受體調(diào)節(jié)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導和基因轉(zhuǎn)錄過程，但細胞效應很慢，需若干小時糖皮質(zhì)激素、性激素五、受體類型及主要特點目前四十五頁\總數(shù)五十二頁\編