藥物流行病學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測詳解

藥物流行病學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測詳解演示文稿目前一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20231（優(yōu)選）藥物流行病學(xué)與藥物不良反應(yīng)監(jiān)測目前二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202321.震驚世界的“反應(yīng)停事件”

60年代初期，德國、加拿大、日本、歐洲、澳洲、南美洲等17國的妊娠婦女用沙立度胺（Thalidomide）即反應(yīng)停治療妊娠嘔吐造成畸形嬰兒，全部長骨缺損，如無臂和腿，形同海豹“海豹肢畸形”共10000余例，其中德6000例，日1000例目前三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20233目前四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20234

目前五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20235目前六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202362.美國：30年代：磺胺酏（yi)劑引起腎功能衰竭致107人死亡；1937年田納西M－assengill公司用二甘醇（Diethyleneglycol）代替乙醇和糖制備磺胺酏劑，服藥后致107例死亡，尸檢表明腎臟嚴(yán)重?fù)p害，死于尿毒癥，主要是二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害所致。目前七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202372.美國40年代初：數(shù)千例嬰兒晶體后纖維增生癥而失明。經(jīng)流行病學(xué)研究，查明該病與早產(chǎn)兒吸入高濃度的氧有關(guān)系。以后減低氧的濃度即減少了此病的發(fā)生。

目前八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202382.美國：50年代初：孕激素（黃體酮、安宮黃體酮）與女嬰外生殖器男性化藥害。1950年美霍普金斯大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌（兒科）發(fā)現(xiàn)不少女嬰、女童外生殖器男性化，醫(yī)生以為是陰陽人。直到青春期時女性特征明顯，手術(shù)探查發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌系統(tǒng)為女性。經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素保胎有關(guān)。目前九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202392.美國：1955年：脊髓灰質(zhì)炎疫苗病毒滅活不完全引起上百例麻痹型脊髓灰質(zhì)炎。目前十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023103.日本：60年代末，氯碘羥喹（Clioquinol）致11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)?。⊿MON）。早在1933年，日本利用氯碘羥喹治療阿米巴藥上市，后又發(fā)現(xiàn)本品可治療與預(yù)防旅行者腹瀉。60年代末70年代初出現(xiàn)許多亞急性脊髓視神經(jīng)病，嚴(yán)重者失明。1967年日政府成立專門委員會（藥理學(xué)，神經(jīng)藥理學(xué)，神經(jīng)病學(xué)，流行病學(xué)，統(tǒng)計(jì)學(xué)等專家64人）進(jìn)行流行病等調(diào)查，弄清氯碘羥喹與SMON因果關(guān)系。前后11000人受害、死亡數(shù)百人，最后制藥企業(yè)賠償1195億日元。目前十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023114.德國：1884年接種天花疫苗因污染人血引起200例肝炎。北美和南美：1944年因接種黃熱病疫苗發(fā)生數(shù)百例肝炎。目前十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20231270年代～80年代：溫州市用四咪唑（Tetramizole）引發(fā)遲發(fā)性腦病。此病在溫州市流行20多年，原因不明“腦炎”數(shù)百例，全國其他11個省市也報(bào)告了四咪唑和左旋米唑引起“腦炎”300多例，經(jīng)調(diào)查引起遲發(fā)性腦炎發(fā)病率（4.58/百萬）雖不算高，但可致殘致死，1982年國家衛(wèi)生部宣布淘汰四咪唑后“腦炎”發(fā)病率急劇下降。5.中國目前十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/20231390年代：據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國由于藥物致聾、致啞兒童達(dá)180余萬人藥物致耳聾占60％，約100萬人并每年以2－4萬遞增。

原因主要是抗生素致聾，氨基甙素（包括慶大霉素，卡那霉素等）占80％。新霉素滴耳，沖洗傷口也可致耳聾，紅霉素，萬古霉素，多粘菌素B，阿斯匹林等均可發(fā)生耳毒性。5.中國目前十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202314隨著藥物品種現(xiàn)數(shù)量的不斷增加，藥物評價與藥事管理發(fā)展成為需要1956年瑞典首先開設(shè)以了臨床藥理專業(yè)。經(jīng)過20多年的努力。臨床藥理學(xué)已成為一門成熟的專業(yè)。其主要職能之一是監(jiān)測藥物不良反應(yīng)1983年英國藥物研究中心提出了藥物流行病學(xué)目前十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202315二、藥物流行病學(xué)的定義藥物流行病學(xué)是研究人群藥物的應(yīng)用及效果，為安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理地進(jìn)行藥物治療提供依據(jù)。研究對象是人群。目前十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202316三、藥物流行病學(xué)的主要任務(wù)1.新藥上市前研究（premarketingstudiesofnewdrug)臨床前藥理：研究目的是闡明藥物作用的靶器官、主要藥理作用、對機(jī)體重要系統(tǒng)的影響、代謝規(guī)律。臨床前毒理：研究提供藥物的安全劑量范圍、藥物毒性作用的靶器官及毒性的可逆性。目前十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202317新藥臨床研究（試驗(yàn)）我國目前分三期Ⅰ期臨床試驗(yàn)：包括藥物耐受試驗(yàn)和人體初步藥代動力學(xué)。Ⅱ期臨床試驗(yàn)：分為隨機(jī)對照試驗(yàn)和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)階段Ⅲ臨床試驗(yàn)：期相當(dāng)國際上的Ⅳ期，在新藥上市后的試產(chǎn)期內(nèi)進(jìn)一步考察該新藥的療效、不良反應(yīng)和適應(yīng)癥。這些研究也是藥政管理管理部門批準(zhǔn)藥物試產(chǎn)的科學(xué)依據(jù)之一。目前十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202318NewDrugDevelopmentTimelinePre-ClinicalTesting,Research&DevelopmentClinicalResearch&DevelopmentNDAReviewPost-Marketing

SurveillanceRange:

1-3years

Average:

18monthsInitial

SynthesisAnimal

TestingRange:2-10years

Average:5years

Range:2months-7yearsAverage:24monthsAdverseReactionReportingSurveys/

Sampling/

TestingInspectionsPhase1Phase2ShortTermLong-TermPhase330-DaySafetyReviewNDA

SubmittedNDA

ApprovedFDATimeIndustryTimeSource:FDA目前十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202319ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseI(healthyvolunteers)20-80subjectsGoalIdentifymostcommonadverseeffectsIdentifysafedosagerangeAbsorption,distribution,metabolization,excretion,durationinhumansFDA/InstitutionalReviewBoard(IRB)Involved目前二十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202320ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseII100-300patientsGoalEstablishsafetyandefficacyofsubstanceinpatientswithdiseaseorconditionFDA/IRBinvolved目前二十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202321ClinicaltestingonhumanbeingsPhaseIII1,000-3,000patientvolunteersGoalEstablishsafetyandefficacyinalargerpatientpopulationFDA/IRBinvolved目前二十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023222藥物不良反應(yīng)監(jiān)測歐洲國家稱上市后藥物監(jiān)測，以1964年英國黃卡制度的問世面而誕生。目前二十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202323黃卡系統(tǒng)（YellowCardStstem）自1961年“反應(yīng)?！笔录?，英國于1963年設(shè)立藥品安全委員會。1964年以來實(shí)行ADR自發(fā)呈報(bào)制度即黃卡系統(tǒng)，采用黃色卡片以提高醫(yī)務(wù)人員對ADR的警惕性。黃卡發(fā)至全國醫(yī)院及開業(yè)醫(yī)師，以此作為藥品上市后監(jiān)測一種手段。藥廠在法律上有義務(wù)將有關(guān)藥物的任何不良反應(yīng)上報(bào)CSM，對老藥報(bào)嚴(yán)重的、罕見的不良反應(yīng)，對新藥要求報(bào)所有不良反應(yīng)，對同時服用多種藥無法確定何藥為可疑藥時，所有藥都填上，并經(jīng)專家評定，決定對報(bào)告取舍，有意義的報(bào)告儲存電腦。重要的結(jié)論經(jīng)小組委員會（Subcommittee）討論，主席簽字以“ADR專輯”通報(bào)全國。目前二十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023243藥物利用研究4藥物有利作用研究5藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究目前二十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202325四、藥物流行病學(xué)的主要研究方法一般上市前的研究常用實(shí)驗(yàn)性研究，上市后的研究常用觀察性研究。目前二十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202326五、藥物流行病學(xué)的應(yīng)用1.快速發(fā)現(xiàn)用藥人群中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。2.為人群挑選和推薦經(jīng)過科學(xué)評價的藥品。3.使藥品上市后監(jiān)測方法規(guī)范化和實(shí)用化。4.研制藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系判斷流程。5.研究處方藥的決策因素。6.對常見病用藥重點(diǎn)研究，推動合理用藥。7.促使人群合理使用抗生素，控制病原菌耐藥性研究。目前二十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202327第二節(jié)藥物不良反應(yīng)和藥源性疾病的定義和分類一、藥物不良反應(yīng)的嚴(yán)重性據(jù)國外有關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率如下：

（1）住院病人：10%～20%；（2）住院病人因藥物不良反應(yīng)死亡者：0.24%～2.9%；（3）因藥物不良反應(yīng)而住院的病人：0.3%～5.0%。

目前二十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202328藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率通常如何表示？國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（CounsilforInternationalOrganizationofMedicalSciences，簡稱CIOMS）推薦用下列術(shù)語和百分率表示藥物不良反應(yīng)發(fā)生頻率：十分常見（≥10%），常見（≥1%，<10%），偶見（≥0.1%，<1%），罕見（≥0.01%，<0.1%），十分罕見（<0.01%）。目前二十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202329藥物不良反應(yīng)：按照WHO國際藥物監(jiān)測合作中心的規(guī)定，藥物不良反應(yīng)（adversedrugreactions,簡稱ADR）系指正常劑量的藥物用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時出現(xiàn)的有害的和與用藥目的無關(guān)的反應(yīng)。該定義排除有意的或意外的過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)二、藥物不良反應(yīng)與藥源性疾病的定義

目前三十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202330藥源性疾?。河伤幬镎T發(fā)而出現(xiàn)的人體某個或幾個組織器官功能性改變或器質(zhì)性損害，并且均有典型的臨床癥狀，故亦稱其為藥物誘發(fā)性疾病（Drug-induced

Discases)。它的發(fā)生與發(fā)展與近幾十年化學(xué)藥物種類日益增多，用量不斷擴(kuò)大，有著密切的關(guān)系。眾所周知，在我國建國初期，固定性藥疹極為罕見，隨著磺胺類藥物的大量應(yīng)用，至70年代此型藥疹已成常見多發(fā)?。贿^敏性休克在50年代也不多見，自青霉素等抗生素普遍應(yīng)用后已屬臨床常見危象之一。鏈霉素與慶大霉素引起的中毒性耳聾，則更為嚴(yán)重，由于是選擇性地?fù)p害內(nèi)耳的位聽神經(jīng)（耳蝸與前庭），致使患者變?yōu)榻K身殘廢。

目前三十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202331ADR所涉及的表現(xiàn)

1.藥物的副作用（Sideeffects）

2.藥物的毒性作用（Toxiceffects）

3.藥物的后遺反應(yīng)（Secondaryeffects）

4.變態(tài)反應(yīng)（Allergicreaction）

5.特異質(zhì)反應(yīng)（Idiosyncraticreaction）

6.藥物依賴性（Drugdependence）

7.藥物所致雙重感染（superinfection）

8.藥物的三致作用

致癌作用（Carcinogeniceffect）

致畸作用（Teratogeniceffect）

致突變作用（Mutagenicity）目前三十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202332二、藥品不良反應(yīng)傳統(tǒng)分類根據(jù)藥品不良反應(yīng)與藥理作用的關(guān)系，藥品不良反應(yīng)一般分為兩類：A型反應(yīng)和B型反應(yīng)。A型反應(yīng)：為藥品本身藥理作用的加強(qiáng)或延長，一般發(fā)生率較高、容易預(yù)測、死亡率也低，如阿托品引起的口干等。B型反應(yīng)：與藥品本身的藥理作用無關(guān)，一般發(fā)生率較低但死亡率較高，在具體病人身上誰會發(fā)生、誰不會發(fā)生難以預(yù)測，有時皮膚試驗(yàn)陰性也會發(fā)生，如青霉素的過敏反應(yīng)等。C型反應(yīng)：近年來，國外一些專家把一些潛伏期長、用藥與反應(yīng)出現(xiàn)時間關(guān)系尚不清楚的藥品不良反應(yīng)如致癌反應(yīng)，或者藥品提高常見病發(fā)病率的反應(yīng)列為C型反應(yīng)，這種分類方法的應(yīng)用還不普遍。目前三十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202333藥物不良反應(yīng)類型AB原因藥理作用增強(qiáng)所致與正常藥理作用無關(guān)的異常反應(yīng)和劑量的關(guān)系有關(guān)無關(guān)預(yù)測可以不可發(fā)生率高低死亡率低高包括副作用、毒性反應(yīng)、過度效應(yīng)變態(tài)反應(yīng)和異質(zhì)反應(yīng)目前三十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202334三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類A類（augmented）反應(yīng)即擴(kuò)大的反應(yīng)，是藥物對人體呈劑量相關(guān)的反應(yīng)，它可根據(jù)藥物或賦形劑的藥理學(xué)和作用模式來預(yù)知。這些反應(yīng)僅在人體接受該制劑時發(fā)生，停藥或劑量減少時則可部分或完全改善。B類（bugs反應(yīng)）反應(yīng)即由促進(jìn)某些微生物生長引起的不良反應(yīng)。該類反應(yīng)在藥理學(xué)上是可預(yù)測的，但與A類反應(yīng)不同，因?yàn)槠渲苯拥暮椭饕乃幚碜饔檬轻槍ξ⑸矬w而不是人體。C類（chemical）反應(yīng)即化學(xué)的反應(yīng)，許多不良反應(yīng)取決于藥物或賦形劑的化學(xué)性質(zhì)而不是藥理學(xué)性質(zhì)。它們以化學(xué)刺激為基本形式，這就使得在使用某制劑時，大多數(shù)病人會出現(xiàn)相似的反應(yīng)。C類反應(yīng)的嚴(yán)重程度主要與起因藥物的濃度而不是劑量有關(guān)。這些反應(yīng)不是藥理學(xué)可預(yù)知的，但了解起因藥物的生理化學(xué)特性還是可以預(yù)測的。目前三十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202335三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類D類（delivery）反應(yīng)即給藥反應(yīng)，許多不良反應(yīng)是因藥物特定的給藥方式而引起的。這些反應(yīng)不依賴于制劑成份的化學(xué)或藥理性質(zhì)，而是因劑型的物理性質(zhì)和（或）給藥方式而發(fā)生。這些反應(yīng)不是單一的，給藥方式不同，不良反應(yīng)的特性也必將不同。其共同的特點(diǎn)是，如果改變給藥方式，不良反應(yīng)即可停止發(fā)生。E類（exit）反應(yīng)即撤藥反應(yīng)，通常所說的撤藥反應(yīng)是生理依賴的表現(xiàn)。它們只發(fā)生在停止給藥或劑量突然減小后。與其它繼續(xù)用藥會加重反應(yīng)的所有不良反應(yīng)不同，該藥再次使用時，可使癥狀得到改善。反應(yīng)的可能性更多與給藥時程而不是劑量有關(guān)。此外，雖然這些反應(yīng)一定程度上是藥理學(xué)可預(yù)知的，但撤藥反應(yīng)的發(fā)生也不是普遍的，許多病人雖然持續(xù)大劑量使用也不一定會發(fā)生此類反應(yīng)。目前三十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202336三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類F類（familial）反應(yīng)即家族性反應(yīng)，某些不良反應(yīng)僅發(fā)生在那些由遺傳因子決定的代謝障礙的敏感個體中。此類反應(yīng)不可混淆于人體對某種藥物代測能力的正常差異而發(fā)生的反應(yīng)。有上述代謝障礙的人群易發(fā)生的不良反應(yīng)，在無此障礙的其它人群中，不管劑量多大也不會發(fā)生。G類（genetotoxcity）反應(yīng)即基因毒性反應(yīng)，許多藥物能引起人類的基因損傷。值得注意的是，有些是潛在的致癌物或遺傳毒物，有些（并非全部）致畸物在胎兒期即使遺傳物質(zhì)受損。

目前三十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202337三、藥品不良反應(yīng)的新分類——9類H類（hyPersensitivity）反應(yīng)即過敏反應(yīng)，可能是繼A類反應(yīng)后最常見的不良反應(yīng)、類別很多，均涉及免疫應(yīng)答的活化。它們不是藥理學(xué)上可預(yù)測的也不是劑量相關(guān)的、因此，減少劑量通常小會改善癥狀，必須停藥。U類（unclassified）反應(yīng)即未分類反應(yīng)，為機(jī)制不明的反應(yīng)。目前三十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202338四、藥源性疾病的分類1.按病因?qū)W分類：按藥物不良反應(yīng)的類型引起的藥源性疾病進(jìn)行分類：（1）A型：由藥物本身或/和其代謝物引起，是藥物固有作用增強(qiáng)和延伸，具劑量依賴性、可預(yù)測、發(fā)生率較高，死亡率較低（2）B型：與藥物固有作用和劑量無關(guān)，與特異體質(zhì)有關(guān)，難以預(yù)測，發(fā)生率低，死亡率高目前三十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023392.病理分類

（1）功能性改變：抗膽堿和神經(jīng)節(jié)阻斷藥引起動力性腸梗阻，利血平引起心動過緩（2）器質(zhì)性改變：炎癥型：藥物性皮炎增生型：苯妥英鈉引起表皮乳突消失血管型：藥物引起變態(tài)反應(yīng)時出現(xiàn)的血管神經(jīng)性水腫血管栓塞型：造影劑引起的血管栓塞贅生型：藥物致癌變目前四十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023403.按量效關(guān)系分類（1）量效關(guān)系密切型(A型)（2）量效關(guān)系不密切型(B型)目前四十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023414.按給藥劑量及給藥方法分類（1）與劑量有關(guān)（2）與劑量無關(guān)（3）與用藥方法有關(guān)目前四十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/2023425.按藥理作用及發(fā)病機(jī)制（1）與藥理作用相關(guān)（2）與藥理作用無關(guān)（3）藥物相互作用（4）藥物含有雜質(zhì)目前四十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202343第三節(jié)藥物不良反應(yīng)因果關(guān)系評價依據(jù)及評價方法藥物不良反應(yīng)迄今尚未制定出統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)。各國根據(jù)各自的具體情況制定相應(yīng)的判斷原則。我國衛(wèi)生部藥物不良反應(yīng)監(jiān)測中心制定的原則1、開始用藥時間與可疑藥物不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時間先后關(guān)系。

2、可疑藥物不良反應(yīng)是否符合該藥品已知的藥物不良反應(yīng)。

3、可疑藥物不良反應(yīng)能否為用藥作用、病人的臨床狀況或其他療法的影響來解釋。

4、停藥或減量后，可疑藥物不良應(yīng)反是否消失或減輕

5、再次接觸同樣藥品后，同樣反應(yīng)是否重新出現(xiàn)

。

目前四十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202344三、藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評定方法（一）微觀評價方法：五級法和計(jì)分法：五級法依據(jù)：表：目前四十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202345等級問題肯定很可能可能可疑不可能1.開始用藥時間和不良反應(yīng)出現(xiàn)的時間有無合理的先后關(guān)系。＋＋＋＋－2.所懷疑的不良反應(yīng)是否符合該藥品已知不良反應(yīng)的類型。＋＋＋－－3.所懷疑的不良反應(yīng)是否可用并用藥的作用、病人的臨床狀態(tài)或其他療法的影響來解釋。－－±±＋4.停藥后或減量后，反應(yīng)是否減輕或消失。＋＋±±－5.再次接觸可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。＋？？？－目前四十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202346計(jì)分推算法：依據(jù)：表：目前四十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202347問

題是否不知道得分1.關(guān)于此不良反應(yīng),以前是否曾有報(bào)告？+100

2．此不良反應(yīng)是否發(fā)生在給予可疑藥物之后？+2-10

3．此不良反應(yīng)是否在停用該藥后或給予拮抗劑后改善？+100

4．停藥后再度給予該藥,不良反應(yīng)是否又發(fā)生？+2-10

5.是否有其它因素可能引起此不良反應(yīng)？-1+20

6．給予安慰劑后,此不良反應(yīng)是否也會再發(fā)生？-1+10

7．該藥物血中濃度是否已達(dá)中毒濃度？+100

8．藥物劑量與不良反應(yīng)程度是否成正比？+100

9．病人是否曾對此藥或類似藥物產(chǎn)生過相同之不良反應(yīng)？+100

10．是否有客觀事實(shí)證明此反應(yīng)？+100

目前四十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202348≧9分→極可能

5-8分→可能

1-4分→稍有可能

≦0分→可疑

評分目前四十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202349（二）宏觀觀評價方法信號出現(xiàn)期信號加強(qiáng)期信號評價期目前五十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202350第四節(jié)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測方法和報(bào)告系統(tǒng)為何要進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測？目前五十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202351藥物上市后監(jiān)測的必要性

藥品在上市前雖然已經(jīng)過動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，但這些試驗(yàn)不足以保證藥物的安全性，原因：一是動物與人存在種屬差異，人體上發(fā)生的不良反應(yīng)有些在動物身上不能表現(xiàn)出來；二是由于臨床試驗(yàn)病例少、試驗(yàn)過程短、對試驗(yàn)對象的選擇和用藥條件控制嚴(yán)格、以及試驗(yàn)?zāi)康膯渭兊?，對藥物不良反?yīng)(ADR)發(fā)生率低（少于1％）及在特殊人群中才能發(fā)生的不良反應(yīng)不易被發(fā)現(xiàn)。因此，人們普遍認(rèn)為，動物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)雖然十分重要，但過多的試驗(yàn)無助于進(jìn)一步了解藥物臨床安全性，而加強(qiáng)藥品上市后的安全性監(jiān)測，有利于及時發(fā)現(xiàn)各種類型的不良反應(yīng)，特別是嚴(yán)重的罕見的不良反應(yīng)及其發(fā)生頻率。所以，應(yīng)強(qiáng)化上市藥品的安全性臨測以保障公眾用藥安全。目前五十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202352１９６８年WHO制訂了一項(xiàng)有10個國家參加的國際藥物監(jiān)測合作試驗(yàn)計(jì)劃，在美國弗吉尼亞洲的亞歷山大城設(shè)立了WHO協(xié)作組，1970年WHO決定在日內(nèi)瓦設(shè)立一永久性的組織名為WHO藥物監(jiān)測中心。1997年WHO國際藥物監(jiān)測合作中心更名為烏普沙拉監(jiān)測中心（UMC）地點(diǎn)設(shè)在瑞典的烏普薩拉。國際藥不良反應(yīng)的監(jiān)測情況目前五十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202353我國藥不良反應(yīng)的監(jiān)測情況

1984年上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院及臨床藥理研究所進(jìn)行試點(diǎn)，先后在上海9所醫(yī)院的選擇性病房對1200名住院病人進(jìn)行3個月～1年的ADR監(jiān)察。

1985.5由中國藥學(xué)會、中華醫(yī)學(xué)會、中華護(hù)理學(xué)會等3個上海分會聯(lián)合召開“上海市醫(yī)院ADR監(jiān)測專題討論會”。以后幾年中，上海華東、華山、兒科醫(yī)院分別召開分科學(xué)術(shù)會，逐漸擴(kuò)大、逐步網(wǎng)絡(luò)化。

1987.12衛(wèi)生部頒布“衛(wèi)生部ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作方案”指定上海、北京等10所醫(yī)院于1988年開展ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作，1989年召開ADR監(jiān)察試點(diǎn)工作總結(jié)會。

1989.11成立衛(wèi)生部ADR監(jiān)察中心，首批參加監(jiān)察單位有北京、上海、廣東、哈爾濱、湖北、解放軍總后衛(wèi)生部等14個單位，1994年10月已發(fā)展26個省、市、自治區(qū)共66個醫(yī)療單位，并舉行多次會議目前五十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202354近年來，國際藥物監(jiān)測工作的隊(duì)伍正在日益壯大，一些制藥企業(yè)和藥學(xué)研究工作者也參予了ADR監(jiān)測工作，并通過實(shí)驗(yàn)研究和藥物流行病學(xué)調(diào)查研究對ADR信號進(jìn)行深入的分析和評估。ADR監(jiān)測的范圍已擴(kuò)大至傳統(tǒng)草藥的安全性、藥物毒理學(xué)以及對藥物安全性作持續(xù)觀察。此外，UMC正在按照“埃利斯宣言”關(guān)于促進(jìn)藥物安全信息交流的精神，進(jìn)一步拓展藥物安全信息工作。目前五十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202355北京地區(qū)ADR報(bào)表分析(1993－1999年)自1993年北京ADR監(jiān)察中心成立以來，共有119家醫(yī)院先后向中心呈報(bào)ADR報(bào)表。1993年有20家醫(yī)院報(bào)告ADR，以后每年以35%的速率遞增，到1999年報(bào)告ADR的醫(yī)院達(dá)119家。其中衛(wèi)生部和北京市屬醫(yī)院共36家(30.2%)，區(qū)級以下的醫(yī)院42家(35.3%)，廠礦院校職工醫(yī)院35家(29.4%)，部隊(duì)醫(yī)院6家(5.1%)。

ADR監(jiān)測的成效：北京地區(qū)為例目前五十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202356目前五十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202357目前五十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202358

引起ADR的藥物分類ADR藥品分類例次(%)ADR藥品分類例次(%)抗菌藥物2975(48.2)抗腫瘤藥109(1.8)中成藥824(13.4)免疫調(diào)節(jié)劑88(1.4)循環(huán)系統(tǒng)用藥588(9.5)血液系統(tǒng)用藥78(1.3)解熱鎮(zhèn)痛藥588(9.5)消化系統(tǒng)用藥73(1.2)生物制品類222(3.6)其他484(7.8)激素類藥物139(2.3)總計(jì)6168目前五十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202359給藥途徑與ADR發(fā)生的關(guān)系給藥途徑例數(shù)％口服299746.2%靜脈注射289044.6%肌肉注射3174.9%局部給藥761.2%透皮給藥610.9%皮下注射310.5%其他途徑1432.2%目前六十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202360表.ADR的主要臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度臨床表現(xiàn)例次重型病例(%)死亡病例(%)過敏反應(yīng)3912132(3.4%)18(0.5%)胃腸道疾病34716(4.6%)5(1.4%)神經(jīng)系統(tǒng)損害34117(5.0%)2(0.6%)肝膽疾病33516(4.8%)6(1.8%)血管損害16300血液系統(tǒng)損害1585(%)0心臟損害11317(15.0%)5(4.4%)耳及聽力損害10100目前六十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202361泌尿系統(tǒng)損害8020(25%)7(8.8%)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害582(3.4%)0精神系統(tǒng)異常542(%)0呼吸系統(tǒng)疾病4000生殖系統(tǒng)損害4000眼及視力損害4000骨關(guān)節(jié)病變3100鼻、口腔及嗅味覺損害500其他表現(xiàn)822(2.4%)0總計(jì)5900229(3.9%)43(0.7%)目前六十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202362中藥的不良反應(yīng)人們通常認(rèn)為中藥為天然藥，其毒副作用發(fā)生率及其嚴(yán)重程度均低于西藥。近年來，隨著人們對藥物不良反應(yīng)監(jiān)測力度地加強(qiáng)，也逐漸發(fā)現(xiàn)了中藥的不良反應(yīng)。中藥的不良反應(yīng)不僅來自中藥本身，而且中藥制劑也能產(chǎn)生不良反應(yīng)。FDA消息：美國食品和藥物管理局（FDA）2001年6月20日宣布終止使用含馬兜鈴酸的13種中藥產(chǎn)品，因其可能損害人們健康。

在某些植物和藥材中存在的馬兜鈴酸（AristolochicAcid）有腎毒性并是一種強(qiáng)致癌物。這種化學(xué)物質(zhì)可引起嚴(yán)重腎損害并且一些嚴(yán)重腎損害事件與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)。另外，患者腎癌危險(xiǎn)的增加與使用含馬兜鈴酸的產(chǎn)品有關(guān)聯(lián)。目前六十三頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202363一、藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測方法病例報(bào)告和病例系列自愿呈報(bào)系統(tǒng)安全趨勢分析病例對照研究隊(duì)列研究Meta分析法目前六十四頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202364病例報(bào)告和病例系列

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測現(xiàn)狀:截止到目前病例報(bào)告累計(jì)數(shù)量已逾120萬份！目前六十五頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202365自愿呈報(bào)系統(tǒng)

(Spontaneousreportingsystem)

由國家或地區(qū)設(shè)立專門的藥物不良反應(yīng)監(jiān)察中心，負(fù)責(zé)收集、整理、分析由醫(yī)療機(jī)構(gòu)和藥品的生產(chǎn)與經(jīng)營企業(yè)自發(fā)呈報(bào)的藥物不良反應(yīng)報(bào)告，并反饋相關(guān)信息。

優(yōu)點(diǎn)是簡單易行、監(jiān)測覆蓋面大，不足之處在于有漏報(bào)現(xiàn)象。目前六十六頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202366安全趨勢分析

目前六十七頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202367病例對照研究

通過調(diào)查一組發(fā)生了某種藥物不良事件的人群（病例）和一組未發(fā)生該藥物不良事件的人群（對照），了解過去有無使用過（或暴露于）某一可疑藥物的歷史，然后比較兩組暴露于該藥物的百分比（暴露比），以驗(yàn)證該藥物與這種藥物不良事件間的因果關(guān)系。目前六十八頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202368隊(duì)列研究

將人群按是否使用某藥物分為暴露組與非暴露組，然后對兩組人群都同樣地追蹤隨訪一定時期，觀察在這一時期內(nèi)兩藥物不良事件的發(fā)生率，從而驗(yàn)證因果關(guān)系的假設(shè)。常用和有效的藥物流行病學(xué)方法，有回顧性和前瞻性研究兩種?；仡櫺匝芯坑脕矸治?、確定藥物最常見的不良反應(yīng)、各種不良反應(yīng)的發(fā)生率、促進(jìn)不良反應(yīng)發(fā)生的因素。前瞻性研究能定向地、有目的地持續(xù)隨訪病人而能收集到全部資料。隊(duì)列研究不能發(fā)現(xiàn)罕見的不良反應(yīng)。目前六十九頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202369Meta分析法

Meta分析，又稱“薈萃分析”，“元分析”、“綜合分析”，也有人翻譯為“分析的分析”、“資料的再分析”等。

Meta分析可簡單歸納為定量的系統(tǒng)評價。Meta分析是匯總多個研究的結(jié)果并分析評價其合并效應(yīng)量的一系列過程，包括提出研究問題、制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、檢索相關(guān)研究、匯總基本信息、綜合分析并報(bào)告結(jié)果等。

Meta分析可以用于分析危險(xiǎn)因素較弱，但為公眾所關(guān)心的重要健康問題(如被動吸煙與肺癌、低劑量輻射與白血病、避孕藥與乳腺癌等)；可以得到危險(xiǎn)因素定量化的綜合效應(yīng)(如標(biāo)準(zhǔn)化死亡比、相對危險(xiǎn)比)；還可用于較復(fù)雜的劑量反應(yīng)關(guān)系研究及診斷試驗(yàn)研究的綜合分析。

目前七十頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202370Meta分析能解決的問題

一、放大統(tǒng)計(jì)功效

Meta分析通過整合大量的臨床研究報(bào)告，增加了樣本量，增加了結(jié)論的統(tǒng)計(jì)功效。

二、解決臨床分歧意見

由于研究結(jié)果具有偶然性，且每個研究者所開展的具體研究可能會因局部樣本等問題，使每個研究者的研究結(jié)果都可能不一致，甚至相反。

例如，對“低蛋白飲食是否會減緩慢性腎功能衰竭的進(jìn)展”這一問題，小樣本臨床對照研究中結(jié)果并不一致。Kasiske等檢索1980一1996年的相關(guān)文獻(xiàn)23篇，涉及1919例病人，通過對這23篇臨床研究進(jìn)行Meta分析，證明低蛋白飲食確實(shí)能減緩慢性腎功能的進(jìn)展速度。

三、增強(qiáng)療效的可靠性和客觀性

經(jīng)Meta分析后證明對成千上萬例患者都有效，當(dāng)然要比幾十例報(bào)告更有說服力。

四、引出新見解

Meta分析的結(jié)果有時會出現(xiàn)一些臨床研究者事先想不到的結(jié)果。

例如發(fā)現(xiàn)中青年女性用藥物降血壓對健康不一定有利，就是從幾種降壓藥的遠(yuǎn)期療效的Meta分析亞組中得出的結(jié)論。

目前七十一頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202371Meta分析的缺陷和不足

一、方法自身的缺陷

Meta分析最致命的缺陷在于它是觀察，而不是具體臨床研究。一項(xiàng)具體的臨床研究可以把各種條件人為地去控制，特別是實(shí)驗(yàn)研究，可以在各種控制好的條件下，把一種現(xiàn)象暴露出來，結(jié)果比較可信。但Meta分析則不然，它是把已有的研究報(bào)告被動地接受下來，這些論文可能好壞都有，有的數(shù)據(jù)不完整，有的混雜因素可能控制不好，當(dāng)然也有的數(shù)據(jù)真實(shí)可靠，Meta分析是把這些結(jié)果全部接受下來。

二、出版偏依

Meta分析所選取的原始研究報(bào)告在很大程度上存在著出版偏倚(Publicationbias)，作者往往只把陽性結(jié)果的試驗(yàn)?zāi)脕韺懻撐?，編輯部也往往注重發(fā)表陽性結(jié)果的論文。

三、原始研究報(bào)告的質(zhì)量

目前，我國臨床科研整體水平還不高，大量臨床科研論文都存在著方法學(xué)的缺陷，如果Meta分析所取的原始資料以這部分不可靠的論文為主的話，那么可想而知，Meta分析的結(jié)論也同樣是不可信的。

Cochrane協(xié)作網(wǎng)所生產(chǎn)出來的Meta分析之所以能引起EBM專家的重視，也正是因?yàn)樗袊?yán)格的方法學(xué)評價。

目前我國醫(yī)學(xué)期刊論文可供作Meta分析的合格的論文并不多，所以對中文文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析時一定要注意這一點(diǎn)。

目前七十二頁\總數(shù)八十三頁\編于二十三點(diǎn)5/8/202372二、藥品不良反應(yīng)報(bào)