第三十六章+藥物依賴的治療

第三十六章藥物依賴的治療據世界衛(wèi)生組織(WHO)估計，全球各種形式的藥物濫用者已逾2億，每年死于藥物濫用和相關疾病以及毒品犯罪的人數(shù)以百萬計，藥物濫用已成為許多國家僅次于心腦血管疾病和惡性腫瘤的第三位致死病因。藥物濫用引發(fā)的暴力、犯罪等社會問題也日趨嚴峻。關于藥物濫用機制及其臨床治療的研究一直是現(xiàn)代醫(yī)學的前沿課題。藥物依賴性(drugdependence)也稱物質依賴性(substancedependence)，根據世界衛(wèi)生組織專家委員會的定義，它是指藥物與機體相互作用所造成的一種精神狀態(tài)，有時也包括身體狀態(tài)，它表現(xiàn)出一種強迫要連續(xù)或定期使用該藥的行為和其他反應，目的是要去感受它的精神效應，或是為了避免由于停藥所引起的不舒適。依賴性可以伴有或不伴有耐受性；同一人可以對一種以上藥物產生依賴性。藥物依賴性又可分為軀體依賴性(physicaldependence)和精神依賴性(psychologicaldependence)；前者是指反復使用具有依賴性潛能藥物所造成的一種適應狀態(tài)，用藥者一旦停藥，將發(fā)生一系列生理功能紊亂即戒斷綜合征(withdrawalsyndrome)；后者是指使人產生一種對藥物欣快感的渴求，這種精神上不能自制的強烈欲望驅使濫用者周期性或連續(xù)性地用藥。目前將具有依賴性潛能的藥物分為八類：尼古丁、乙醇、大麻、鎮(zhèn)靜藥、精神刺激劑、海洛因及其他阿片類藥物、致幻劑和揮發(fā)性溶媒。大部分具有依賴性的藥物如嗎啡、海洛因、鎮(zhèn)靜催眠藥等兼有身體依賴性和精神依賴性，一般是先產生精神依賴性后產生軀體依賴性，軀體依賴性一旦產生，會使精神依賴性更為加重。常用的“成癮性”一詞指的就是身體和精神依賴性。本章以阿片類藥物成癮為例，探討藥物依賴性的臨床治療及其相關問題。第一節(jié)阿片依賴的臨床表現(xiàn)長期使用阿片類藥物給濫用者精神和身體都帶來嚴重損害，其臨床表現(xiàn)包括精神障礙、戒斷癥狀、中毒和其他相關并發(fā)癥等。(一)渴求與強迫性覓藥行為渴求是精神依賴性的特征。為了追求藥物的精神效應和避免戒斷癥狀的痛苦，濫用者常不顧法律和道德，不擇手段獲取藥物。因此，由渴求引起的強迫性覓藥行為是造成制毒販毒、家庭破滅、暴力犯罪等社會問題的根源。(二)戒斷反應長期藥物濫用者一旦中斷用藥或減少用藥劑量就會引起生理功能紊亂即戒斷反390應，嚴重的戒斷反應甚至有生命危險。各種毒品所致戒斷反應的程度和表現(xiàn)不盡相同。阿片類藥物引起戒斷反應一般在停藥后4?12h出現(xiàn)，8?16h明顯，36?72h達高峰，大部分癥狀可在6?12天內消失。其癥狀包括：①精神狀態(tài)及行為異常，如憂慮、煩躁不安、激惹、易怒，可出現(xiàn)攻擊行為或抑郁絕望，開始為困倦以后轉為失眠；②軀體癥狀如呼吸困難、關節(jié)與肌肉疼痛、肌強直、肌無力、意向震顫、斜視、脫水、體重減輕、發(fā)冷、體溫升高等：③自主神經系統(tǒng)癥狀，如頻繁哈欠、大汗淋漓、汗毛豎立、寒戰(zhàn)、周身雞皮疙瘩、瞳孔散大、流淚、流涕、流涎、鼻塞、食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸絞痛、皮膚蒼白、心動過速、血壓升高、高血糖等。（三）精神障礙阿片類藥物可使人產生一種“飄飄欲仙”的欣快感，濫用者為了追求這種感覺而反復吸食，以至無法靠主觀意志控制自己，最終會導致機體產生松弛、沉迷、萎靡不振、冷漠、嗜睡、以及一系列人格改變。長期吸毒對精神、心理的影響往往導致行為的改變，對社會和家庭失去責任感、道德淪喪、說謊欺騙、生活頹廢、甚至犯罪等。對于具有潛人格、情感異常和變態(tài)心理者，可因吸毒而被強化或復雜化。（四）中毒反應一次性過量使用阿片類藥物可引起急性中毒反應，嚴重者如不及時治療可導致死亡。其癥狀有：①呼吸抑制，一般表現(xiàn)為呼吸頻率減慢，呼吸幅度減弱，及其他病理性呼吸；②瞳孔縮小，可呈針尖樣瞳孔，光反應減弱或消失；③脈搏細弱、心率減慢，血壓下降；④體溫降低，皮膚濕冷，肌肉抽搐或無力.下頜松弛，舌根下墜，甚至阻塞呼吸；⑤少尿或無尿，意識模糊，外周循環(huán)衰竭或休克等。（五）神經系統(tǒng)損害長期濫用阿片類藥物可導致中樞和外周神經系統(tǒng)、神經細胞或組織不可逆性的病理改變。如靜脈注射粗制海洛因后可發(fā)生弱視、橫斷性脊髓病變、突發(fā)性下肢癱瘓、軀體感覺異常及末梢神經炎等。病理檢查可見灰質和白質的急性壞死病灶。（六）遷延性戒斷癥狀遷延性戒斷癥狀（Protractedabstinencesyndrome）是指部分阿片依賴者在急性戒斷期過后，仍在相當長一段時間內存在不同程度的戒斷癥狀。主要表現(xiàn)為乏力、食欲不振、心慌、周身不適和頑固性失眠。這也是阿片依賴者復吸的重要因素之一。（七）繼發(fā)病變1、感染長期濫用阿片類藥物者機體免疫功能減退，感染機會增加，特別是使用不潔注射器注射毒品，極易并發(fā)病毒性肝炎、急性肺炎、肺膿腫、細菌性心內膜炎、菌血癥、組織性蜂窩織炎、注射部位膿腫、肢體壞疽、破傷風、血栓性靜脈炎、性病和獲得性免疫缺陷綜合征（艾滋病，AIDS）等。2、對胎兒和新生兒的影響濫用的藥物通過胎盤進入胎兒體內可導致胎兒畸形、發(fā)育障礙、流產、早產和死胎。出生后的新生兒也可產生戒斷癥狀，且常伴有體重減輕、易于感染、器官畸形、身體發(fā)育障礙等。3、其他長期藥物濫用還可對心、肺、肝、腎等身體重要臟器產生不同程度的損391害。常見者如誘發(fā)心律失常、心肌缺血、心力衰竭、肺炎、肺水腫、慢性肝腎功能衰竭等。第二節(jié)阿片依賴的診斷一、診斷標準根據美國精神病協(xié)會制定的診斷標準(DSM-IV),阿片類藥物引起的紊亂主要有阿片樣沉醉(opioidintoxification)、阿片依賴(opioiddependence)、阿片戒斷反應(opioidwithdrawal)。1、阿片樣沉醉診斷需符合下列標準：①近期使用過阿片類藥物；②臨床上有意義的不適行為或心理改變，在使用阿片類藥物過程或使用后不久有進一步的進展，如欣快伴有冷摸、煩躁不安、精神運動性興奮或遲鈍、判斷力損害、社會和職業(yè)功能損害等；③使用阿片或使用后不久瞳孔縮小(嚴重中毒病人由于低氧血癥而瞳孔擴大)，并出現(xiàn)下列1個或1個以上體征：嗜睡或昏迷、說話遲鈍、注意力和記憶力損害；④癥狀不能用一般內科疾病引起的或其他精神疾病很好解釋。阿片樣沉醉的癥狀一般持續(xù)幾個小時，大多數(shù)與所使用的阿片類藥物的半衰期一致。由于過量使用引起的嚴重沉醉可導致昏迷、呼吸抑側、甚至死亡。2、阿片依賴阿片依賴的診斷標準是：在12個月以內的任何時間內使用阿片類藥物引起的臨床上有意義的損害，并表現(xiàn)出下列3個或3個以上的癥狀：①耐受，表現(xiàn)為為了獲得沉醉或滿意的效果所需劑量大量增加或同一劑量的持續(xù)使用后，效果明顯減輕；②戒斷反應，出現(xiàn)典型的阿片類藥物戒斷癥狀或使用阿片類藥物可以減輕或避免出現(xiàn)戒斷癥狀；③藥物使用比預期劑量更大，時間更長；④有控制或減少藥物使用的愿望或不成功的努力；⑤大部分時間花在獲得藥物，使用藥物以及使機體對藥物作用的恢復上；⑥由于使用阿片類藥物放棄或減少了重要的社會、職業(yè)和創(chuàng)造性工作；⑦盡管意識到由于使用藥物已經產生持續(xù)或反復發(fā)作的軀體或精神上的障礙，但仍然使用藥物。3、阿片戒斷阿片戒斷的診斷標準：①在終止或減少阿片使用，或注射阿片受體拮抗劑的情況下，在幾分鐘到幾天內出現(xiàn)下列3種或3種以上癥狀者：焦慮(惡劣心境)；惡心或嘔吐；肌肉酸痛；流淚或淌涕；瞳孔擴大；豎毛或出汗；腹瀉；哈欠；發(fā)熱；失眠。②標準①中的癥狀引起社會、職業(yè)等損害。③不能用一般內科疾病引起的或其他精神疾病更好地解釋。二、診斷1、病史與臨床表現(xiàn)明確診斷是建立正確的臨床治療方案的基礎和前提，對于主動接受治療的病人來說，其臨床診斷并不困難；而對于強制戒毒者見往往需要借助于其他診斷手段如實驗室檢查等。完善的臨床診斷應該是醫(yī)生在親切、和藹、耐心、熱情地與病人交談中獲得。在病史采集過程中要特別注意病人的首次藥物濫用時間、年齡、原392因和相關背景、首次濫用藥物的感受和經過；現(xiàn)階段藥物濫用的方式、途徑、劑量、頻率、是否為復合用藥及身體和精神狀況等；藥物濫用后是否經過戒治，如有，應問清什么時間、采用什么方法、使用什么藥物、在什么地方、療效如何、失敗的原因、復吸間隔時間等；是否有并存癥及其他既往病史等。臨床表現(xiàn)在第一節(jié)和診斷標準中已介紹，不再重復。2、納洛酮催痛實驗根據競爭拮抗原理，使用阿片受體拮抗劑納洛酮后，納洛酮可與機體內的阿片受體競爭結合，從而阻斷阿片類藥物的結合部位，使其失去效能，即可激發(fā)出明顯的戒斷癥狀和體征。該試驗簡單易行，一般首次肌肉注射0.4mg納洛酮，15?30min內無反應再重復肌肉注射0.4mg。觀察1h內的反應和表現(xiàn)狀況。典型的陽性反應為：心慌、煩躁不安、焦慮、哈欠、流淚、淌涕、雞皮疙瘩、皮膚潮紅、瞳孔散大、周身疼痛、手足無措等。試驗根據癥狀和體征可進行量化：0分，無癥狀和體征；1分，有一定反應但能忍受；2分，較明顯反應，難以忍受；3分，嚴重反應，需阿片受體激動劑緩解。3、實驗室檢查多使用薄層色譜分析法或掃描法、熒光分光光度法、氣相色譜等方法對病人尿樣進行定性和定量分析。第三節(jié)阿片依賴的治療完整的阿片依賴治療應包括三個部分：脫毒或控制戒斷癥狀；身體和心理康復；復吸預防。阿片依賴的治療是一個由臨床脫毒治療、后續(xù)康復鞏固、重返回歸社會三大基本環(huán)節(jié)組成的社會醫(yī)學系統(tǒng)工程。對這一治療模式的認識為徹底戒除毒癮，最終康復痊愈有重要意義。臨床脫毒治療是阿片依賴全程治療的第一階段和首要環(huán)節(jié)。作為脫離毒品的第一步，通過科學合理的治療，使阿片依賴所致的戒斷癥狀降低到最低限度；由藥物依賴造成的體內一系列病理生理改變及其引起的并發(fā)癥得到有效治療；通過心理治療為后續(xù)康復鞏固打下基礎。臨床上常用的治療方法有阿片受體激動劑替代遞減療法、可樂定療法、東莨菪堿綜合戒毒法等。（一）阿片受體激動劑替代遞減療法阿片受體激動劑替代遞減療法是在阿片受體分子水平上，替代突然中斷的內源性阿片肽及其生理功能，在遞減替代過程中使內源性阿片肽的生成和釋放逐漸恢復。由于是在同一受體作用部位的立體替代，所以大多可以徹底或基本控制戒斷癥狀，使濫用者在突然擺脫賴以依存的毒品期間不致發(fā)生身體不適或不良反應，在較為平穩(wěn)的狀態(tài)下度過臨床脫毒期。最常用的藥物是美沙酮。美沙酮是合成麻醉性鎮(zhèn)痛藥，具有嗎啡樣藥理作用，是阿片受體激動劑?？诜胀耆锢枚雀哌_90%,胃腸給藥后3h達血漿峰值，血漿濃度可維持2?6h。半衰期為15h,口服后能有效抑制戒斷癥狀24?32h。治療血漿濃度0.48?0.86mg/L,中毒濃度2mg/L。3931、適應證美沙酮替代遞減療法適用于各種阿片類藥物的戒毒治療，尤其適用于海洛因依賴，也可用于嗎啡、阿片、哌替啶、二氫埃托啡等的依賴。由于美沙酮本身也能產生依賴性，故凡是不必使用美沙酮治療的，可用其他方法。2、使用原則美沙酮替代遞減療法的使用原則是：單一用藥，逐日遞減，先快后慢，只減不加，停藥堅決。3、用量和用法美沙酮治療方案常用有10日、14日、21日遞減法。美沙酮的替代劑量根據藥理學換算：1mg美沙酮可替代2mg海洛因、4?6mg嗎啡、20?30mg哌替啶。根據國家衛(wèi)生部《阿片類成癮常用戒毒療法指導原則》，主張美沙酮替代遞減療法在15?20天內完成，第21天停藥。初始劑量按海洛因每日用量在1g以上者、美沙酮替代劑量30?50mg,靜脈濫用成癮者可酌情增加劑量，但最多不超過60mg。(1)每日遞減量為20%左右，減至10mg左右時改為每1?3日減1山8舉例：初始劑量40mg,以后遞減程序是30mg、25mg、20mg、16mg、13mg、10mg、9mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0mg。(2)如果情況穩(wěn)定則按5mg遞減、至10mg左右時改為每1?3日減1mg。舉例:初始劑量為50mg,以后的遞減程序是40mg、35mg、30mg、25mg、20mg、15mg、12mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1mg、0mg。(3)如初始劑量小，可每日減1?2mg。舉例：初始劑量為15mg,以后遞減程序為13mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、1ml、0mg。4、不良反應常見的有便秘、出汗、鎮(zhèn)靜等。大劑量可引起美沙酮中毒。(二)可樂定療法基礎研究表明，藍斑核(LC)的去甲腎上腺素能神經元異常興奮可能是介導阿片戒斷反應的原因之一。根據這一原理，應用a2-腎上腺素受體激動劑一可樂定激活抑制性腎上腺素能神經元，抑制LC區(qū)神經元放電，從而達到控制戒斷癥狀的目的。臨床研究表明，可樂定能夠緩解急性戒斷癥狀，無成癮性，戒斷后本身并不產生戒斷癥狀。1、適應證可樂定可用于阿片類藥物依賴的快速脫毒洽療。2、用法和用量療程以10?20天為宜，時間太短不僅戒斷癥狀緩解不充分，而且會加重停藥后的血壓反跳等撤藥反應；時間太長會產生藥物耐受。服用劑量應根據病人的年齡、體重、健康狀況、吸毒歷史、戒斷癥狀嚴重程度和用藥后的不良反應輕重加以調整。最高劑量以14?17口g/(kg.d)為宜。舉例：體量60kg的病人每日最高劑量為0.85?1.0mg,分三次口服；10天為1療握。第1天劑量不宜太大，約為最高劑量的2/3；第2天加到最高劑量；從第5天開始逐日遞減20%；第11天停藥。3、不良反應常見的有口干、倦怠、眩暈、便秘、心跳減慢和直立性低血壓等；長時間服用后突然停藥可出現(xiàn)反跳性高血壓、頭痛、惡心、睡液增多、手指顫動等癥狀。老年人、腦血管病后遺癥、冠狀動脈供血不足、近期心肌梗死、慢性腎功能衰竭、竇房結功能低下者慎用。(三)東莨菪堿綜合療法此療法是基于戒斷反應時往往表現(xiàn)為迷走神經亢進的癥狀。研究表明，東莨菪堿394不僅可以有效控制戒斷癥狀，而且能促進毒品排泄。東莨菪堿聯(lián)合納屈酮(naltrexone)治療方案能順利使病人渡過臨床脫毒期進入納屈酮復吸頂防。1、用法和用量療程一般為8?10天，脫毒治療開始的1?5天，以每天O.03?0.06mg/kg的東莨菪堿靜脈滴注。第6天改為口服東莨菪堿O.01?0.02mg/kg(東莨菪堿的劑量可根據病人的體重、體質、吸毒量和時間來調整)；第8天口服50mg納屈酮，觀察24h無嚴重戒斷反應，轉入每日口服50mg納屈酮的維持治療。2、不良反應常見的有口干、眼花、尿潴留等，劑量較大時需呼吸管理。（四）中醫(yī)療法從中醫(yī)辨證分析，阿片依賴者多有陰陽兩虛或氣虛的表現(xiàn)，因此，一些扶正固本、活血化瘀、清熱解毒、補氣、鎮(zhèn)痛中藥對減輕戒斷癥狀和促進機體康復有一定療效。此外，針灸也有較好的臨床效果。第四節(jié)阿片依賴脫毒治療的并發(fā)癥及其防治1、頑固性失眠引起阿片濫用者失眠的主要因素是長期濫用阿片導致的中樞神經系統(tǒng)受損和精神障礙。因此，停止濫用阿片類藥物，切斷各種惡性刺激來源，改變生活習慣，改善生活條件，是解除失眠困擾的先決條件和基礎。臨床上多采用包括針灸理療在內的中醫(yī)藥治療、心理治療等方法相結合，并輔以適當?shù)逆?zhèn)靜催眠藥來治療頑固性失眠。2、疼痛疼痛是阿片依賴者臨床脫毒過程中最常見的并發(fā)癥之一，難以形容和難以忍受的疼痛及伴隨的不適情緒和焦慮心境是阿片戒斷最為嚴重的臨床表現(xiàn)。阿片戒斷引起的疼痛屬于中樞性疼痛，性質多為彌散的、頑固的、持續(xù)的、呈周期性加重。臨床治療可根據（癌癥三級止痛階梯療法指導原則）實施個體化用藥，同時還可輔以中藥、針灸等療法。3、焦慮焦慮是阿片依賴者最常見的神經精神并發(fā)癥之一。表現(xiàn)為持續(xù)性的精神緊張或發(fā)作性驚恐狀態(tài)，常伴有頭暈、胸悶、心悸、呼吸困難、口干、尿頻、尿急、出汗、震顫或運動性不安等，但并非由實際威脅所致，或其緊張程度與現(xiàn)實事件很不相稱。苯二氮卓類藥物是治療本病的主要用藥，三環(huán)抗抑郁藥也有一定療效。此外，還應輔以適當?shù)男睦砗托袨橹委煛?、美沙酮中毒美沙酮臨床脫毒過程中，一次用量過大或對病人耐受性估計不足，可引起美沙酮中毒。典型表現(xiàn)為昏迷、呼吸抑制、針尖樣瞳孔三聯(lián)征。美沙酮中毒的搶救最重要的是保持呼吸道通暢，必要時可行氣管內插管和人工通氣，同時建立靜脈通路。最有效的特異性治療是靜脈快速推注納洛酮0.4mg,根據病人的臨床表現(xiàn)，每隔3?5min重復使用。待病人意識和呼吸恢復后，改用靜脈滴注或肌肉注射，納洛酮至少維持使用12h,在此期間應嚴密觀察病人的生命體征。5、營養(yǎng)支持阿片依賴者長期處于負氮平衡狀態(tài)，體質較差，加之脫毒期間大多數(shù)病人食欲不振，所以治療期間應給予病人足夠的營養(yǎng)物質和能量。395第五節(jié)復吸阿片依賴者臨床脫毒結束后，應立即進入后續(xù)康復鞏固階段，約需6?12個月。由于此階段大多數(shù)戒治者還存在不同程度的稽延癥狀和長期存在的毒品渴求心理，故這一時期是復吸（relapse）的高危險期，也是阿片依賴者能否進入重返回歸社會療程，徹底戒除毒癮的關鍵環(huán)節(jié)。目前關于復吸尚缺乏公認的統(tǒng)一的定義，一般是指經臨床脫毒治療或以其他方式（如強制戒毒）及其他原因（如關押勞教等）停止濫用阿片類藥物一段時間后，依賴個體又重新濫用阿片類藥物并形成依賴。由于復吸定義的內涵的不同，所報道的復吸率也存在很大差異。眾多研究表明，阿片依賴者半年內復吸率高達95%以上，說明阿片依賴是一種慢性復發(fā)性疾病。一、復吸的病因學從生物醫(yī)學和社會醫(yī)學角度探討復吸的病因，可以概括為病理心理因素、病理生理因素和社會環(huán)境因素三個方面。1、病理心理因素心理病態(tài)性障礙是阿片依賴者最為常見的特征之一，主要表現(xiàn)為心理失調、心理缺失、心理變態(tài)、情感異常、人格障礙、思維障礙和認知行為障礙等，這些心理變化不可能在臨床脫毒階段隨著軀體依賴性的緩解而同步消除，心理病態(tài)性障礙往往是復吸的主要動因。2、病理生理因素阿片依賴者在臨床脫毒后的數(shù)月到數(shù)年內常常伴有不同程度的稽延性戒斷癥狀，主要表現(xiàn)為頑固性失眠、倦怠乏力、精神空虛、周身不適、關節(jié)肌肉疼痛等。這些病理生理因素形成的負性強化機制是復吸的另一個重要原因。3、社會環(huán)境因素影響復吸的社會環(huán)境因素包括重回原來吸毒環(huán)境、“毒友”影響、社會歧視、家庭冷落等二、復吸的預防復吸的預防應是藥物治療和康復治療相結合。預防復吸的藥物治療因濫用藥物種類的不同而不同。對于阿片依賴者臨床脫毒后的復吸預防多采用納屈酮療法和美沙酮維持療法。1、納屈酮療法納屈酮是長效阿片受體拮抗劑，它通過競爭性阻斷外源性阿片類藥物與阿片受體的結合，一方面可消除病人服用阿片類藥物后產生的欣快感，減弱并逐漸消退阿片類藥物的正性強化作用。另一方面可預防病人再次對阿片類藥物產生