第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥-2009

第三章-外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥-2009第一頁(yè)，共157頁(yè)。外周神經(jīng)系統(tǒng)概念外周神經(jīng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)骨骼肌終板神經(jīng)元效應(yīng)器自主神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)副交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)節(jié)后纖維以去甲腎上腺素為遞質(zhì)，其余神經(jīng)均以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì)。第二頁(yè)，共157頁(yè)。第三頁(yè)，共157頁(yè)。外周神經(jīng)系統(tǒng)用藥包括的內(nèi)容擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥物，其中抗腎上腺素藥歸為循環(huán)系統(tǒng)用藥。組胺為一種重要的“神經(jīng)化學(xué)遞質(zhì)”發(fā)揮重要的生理作用，有三類受體。本章介紹組胺H1受體拮抗劑，（抗變態(tài)反應(yīng)）H2受體拮抗劑歸為消化系統(tǒng)藥物。H3受體更多與中樞有關(guān)。局麻藥—局部阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)?！?dú)w為此章討論。第四頁(yè)，共157頁(yè)。外周神經(jīng)藥物章節(jié)介紹擬膽堿藥CholinergicDrugs抗膽堿藥AnticholinergicDrugs擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs組胺Hl受體拮抗劑HistamineHlReceptorAntagonists局部麻醉藥LocalAnesthetics第五頁(yè)，共157頁(yè)。外周神經(jīng)系統(tǒng)介紹傳入神經(jīng)和傳出神經(jīng)共同組成外周神經(jīng)系統(tǒng)傳出神經(jīng)按末梢釋放遞質(zhì)的不同分：膽堿能神經(jīng)和腎上腺素能神經(jīng)。膽堿能神經(jīng)的遞質(zhì)為乙酰膽堿腎上腺素能神經(jīng)的遞質(zhì)為去甲腎上腺素。第六頁(yè)，共157頁(yè)。第一節(jié)擬膽堿藥

CholinergicDrugs軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)?；瘜W(xué)遞質(zhì)均為乙酰膽堿（Acetylcholine，Ach）。第七頁(yè)，共157頁(yè)。擬膽堿藥Cholinergicdrugs能引起類似膽堿能神經(jīng)興奮效果的藥物，也就是能激動(dòng)膽堿受體的藥物稱擬膽堿藥。乙酰膽堿（acetylcholine，Ach）結(jié)構(gòu)如下：第八頁(yè)，共157頁(yè)。乙酰膽堿的生物合成在膽堿能神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)或末梢中進(jìn)行Ach的生物合成①①②②③③絲胺酸脫羧酶膽堿－N甲基轉(zhuǎn)移酶膽堿乙?；D(zhuǎn)移酶第九頁(yè)，共157頁(yè)。擬膽堿藥分類擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物。按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)制的不向，可分為膽堿受體激動(dòng)劑（直接作用）乙酰膽堿酯酶抑制劑。（間接作用）第十頁(yè)，共157頁(yè)。擬膽堿藥作用圖解－直接作用乙酰膽堿膽堿酯酶第十一頁(yè)，共157頁(yè)。擬膽堿藥作用圖示－間接作用第十二頁(yè)，共157頁(yè)。膽堿受體的分類M受體N受體M受體對(duì)毒蕈堿Muscarine敏感，存在于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維。N受體對(duì)膽堿能神經(jīng)Nicotine敏感，存在于骨骼肌細(xì)胞膜上。MuscarineNicotine第十三頁(yè)，共157頁(yè)。常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑藥物氯貝膽堿BethanecholChloride毛果蕓香堿Pilocarpine膽堿受體激動(dòng)劑主要為M受體激動(dòng)劑N受體激動(dòng)劑僅為工具藥主要介紹藥物：第十四頁(yè)，共157頁(yè)。氯貝膽堿BethanecholChloride化學(xué)名：(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨CI-第十五頁(yè)，共157頁(yè)。氯貝膽堿由乙酰膽堿衍生而來(lái)乙酰膽堿的作用選擇性不高，無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值。氯貝膽堿是人們對(duì)乙酰膽堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造獲得成功的一個(gè)例子。乙酰膽堿Acetycholine氯貝膽堿BethanecholChloride第十六頁(yè)，共157頁(yè)。氯貝膽堿的應(yīng)用

Bethanecholchloride為M膽堿受體激動(dòng)劑，尤其對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用無(wú)影響。不易被膽堿酯酶水解，作用較乙酰膽堿長(zhǎng)。臨床主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常。第十七頁(yè)，共157頁(yè)。擬膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系N樣作用為主M樣作用為主第十八頁(yè)，共157頁(yè)。毛果蕓香堿Pilocarpine化學(xué)名：（3S-cis)-3-乙基-二氫-4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基）甲基]-2(3H)-呋喃酮。Pilocarpine是蕓香科植物毛果蕓香（Pilocarpusjaborandi）葉子中分離出的一種生物堿。第十九頁(yè)，共157頁(yè)。毛果蕓香堿的藥理作用Pilocarpine具有M膽堿受體激動(dòng)作用，對(duì)汗腺、唾液腺的作用強(qiáng)大，造成瞳孔縮小，眼內(nèi)壓降低。臨床上用于治療原發(fā)性青光眼。Pilocarpine生物利用率低，改造結(jié)構(gòu)成酯增加脂溶性，在眼組織酯酶作用下，定量轉(zhuǎn)化為原藥。原藥前藥第二十頁(yè)，共157頁(yè)。膽堿受體激動(dòng)劑的應(yīng)用M受體亞型較多，分布廣，功能多樣，但選擇性不高，副作用多。很多選擇性的M受體仍然在研究中。M受體激動(dòng)劑主要應(yīng)用有如下三個(gè)方面：1）青光眼的治療－滴眼后能引起縮瞳、降低眼內(nèi)壓和調(diào)節(jié)痙攣等作用。2）阿而茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD)的治療。目前此類藥物（M受體激動(dòng)劑）是治療AD和其它認(rèn)知障礙的主要藥物，AD是老年癡呆的主要原因。AD患者的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿能神經(jīng)元的變性。該領(lǐng)域是新藥研究的一個(gè)熱點(diǎn)領(lǐng)域。3）重癥肌無(wú)力的治療。(myastheniagravis)第二十一頁(yè)，共157頁(yè)。什么是青光眼？青光眼是一種發(fā)病迅速、危害性大、隨時(shí)導(dǎo)致失明的常見(jiàn)疑難眼病。特征就是眼內(nèi)壓間斷或持續(xù)性升高的水平超過(guò)眼球所能耐受的程度而給眼球各部分組織和視功能帶來(lái)?yè)p害，導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮、視野縮小、視力減退，失明只是時(shí)間的遲早而已，在急性發(fā)作期24-48小時(shí)即可完全失明。在我國(guó)發(fā)病率為0.21~1.64%。致盲率為10~20%。也就是說(shuō)每100個(gè)盲人當(dāng)中就有10~20個(gè)是因青光眼而失明的。青光眼從西醫(yī)角度認(rèn)為此病是不治之癥，西醫(yī)治療措施只是緩解癥狀，暫時(shí)降低眼壓，可能會(huì)掩蓋病情，隨時(shí)反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致失明。第二十二頁(yè)，共157頁(yè)。乙酰膽堿酯酶抑制劑進(jìn)入神經(jīng)突觸間隙的乙酰膽堿，會(huì)被乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase，AChE）

迅速催化水解，終結(jié)神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞。抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用。膽堿酯酶抑制劑屬間接擬膽堿藥。同樣用于治療重癥肌無(wú)力、青光眼，和抗老年癡呆。第二十三頁(yè)，共157頁(yè)。

溴新斯的明NeostigmineBromide化學(xué)名：溴化N，N，N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯銨乙酰膽堿第二十四頁(yè)，共157頁(yè)。Neostigmine藥理作用特點(diǎn)Neostigmine屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑。臨床常用NeostigmineBromide供口服，甲硫酸新斯的明(NeostigmineMethylsulfate)供注射用，用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。大劑量時(shí)可引起惡心、嘔吐、腹瀉、流淚、流涎等?？捎冒⑼衅穼?duì)抗。第二十五頁(yè)，共157頁(yè)。Neostigmine結(jié)構(gòu)特點(diǎn)Neostigmine來(lái)源于毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化芳環(huán)部分季胺堿部分氨甲酸酯NeostigmineX＝-Br,-CH3SO4第二十六頁(yè)，共157頁(yè)。毒扁豆堿結(jié)構(gòu)及特點(diǎn)毒扁豆堿是西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿。是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，曾在眼科使用多年，治療青光眼。因作用選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用。與其它抗膽堿酯酶藥不同的是其分子中不具有季銨離子，脂溶性較大，易于穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用。毒扁豆堿Physostigmine第二十七頁(yè)，共157頁(yè)。毒扁豆堿的藥理及發(fā)展急診時(shí)用其作為中樞抗膽堿藥（如阿托品、三環(huán)抗抑郁藥等）中毒的解毒劑。其對(duì)阿爾茨海默病的療效正在觀察中。由此藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到如下藥物:溴化-3-羥基苯基三甲胺芐吡溴銨溴吡斯的明第二十八頁(yè)，共157頁(yè)。針對(duì)于AD的一些藥物氨基吖啶類化合物他克林（Tactine）對(duì)AChE的抑制強(qiáng)度比毒扁豆堿弱，但對(duì)AD癥狀有明顯改善，1993年成為美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個(gè)藥物。他克林（Tactine）第二十九頁(yè)，共157頁(yè)。針對(duì)于AD的一些藥物多萘培齊（Donepezil）于1997年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為第二個(gè)上市的用于治療AD癥的AChE抑制劑。因?qū)ChE具有高度專一性，對(duì)外周神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的副作用較輕，也不引起肝毒性。多萘培齊（Donepezil）商品名：安理申Aricept第三十頁(yè)，共157頁(yè)?？ò屠。╮ivastigmine）第三個(gè)批準(zhǔn)的治療AD的AChE抑制劑藥物。結(jié)構(gòu)中為叔胺化合物，較易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，選擇性作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿酯酶，并且對(duì)皮層和海馬區(qū)膽堿酯酶的作用比其它腦部強(qiáng)，提高識(shí)別能力和記憶力。叔胺第三十一頁(yè)，共157頁(yè)。植物成分藥物－加蘭他敏加蘭他敏(Galantamine)本是從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿，具有抗AChE作用。臨床用其氫溴酸鹽注射液治療小兒麻痹后遺癥，進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥及重癥肌無(wú)力等，已使用多年。Galantamine易透過(guò)血腦屏障，能明顯抑制大腦皮層AChE，在有些國(guó)家已注冊(cè)用于治療老年性癡呆癥。加蘭他敏Galantamine第三十二頁(yè)，共157頁(yè)。石杉?jí)A甲（huperzineA）我國(guó)從中草藥千層塔中提取分離的一種高效、可逆和高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑。1996年批準(zhǔn)用于治療早老性癡呆癥，優(yōu)于他克林等，但資源有限。第三十三頁(yè)，共157頁(yè)。針對(duì)于AD的一些藥物美曲磷脂(Metrifonate)屬于有機(jī)磷酸酯類。與其它AChE抑制劑不同的是，Metrifonate為一前體藥物，它通過(guò)體內(nèi)的非酶反應(yīng)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)敵敵畏(Dichlorvos，DDVP)，起到了AChE抑制劑緩釋系統(tǒng)的作用，只需每周服藥一次。美曲磷脂（Metrifonate）第三十四頁(yè)，共157頁(yè)。AD疾病的流行性調(diào)查目前全世界有2500萬(wàn)以上的老年性癡呆患者。老年癡呆目前在美國(guó)已成為第四位主要死因，總?cè)藬?shù)在500萬(wàn)左右，約占全球此病患者的三分之一，此種疾病也是美國(guó)優(yōu)先。多數(shù)國(guó)外調(diào)查資料顯示，65歲及以上人群中，癡呆的患病率為5%～10％，隨年齡增長(zhǎng)，患病率迅速增長(zhǎng)。到80歲，此比率就上升到15%到20%。85歲以上的老年人中有一半人屬于此病患者。北京市的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每增長(zhǎng)5.1歲，AD的發(fā)病率可增長(zhǎng)約1倍，到80歲時(shí)可達(dá)22%。第三十五頁(yè)，共157頁(yè)。TheIndiscriminateDiseaseRitaHayworth麗塔·海沃思SirWinstonChurchill

PresidentRonaldReagan第三十六頁(yè)，共157頁(yè)。遠(yuǎn)離癡呆

健康生活“9·17中華老年癡呆日”是國(guó)際老年癡呆協(xié)會(huì)中國(guó)委員會(huì)于2004年在北京確定的。

我國(guó)老年癡呆癥患者逾500萬(wàn)，北京至少有12萬(wàn)人?！爸腥A老年癡呆日”的主題活動(dòng)，主要邀請(qǐng)全國(guó)老年病醫(yī)療中心的資深專家講授有關(guān)老年人輕度認(rèn)知障礙的相關(guān)知識(shí)，進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)老年智能測(cè)試活動(dòng)，可以對(duì)測(cè)試者的記憶力、智能進(jìn)行可靠的評(píng)估。第三十七頁(yè)，共157頁(yè)。第二節(jié)抗膽堿藥AnticholinergicDrugs第三十八頁(yè)，共157頁(yè)?？鼓憠A藥

AnticholinergicDrugs抗膽堿藥對(duì)抗因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度興奮造成的病理狀態(tài)。通常分為三類：M膽堿受體拮抗劑神經(jīng)節(jié)阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑第三十九頁(yè)，共157頁(yè)。M膽堿受體拮抗劑，可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體(唾液腺、汗腺、胃液)分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體，穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，臨床用于治療重癥高血壓。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，表現(xiàn)為骨骼肌松弛作用，臨床上為麻醉輔助藥。第四十頁(yè)，共157頁(yè)。一、M受體拮抗劑硫酸阿托品AtropineSulphateα-(羥甲基）苯乙基-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽一水合物第四十一頁(yè)，共157頁(yè)。同類生物堿藥物有：阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿Atropine、Scopolamine、Anisodamine、Anisodine。合成拮抗劑多數(shù)用于胃酸過(guò)多癥和胃及十二指腸潰瘍。第四十二頁(yè)，共157頁(yè)。Anisodine樟柳堿Anisodamine山莨菪堿Atropine阿托品Scopolamine東莨菪堿四種天然中存在的茄科生物堿結(jié)構(gòu)比較第四十三頁(yè)，共157頁(yè)。阿托品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)中具有莨菪烷（Tropane）骨架。莨菪醇結(jié)構(gòu)中有三個(gè)手性碳，C1、C3、C5，因內(nèi)消旋而無(wú)活性。莨菪烷及莨菪醇都有兩種穩(wěn)定的構(gòu)象，分別為椅式和船式，由于船式能量稍高于椅式，故通常寫(xiě)成椅式。莨菪烷第四十四頁(yè)，共157頁(yè)。阿托品是莨菪醇和消旋莨菪酸的酯，為莨菪堿的外消旋體，因莨菪酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化，阿托品的抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿。雖然S（-）-莨菪堿抗M膽堿作用比消旋的Atropine強(qiáng)2倍，但左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8～50倍，毒性更大，所以臨床使用更安全也更易制備的外消旋體。阿托品結(jié)構(gòu)特點(diǎn)第四十五頁(yè)，共157頁(yè)。阿托品理化性質(zhì)（1）堿性較強(qiáng)Kb=4.5×10-5，在水溶液中能使酚酞顯紅色。

Atropine結(jié)構(gòu)中酯鍵有弱酸性，近中性條件下較穩(wěn)定～最穩(wěn)定，堿性時(shí)易水解，生成莨菪醇和消旋莨菪酸。第四十六頁(yè)，共157頁(yè)。

（2）Vitali反應(yīng)：為莨菪酸的專屬反應(yīng)。本品與發(fā)煙硝酸共熱，產(chǎn)生硝基化反應(yīng)，生成三硝基衍生物，在氫氧化鉀的醇溶液中，分子內(nèi)雙鍵重排，生成紫色的醌型化合物，后轉(zhuǎn)為暗紅色，最后顏色消失。理化性質(zhì)第四十七頁(yè)，共157頁(yè)。（3）被硫酸及K2Cr2O7氧化生成物有特異臭味。Atropine能與多數(shù)生物堿及沉淀劑反應(yīng)理化性質(zhì)生成的苯甲醛具有特殊的苦杏仁特異臭味第四十八頁(yè)，共157頁(yè)。Anisodine樟柳堿Anisodamine山莨菪堿Atropine阿托品Scopolamine東莨菪堿天然茄科生物堿結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)比較第四十九頁(yè)，共157頁(yè)。（1）8位N做成季胺鹽，脂溶性降低，難以通過(guò)血腦屏障，不能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不呈現(xiàn)中樞作用。如：溴甲阿托品，主要用于胃及十二指腸潰瘍，胃酸過(guò)多癥、胃炎、慢性下痢、痙攣性大腸炎等。N成季胺鹽難以通過(guò)血腦屏障氧橋使分子親酯性增加第五十頁(yè)，共157頁(yè)。6、7位氧橋使分子親酯性增加，中樞作用增強(qiáng)，如氫溴酸東莨菪堿（ScopolamineHydrobromide）有氧橋，中樞作用最強(qiáng)，對(duì)大腦皮層明顯抑制。臨床作為鎮(zhèn)靜藥，是中藥麻醉的主要成分，并且對(duì)呼吸中樞有興奮作用。氫溴酸東莨菪堿第五十一頁(yè)，共157頁(yè)。6-OH或α-OH使分子極性增強(qiáng)，中樞作用減弱，阿托品無(wú)氧橋，無(wú)OH僅有興奮呼吸中樞作用氫溴酸樟柳堿（AnisodineHydrobromide）雖有氧橋，但莨菪酸α位還有-OH，綜合影響的結(jié)果是中樞神經(jīng)作用弱于阿托品。氫溴酸樟柳堿AnisodineHydrobromide第五十二頁(yè)，共157頁(yè)。氫溴酸山莨菪堿是在60年代由我國(guó)學(xué)者從我國(guó)特有的茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，其氫溴酸鹽又稱“654”，天然品名稱“654-1”，人工合成品為消旋物，稱“654-2”?？梢灾委熝苄约不迹缒X血栓癱瘓等，各種神經(jīng)痛如三叉神經(jīng)痛等，平滑肌痙攣，胃、十二指腸潰瘍，膽道痙攣等，眩暈病、眼底疾患，中心性視網(wǎng)膜炎等。氫溴酸山莨菪堿AnisodamineHydrobromide第五十三頁(yè)，共157頁(yè)。阿托品等生物堿類M膽堿受體拮抗劑常用做胃腸道平滑肌解痙藥，較大劑量時(shí)可抑制胃液分泌。常用劑量對(duì)胃酸分泌影響較小但有解痙作用，可以緩解潰瘍病癥狀。由于阿托品等生理作用廣泛，常引起口干、視力模糊，心悸等不良反應(yīng)。對(duì)阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，目的在于尋找選擇性高，作用強(qiáng)的合成藥物。Atropine類似物的構(gòu)效關(guān)系第五十四頁(yè)，共157頁(yè)。溴丙胺太林PropanthelineBromide又名：普魯本辛Probanthine溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨第五十五頁(yè)，共157頁(yè)。溴丙胺太林的特點(diǎn)Propantheline是從Atropine結(jié)構(gòu)改造中發(fā)展出的合成抗膽堿藥之一。結(jié)構(gòu)改造目的就是尋找選擇性高，作用強(qiáng)，毒性低及具有新適應(yīng)癥的新型合成抗膽堿藥。隨著M受體亞型分類及功能研究的進(jìn)展（M受體可分M1、M2、M3三種亞型），還將帶來(lái)新的突破。第五十六頁(yè)，共157頁(yè)。M膽堿受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)阿托品框中的部分為氨基醇酯，與乙酰膽堿很相似。醇氧原子與氨基氮原子之間相隔三個(gè)碳原子，但其構(gòu)象的空間距離與乙酰膽堿的兩個(gè)碳的距離相當(dāng)。托品烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu)對(duì)維持活性構(gòu)象意義重大。氨基乙醇酯被認(rèn)為是“藥效基本結(jié)構(gòu)”。阿托品AtropineM膽堿受體拮抗劑基本結(jié)構(gòu)第五十七頁(yè)，共157頁(yè)。合成抗膽堿藥發(fā)展方向近年來(lái)合成抗膽堿藥的發(fā)展方向，是尋找對(duì)M受體亞型具有選擇性作用的藥物。如M1受體拮抗劑哌侖西平(Pirenzepine)和替侖西平(Telenzepine)，選擇性作用于胃腸道M1受體。哌侖西平Pirenzepine替侖西平Telenzepine第五十八頁(yè)，共157頁(yè)。M1受體拮抗劑哌侖西平哌侖西平Pirenzepine化學(xué)名：5,11-二氫-11-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙?；鵠-6H-吡啶并[2,3-b][1,4]苯并二氮雜卓-6-酮第五十九頁(yè)，共157頁(yè)。哌侖西平特點(diǎn)：選擇性M1受體拮抗劑。能減少胃酸分泌，對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等M受體親和力低，口干、視力模糊等副作用小。不透過(guò)血腦屏障，不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)。治療劑量下能顯著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃蛋白酶的分泌，對(duì)胃及十二指腸潰瘍療效顯著。第六十頁(yè)，共157頁(yè)。二、N受體拮抗劑N膽堿受體拮抗劑按照對(duì)受體亞型的選擇性不同，可分為神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑和神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑。神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑用作降壓藥（心血管藥物章節(jié)介紹）神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑可使骨骼肌松弛，臨床作為肌松藥（Skeletalmuscularrelaxants）用于輔助麻醉。第六十一頁(yè)，共157頁(yè)。N膽堿受體拮抗劑介紹就廣范圍而言，臨床使用的肌松藥除主要為N膽堿受體阻斷劑外，還包括中樞性肌松藥，即通過(guò)阻滯中樞內(nèi)中間神經(jīng)元的沖動(dòng)傳遞，使骨骼肌松弛。如氯唑沙宗（Chlorzoxazone）就屬于此類藥物，主要用于治療骨骼肌疾病和肌肉痙攣疼痛。本章不對(duì)此類藥物進(jìn)行詳細(xì)討論，而是把重點(diǎn)放在神經(jīng)肌肉阻斷劑(NeuromuscularBlockingagents，NMRagents)上。第六十二頁(yè)，共157頁(yè)。N膽堿受體拮抗劑介紹神經(jīng)肌肉阻斷劑按照作用機(jī)制可分為非去極化型（nondepolarizing）和去極化型（depolarizing）兩大類。去極化型肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，長(zhǎng)時(shí)間激動(dòng)導(dǎo)致神經(jīng)沖動(dòng)阻斷，導(dǎo)致肌肉松弛，不易被膽堿酯酶分解，不易控制。非去極化型肌松藥與乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)與N2受體結(jié)合，無(wú)內(nèi)在活性，稱競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥。優(yōu)在使用中容易調(diào)控，比較安全，臨床用肌松藥多為此類。第六十三頁(yè)，共157頁(yè)。N膽堿受體拮抗劑介紹去極化型肌松藥較好的有氯琥珀膽堿(SuxamethoniumChloride)，由于起效快，且易被膽堿酯酶水解失活，故作用持續(xù)時(shí)間短，約維持2min，易于控制，適用于氣管插管術(shù)，也可緩解破傷風(fēng)的肌肉痙攣。丁二酸－又稱琥珀酸第六十四頁(yè)，共157頁(yè)。N膽堿受體拮抗劑介紹具有雙重作用的藥物有溴己氨膽堿，開(kāi)始為去極化，后來(lái)為非去極化。最初是短時(shí)間的去極化，持續(xù)幾分鐘，接著產(chǎn)生較長(zhǎng)時(shí)間等等非去極化作用，可維持30～40分鐘，適用于大手術(shù)。第六十五頁(yè)，共157頁(yè)。主要藥物右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride第一個(gè)非去極化肌松藥，作用較強(qiáng)，曾用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等，由于麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)而少用。第六十六頁(yè)，共157頁(yè)。苯磺阿曲庫(kù)銨Atracuriumbesylate生物堿類非去極化型肌松藥的特點(diǎn)，雙季胺結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季胺氮相距10～12個(gè)原子。也是一個(gè)容易代謝的藥物，為軟藥設(shè)計(jì)的代表。第六十七頁(yè)，共157頁(yè)。主要藥物泮庫(kù)溴銨PancuroniumBromide

屬于長(zhǎng)效非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑，作用強(qiáng)于泮庫(kù)溴銨，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。雖為雄甾烷衍生物，A環(huán)不同于雄激素，故無(wú)此活性。第六十八頁(yè)，共157頁(yè)。第三節(jié)擬腎上腺素藥AdrenergicDrugs第六十九頁(yè)，共157頁(yè)。

擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥是指一類與腎上腺素能受體（Adrenoceptors）興奮時(shí)有相似作用的藥物。因其作用與交感神經(jīng)興奮時(shí)的效應(yīng)相似，故又稱擬交感神經(jīng)藥。這類藥物多為胺類，且部分藥物又有兒茶酚結(jié)構(gòu)，故又有擬交感胺和兒茶酚胺之稱。腎上腺素能受體分為α和β受體，α和β受體有分為α1

、α2和β1

、β2等亞型。第七十頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素的發(fā)現(xiàn)1899年，美國(guó)藥理學(xué)家JohnJacobAbel從腎上腺提取物中分出腎上腺素。他的學(xué)生ReidHunt在1906年發(fā)現(xiàn)了乙酰膽堿。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺素能神經(jīng)末梢和髓質(zhì)釋放的主要遞質(zhì)是去甲腎上腺素（Norepinephrine）。去甲腎上腺素進(jìn)一步在苯乙胺N-甲基轉(zhuǎn)移酶的作用下，經(jīng)N-甲基化轉(zhuǎn)變成腎上腺素。Norepinephrine去甲腎上腺素Adrenaline腎上腺素第七十一頁(yè)，共157頁(yè)。酪氨酸左旋多巴多巴胺去甲腎上腺素腎上腺素酪氨酸羥化酶芳香氨基酸脫羧酶多巴胺β羥化酶苯乙胺N甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腺素與去甲腎上腺素生物合成第七十二頁(yè)，共157頁(yè)。

激動(dòng)劑拮抗劑

α1：收縮平滑肌

升壓和抗休克

改善微循環(huán)，降壓增強(qiáng)心肌收縮力α

抑制血管活動(dòng)

α2

抑制去甲腎上腺素的釋放降壓減少去甲腎上腺素更新使血小板聚集

β1：增強(qiáng)心肌收縮力強(qiáng)心、抗休克抗心絞痛、降壓β擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和松弛腸肌抗心律失常

β2：擴(kuò)張血管和支氣管平喘、預(yù)防早產(chǎn)并使子宮肌松弛第七十三頁(yè)，共157頁(yè)。擬腎上腺素類藥物：（1）直接作用藥：腎上腺素受體激動(dòng)劑興奮受體產(chǎn)生α型和/或β型作用。（2）間接作用藥：促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，增加了受體周圍去甲腎上腺素濃度。（3）混合作用藥：兼有直接和間接作用的藥物。腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)具有重要的生理功能，它可調(diào)節(jié)人體的血壓、心律、胃腸運(yùn)動(dòng)及支氣管平滑肌張力。第七十四頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素epinephrine化學(xué)名稱：(R)-4-[2-(甲氨基)-1-羥基乙基]-1,2-苯二酚又稱：副腎素、副腎堿Adrenaline第七十五頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素的藥理應(yīng)用Adrenaline同時(shí)具有較強(qiáng)的α受體和β受體興奮作用。臨床用于過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救，還可制止鼻粘膜和牙齦出血。與局部麻醉藥合用可減少其毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血。因Adrenaline易被消化液分解，不宜口服。常用劑型為鹽酸腎上腺素和酒石酸腎上腺素注射液。第七十六頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素的理化性質(zhì)微溶于水，呈弱堿性。易氧化變質(zhì)。鄰苯二酚結(jié)構(gòu)在中性或堿性液中與日光或空氣接觸，易自動(dòng)氧化變質(zhì)。二氫吲哚醌腎上腺素紅多聚體（棕色）第七十七頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素的理化性質(zhì)注射劑加入亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化、儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避免與空氣接觸。易消旋化：Adrenaline水溶液加熱或室溫放置后，可消旋化而使活性降低，pH4以下時(shí)速度較快，應(yīng)控制水溶液pH值。第七十八頁(yè)，共157頁(yè)。3、化學(xué)合成

活性比右旋體強(qiáng)12倍，消旋體的活性只有（-）的一半。第七十九頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素作用的構(gòu)效關(guān)系

須有β–苯乙胺的基本骨架，苯基與胺之間以二碳鏈相連，碳鏈增長(zhǎng)或縮短均使作用降低。β–碳為R構(gòu)型（左旋體）為最有效構(gòu)型：左旋體的活性比右旋體約強(qiáng)12倍，消旋體的活性只有左旋體的一半。第八十頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素與受體結(jié)合示意圖L(+)和D(-)腎上腺素與受體結(jié)合示意圖L(+)只有兩個(gè)基團(tuán)能與受體結(jié)合，因而生理作用很弱R構(gòu)型形成氫鍵第八十一頁(yè)，共157頁(yè)。腎上腺素作用的構(gòu)效關(guān)系苯環(huán)3,4-二羥基可顯著增強(qiáng)α、β活性，但不能口服。口服后其間位OH迅速被兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶COMT甲基化而失活。COMTCOMT第八十二頁(yè)，共157頁(yè)。如苯環(huán)上改為3,5-OH或保留4-OH,3-OCH3或3-Cl均能保持β活性，且不易被COMT酶催化代謝而可口服，且長(zhǎng)效。如：克侖特羅（Clenbuterol）N-取代基叔丁基大，對(duì)β受體的親和力強(qiáng)。β2受體選擇性強(qiáng)，口服有效的平喘藥。腎上腺素作用的構(gòu)效關(guān)系第八十三頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸麻黃堿

（EphedrineHydrochloride）化學(xué)名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽又名：麻黃素第八十四頁(yè)，共157頁(yè)。麻黃的使用歷史中藥麻黃在中國(guó)使用有二千多年的歷史。麻黃是中國(guó)著名的中藥材。1887年，日本長(zhǎng)井長(zhǎng)義從麻黃草中分出了麻黃堿單體。1929年，中國(guó)陳克恢研究闡明了它的藥理作用和臨床藥效后，麻黃堿開(kāi)始在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用。

第八十五頁(yè)，共157頁(yè)。(-)Ephedrine，赤蘚糖型，活性最強(qiáng)，臨床主要藥用。(+)Ephedrine(-)偽麻黃堿(Pseudoephedrine)(+)Pseudoephedfine：沒(méi)有直接作用，只有間接作用，但中樞副作用較小，有些復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑。含兩個(gè)手性中心，Ephedrine有四個(gè)異構(gòu)體。第八十六頁(yè)，共157頁(yè)。麻黃堿的藥理作用特點(diǎn)（構(gòu)效關(guān)系）Ephedrine屬于混合作用型藥物，對(duì)α和β受體均有激動(dòng)作用，呈現(xiàn)出松弛支氣管平滑肌、收縮血管、興奮心臟等作用。主要用于支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞等的治療。與腎上腺素類藥物相比，Ephedrine具有如下特點(diǎn)：苯環(huán)上不帶有酚羥基，作用強(qiáng)度較腎上腺素低，但作用時(shí)間大大延長(zhǎng)。極性降低，中樞興奮作用增強(qiáng)，易通過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。第八十七頁(yè)，共157頁(yè)。α–碳上帶有-CH3，因空間位阻不易被單胺氧化酶（MAO）代謝脫胺，故也使穩(wěn)定性增加，作用時(shí)間延長(zhǎng)。但α–碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大。若甲基換以更大的取代基，則活性更弱，毒性更大。Ephedrine口服后在腸內(nèi)易吸收，并可進(jìn)入腦脊液，吸收后極少量脫胺氧化或N-去甲基化，79％以原形經(jīng)尿排泄，代謝、排泄較慢，作用較持久，t1/2為3h。麻黃堿的藥理作用特點(diǎn)（構(gòu)效關(guān)系）第八十八頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸麻黃堿為白色針狀結(jié)晶，無(wú)臭，味苦，在水中易溶，較穩(wěn)定，遇光、空氣、熱不易被破壞。Ephedrine的特殊結(jié)構(gòu)使其呈現(xiàn)出α–氨基–β–羥基化合物的特征反應(yīng)，能被氧化劑（KMnO4、K3[Fe(CN)6]）氧化，生成苯甲醛和甲胺。麻黃堿的理化性質(zhì)第八十九頁(yè)，共157頁(yè)。β-受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素Isoproterenolβ1，β2興奮心臟、松弛支氣管平滑肌沙丁胺醇

β2松弛支氣管平滑肌第九十頁(yè)，共157頁(yè)。沙丁胺醇（Salbutamol）化學(xué)名：1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇又名：舒喘靈，選擇性β2受體激動(dòng)劑。常見(jiàn)的β受體激動(dòng)劑見(jiàn)P94。第九十一頁(yè)，共157頁(yè)。Salbutamol為選擇性β2受體激動(dòng)藥，擴(kuò)張支氣管作用明顯，較Isoproterenol（異丙腎上腺素）強(qiáng)十倍以上，且作用持久。對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用僅為Isoproterenol的1/7。臨床主要用于治療支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣等。Salbutamol結(jié)構(gòu)中的叔丁胺基對(duì)其作用選擇性至關(guān)重要，要求氨基上的取代基不可小于叔丁基（對(duì)β2受體有選擇性），取代基大于叔丁基，活性增強(qiáng)，作用時(shí)間可延長(zhǎng)。沙丁胺醇（Salbutamol）藥理作用特點(diǎn)第九十二頁(yè)，共157頁(yè)。沙甲胺醇（Salmefamol）沙美特羅（Salmeterol）治療哮喘夜間發(fā)作和哮喘維持治療的理想藥物異丙腎上腺素（β1β2）Isoprenaline沙丁胺醇（Salbutamol）第九十三頁(yè)，共157頁(yè)。擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系β-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)β-碳上通常帶有羥基，其絕對(duì)構(gòu)型以R構(gòu)型為活性體N上取代基對(duì)α和β受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。取代基由甲基到叔丁基，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)，且對(duì)β2受體的選擇性也提高。α碳上若有一個(gè)甲基，外周擬腎上腺素作用減弱，而中樞興奮作用增強(qiáng)，作用時(shí)間延長(zhǎng)以兩個(gè)碳原子的長(zhǎng)度為最佳，碳鏈延長(zhǎng)或縮短均使作用降低以其他環(huán)狀結(jié)構(gòu)代替苯環(huán)，外周作用仍保留，但中樞興奮作用降低苯環(huán)上酚羥基使作用增強(qiáng)，尤以3，4-位羥基最明顯常見(jiàn)的腎上腺素受體激動(dòng)劑見(jiàn)P94頁(yè)第九十四頁(yè)，共157頁(yè)。第四節(jié)組胺H1受體拮抗劑HistamineH1ReceptorAntagonists第九十五頁(yè)，共157頁(yè)。一、組胺Histamine

組胺（Histamine）廣泛存在于自然界多種植物、動(dòng)物和微生物體內(nèi)。在組氨酸脫羧酶（Histidinedecarboxylase）催化下，由組氨酸（Histidine）脫羧形成的。組胺是一種重要的化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息，參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程。組氨酸Histidine組胺Histamine組氨酸脫羧酶－CO2第九十六頁(yè)，共157頁(yè)。組胺的互變異構(gòu)體和正離子

第九十七頁(yè)，共157頁(yè)。組織胺與受體結(jié)合當(dāng)初人們發(fā)現(xiàn)接觸到組織胺時(shí)，會(huì)出現(xiàn)類似感冒和過(guò)敏的癥狀，這樣知道了組織胺作用于組織胺受體，參與過(guò)敏反應(yīng)。第九十八頁(yè)，共157頁(yè)。組胺作用于不同的受體亞型組胺作用于H1受體，引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致支氣管平滑肌痙攣而呼吸困難。另外還引起毛細(xì)血管舒張，導(dǎo)致血管壁滲透性增加，產(chǎn)生水腫和癢感，參與變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生。組胺作用于H2受體，引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，而胃酸分泌過(guò)多與消化性潰瘍的形成有密切關(guān)系。組胺作用于H3受體,可反饋抑制組胺的合成和釋放,還抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和神經(jīng)肽的釋放，從而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化道、呼吸道、血管和心臟等的活動(dòng)。2000年首次報(bào)道了H4受體，僅分布于小腸、脾、甲狀腺和免疫活性細(xì)胞。第九十九頁(yè)，共157頁(yè)?？菇M胺藥的發(fā)展歷史從1933年在研究抗瘧作用時(shí)，發(fā)現(xiàn)哌羅克生（Piperoxan）對(duì)由吸入組胺氣霧劑引發(fā)的支氣管痙攣有保護(hù)作用，從此，開(kāi)始了組胺受體拮抗劑研究。1942年，首個(gè)組胺受體拮抗劑藥物應(yīng)用。1980年以前上市的抗組胺藥，為第一代抗組胺藥。脂溶性較高，易進(jìn)入中樞，產(chǎn)生中樞抑制和鎮(zhèn)靜副作用。H1受體拮抗選擇性不強(qiáng)，易產(chǎn)生抗腎上腺素、抗5-羥色胺、抗膽堿、鎮(zhèn)痛和局部麻醉等副作用。1980年后上市的H1受體拮抗劑為第二代抗組胺藥，進(jìn)入中樞少，選擇性高，為非鎮(zhèn)靜型H1受體拮抗劑。第一百頁(yè)，共157頁(yè)。H1受體拮抗劑結(jié)構(gòu)類型目前臨床應(yīng)用的H1受體拮抗劑品種較多，按化學(xué)結(jié)構(gòu)可大致分成六大類：乙二胺類氨基醚類丙胺類三環(huán)類哌嗪類哌啶類第一百零一頁(yè)，共157頁(yè)。乙二胺類的基本結(jié)構(gòu)乙二胺的兩個(gè)氮原子，分別構(gòu)成雜環(huán)，仍為有效的抗組胺藥，如克立咪唑等。此類藥物有曲吡那敏、芬苯扎胺、美吡拉敏、美沙芬林、美沙吡林、西尼二胺第一百零二頁(yè)，共157頁(yè)。乙二胺類典型藥物芬苯扎胺Phenbenzamine1942年首次上市的H1受體拮抗劑曲吡那敏tripelenamine第一百零三頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸曲吡那敏別名：去敏靈為乙二胺類抗組胺藥，對(duì)H1受體拮抗作用較強(qiáng)而持久，具一定的抗M膽堿和鎮(zhèn)靜作用。鹽酸曲吡那敏TripelennamineHydrochloride第一百零四頁(yè)，共157頁(yè)。氨基醚類的基本結(jié)構(gòu)苯海拉明與氨茶堿成鹽，得到茶苯海明，為乘暈寧，抗暈動(dòng)病藥。

常見(jiàn)藥物有：苯海拉明、甲氧拉敏、氯苯海拉明、溴苯海拉明、多西拉敏、卡比拉敏第一百零五頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸苯海拉明Diphenhydramine為氨基醚類抗組胺藥。鹽酸苯海拉明Diphenhydramine第一百零六頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸苯海拉明DiphenhydramineHydrochloride（1）化學(xué)名：N，N二甲基-2（二苯基甲氧基）-乙胺鹽酸鹽（2）白色結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味苦，隨后有麻痹感。（3）本品水溶液中呈中性，遇酸易水解，生成二苯甲醇和β–二甲氨基乙醇。（4）有叔胺結(jié)構(gòu)，顯生物堿的顏色和沉淀反應(yīng)。（甲醛-硫酸、I-KI、苦味酸陽(yáng)性）。（5）氨基醚類H1受體拮抗劑，具抗過(guò)敏、鎮(zhèn)靜和抗暈動(dòng)作用。第一百零七頁(yè)，共157頁(yè)。丙胺類的基本結(jié)構(gòu)此類藥物有氯苯那敏、吡咯他敏、曲普利啶、阿伐斯汀第一百零八頁(yè)，共157頁(yè)。馬來(lái)酸氯苯那敏

ChlorphenamineMaleate又名：撲爾敏，為丙胺類抗組胺藥化學(xué)名：N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽第一百零九頁(yè)，共157頁(yè)。氯苯那敏（撲爾敏）特點(diǎn)是抗組胺作用較強(qiáng)，用量少，副作用小，適用于小兒。臨床主要用于過(guò)敏性鼻炎，皮膚粘膜的過(guò)敏，蕁麻疹，血管舒張性鼻炎，枯草熱，接觸性皮炎以及藥物和食物引起的過(guò)敏性疾病。副作用有嗜睡、口渴、多尿等。常用劑型為片劑和注射液。氯苯那敏的藥理作用特點(diǎn)第一百一十頁(yè)，共157頁(yè)。由丙胺類成功改造例子成功例子，引入不飽和鍵。吡咯他敏，曲普利啶，阿伐斯汀等。吡咯他敏Pyrrobutamine曲普利啶Triprolidine阿伐斯汀Acrivastine結(jié)構(gòu)中引入雙鍵，成為丙稀胺基具有相當(dāng)?shù)挠H水性而難于進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，故無(wú)鎮(zhèn)靜作用，也無(wú)抗M膽堿作用。第一百一十一頁(yè)，共157頁(yè)。三環(huán)類抗組胺藥通式通式與前三種有相似之處，X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類，這是第一種三環(huán)類抗組胺藥，如異丙嗪。第一百一十二頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸賽庚啶

CyproheptadineHydrochloride為三環(huán)類抗組胺藥，與前三種仍有相似之處。第一百一十三頁(yè)，共157頁(yè)。賽庚啶的藥物作用特點(diǎn)Cyproheptadine具有較強(qiáng)的H1受體拮抗作用，并具有輕、中度的抗5-羥色胺及抗膽堿作用。適用于蕁麻疹、濕疹、皮膚騷癢癥及其它皮膚過(guò)敏癥。第一百一十四頁(yè)，共157頁(yè)。其它三環(huán)類藥物異丙嗪Promtehazine美喹他嗪Mequitazine阿扎他定Azatadine氯雷他定Loratadine重磅炸彈藥物，與同類藥物結(jié)構(gòu)有所區(qū)別酮替芬Ketotifen賽庚啶Cyproheptadine第一百一十五頁(yè)，共157頁(yè)。氯雷他定loratadine賽庚啶氯雷他定loratadine為重磅炸彈藥物N原子堿性降低，被認(rèn)為導(dǎo)致中樞鎮(zhèn)靜作用的降低N原子偏堿性第一百一十六頁(yè)，共157頁(yè)。哌嗪類抗組織胺藥基本結(jié)構(gòu)去氯羥嗪Decloxizine賽克力嗪Cyclizine氯環(huán)力嗪Chlorcyclizine美克力嗪Meclizine布克力嗪Buclizine奧沙米特Oxatomide其它藥物見(jiàn)P106主要藥物西替利嗪第一百一十七頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸西替利嗪

CetirizineHydrochlorideCetirizine屬哌嗪類抗組胺藥，將兩個(gè)氮原子組成一個(gè)哌嗪環(huán)，就構(gòu)成了哌嗪類抗組胺藥。1987年比利時(shí)UCB公司以商品名zyrtec將西替利嗪在比利時(shí)上市，此藥即以其高效、長(zhǎng)效、低毒、非鎮(zhèn)靜型等特點(diǎn)成為哌嗪類抗組胺藥的代表藥物。第一百一十八頁(yè)，共157頁(yè)。哌嗪類抗組胺藥特點(diǎn)西替利嗪選擇性作用于H1受體，作用強(qiáng)而持久，對(duì)M膽堿受體和5－HT受體受體的作用極小。西替利嗪易離子化，不易透過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物極少，屬于非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥。哌嗪類（極性大）引入不易透過(guò)血腦屏障，只作用于外周的H1受體拮抗劑，為非鎮(zhèn)靜型抗組胺藥。第一百一十九頁(yè)，共157頁(yè)。哌啶類抗組胺藥哌啶的結(jié)構(gòu)咪唑斯汀Mizolastine主要代表藥物Mizolastine是法國(guó)Syntelabo公司研發(fā)，1998年歐洲首次上市，國(guó)內(nèi)商品名為皿治林（Mizollen）第一百二十頁(yè)，共157頁(yè)。咪唑斯汀MizolastineMizolastine的化學(xué)結(jié)構(gòu)是由一個(gè)芳環(huán)、三個(gè)含氮雜環(huán)以碳－氮鍵的方式連接起來(lái)，分子中有兩個(gè)胍基摻入在雜環(huán)中。為第二代組胺H1受體拮抗劑，對(duì)H1受體有高度選擇性和特異性，起效快、強(qiáng)效且長(zhǎng)效（持續(xù)有效24小時(shí)），同時(shí)有效抑制其它炎性介質(zhì)的釋放，抑制炎癥細(xì)胞的移行、減少嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，表現(xiàn)強(qiáng)效和持久的抗炎作用。第一百二十一頁(yè)，共157頁(yè)。阿司咪唑Astemizole

Astemizole是由Janssen公司開(kāi)發(fā)，國(guó)內(nèi)商品名為息斯敏（Hismana），在研究安定藥物時(shí)發(fā)現(xiàn)的。曾經(jīng)的重要藥物第一百二十二頁(yè)，共157頁(yè)。Astemizole的藥理特點(diǎn)此藥為強(qiáng)效Hl受體拮抗劑，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，不具抗膽堿和局麻作用。因其不易穿過(guò)血腦屏障而不具中樞抑制作用。適用于過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、慢性蕁麻疹和其他過(guò)敏反應(yīng)癥狀。不良反應(yīng)較少，長(zhǎng)期使用可引起食欲和體重增加。因?yàn)樾呐K毒性于1999年由FDA決定撤出。第一百二十三頁(yè)，共157頁(yè)。其它哌啶類藥物特非那定Tefenadine氮卓斯汀Azelastine貝托斯汀Betotastine依巴斯汀Ebastine第一百二十四頁(yè)，共157頁(yè)?？菇M胺藥總結(jié)抗組胺藥使用歷史悠久，80年代以后也是重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的藥物，因?yàn)樵O(shè)計(jì)的許多受體的復(fù)合作用，此類藥物的開(kāi)發(fā)注重藥物作用的同時(shí)，盡量提高其選擇性，降低副作用。具有過(guò)敏性體質(zhì)的人群較多，開(kāi)發(fā)出好的藥物也是容易進(jìn)入到重磅炸彈行列，所以，國(guó)外制藥企業(yè)重點(diǎn)開(kāi)發(fā)的領(lǐng)域。問(wèn)題：抗組胺藥有哪些結(jié)構(gòu)類型，各舉一藥物名稱為例？第一百二十五頁(yè)，共157頁(yè)。第五節(jié)局部麻醉藥LocalAnestheticAgents第一百二十六頁(yè)，共157頁(yè)。麻醉藥全身麻醉藥局部麻醉藥AnestheticAgents第一百二十七頁(yè)，共157頁(yè)。全身麻醉藥

（GeneralAnestheticAgents）是一類能抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的藥物，使意識(shí)、感覺(jué)和反射暫時(shí)消失，骨骼肌松弛，主要用于外科手術(shù)前麻醉。吸入性麻醉藥（InhalationAnesthetic）：一類化學(xué)性質(zhì)不活潑的氣體或易揮發(fā)液體。如：乙醚、氟烷、甲氧氟烷。靜脈麻醉藥（IntravenousAnesthetics）：靜脈注射后能產(chǎn)生全身麻醉作用的藥物。如：鹽酸氯胺酮、羥丁酸鈉。全麻藥在本教材中未編入。第一百二十八頁(yè)，共157頁(yè)。局部麻醉藥

（LocalAnestheticAgents）當(dāng)局部使用時(shí)能夠可逆性阻斷周圍神經(jīng)沖動(dòng)從局部向大腦傳遞的藥物。應(yīng)用局部麻醉藥時(shí)，病人可在意識(shí)清醒但無(wú)痛感的情況下接受外科手術(shù)，方法簡(jiǎn)便易行，且無(wú)全身麻醉藥的不良反應(yīng)。局麻藥具有普遍的臨床應(yīng)用，局麻藥注入腰椎蛛網(wǎng)膜下腔可取得下半身一些部位的麻醉，在清醒狀態(tài)下進(jìn)行一些下腹部手術(shù)。第一百二十九頁(yè)，共157頁(yè)。局麻藥的作用機(jī)理作用機(jī)理：通過(guò)鈉離子通道的某個(gè)（些）位點(diǎn)結(jié)合而阻斷鈉離子傳導(dǎo)來(lái)發(fā)揮作用。理想的局部麻醉藥為：（1）麻醉作用強(qiáng)，吸收快，作用時(shí)間長(zhǎng)。（2）毒性小，安全范圍大。（3）穿透組織能力強(qiáng)。（4）性質(zhì)較穩(wěn)定，可制成水溶液。第一百三十頁(yè)，共157頁(yè)。局麻藥的結(jié)構(gòu)類型有：氨基苯甲酸酯類：鹽酸普魯卡因酰胺類：鹽酸利多卡因其他類：氨基醚類、氨基酮類等，如達(dá)克羅寧第一百三十一頁(yè)，共157頁(yè)。局麻藥的發(fā)展歷史1532年，秘魯人嚼古柯樹(shù)葉，消除疲勞和減輕饑餓，中樞神經(jīng)興奮，后傳入歐洲。1860年，Niemann從樹(shù)葉中提取到生物堿－可卡因（古柯堿Cocain）1879年，俄國(guó)人安利潑發(fā)現(xiàn)其麻醉作用。1884年，Koller也發(fā)現(xiàn)此作用并用于眼科手術(shù)，后廣泛使用，但可卡因毒性大，易成癮，水溶液不穩(wěn)定，易分解，資源有限等缺點(diǎn)。（古柯堿Cocain）第一百三十二頁(yè)，共157頁(yè)。

用其它羧酸代替苯甲酸與愛(ài)康寧成酯后，麻醉作用降低或完全消失說(shuō)明苯甲酸酯在Cocaine的局麻作用中占重要地位。

而由莨菪酮還原再酯化所得的托哌卡因具有局麻作用。表明可卡因甲氧羰基并非活性必須基團(tuán)。Cociane愛(ài)康寧（Ecgonine）三者均無(wú)麻醉作用可卡因結(jié)構(gòu)改造的研究第一百三十三頁(yè)，共157頁(yè)。

Cocaine結(jié)構(gòu)改造的第二方面是簡(jiǎn)化愛(ài)康寧的結(jié)構(gòu)，去除莨菪堿的雙環(huán)結(jié)構(gòu)，合成了α–優(yōu)卡因（α–Eucaine）和β–優(yōu)卡因（β–Eucaine），他們都具有局麻作用。說(shuō)明莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必須的。Tropacocaineα–Eucaineβ–Eucaine第一百三十四頁(yè)，共157頁(yè)。局麻藥的有機(jī)化學(xué)發(fā)展途徑1904年，開(kāi)發(fā)出了普魯卡因（Procaine），芳酸酯類藥物的成功，使氨代烷基側(cè)鏈的重要性得到進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，可卡因分子中有部分結(jié)構(gòu)相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用。1890年，偶然發(fā)現(xiàn)苯佐卡因（Benzocaine）普魯卡因成為最常用的局麻藥苯佐卡因第一百三十五頁(yè)，共157頁(yè)。鹽酸普魯卡因

ProcaineHydrochloride化學(xué)名：4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽又名奴佛卡因第一百三十六頁(yè)，共157頁(yè)。普魯卡因的性質(zhì)本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，隨后有麻痹感。熔點(diǎn)為154～157℃。易溶于水，略溶于乙醇，能制成針劑。對(duì)光線敏感，需避光保存。由于芳伯氨基遇光、遇熱易氧化成醌，所以要避光保存。第一百三十七頁(yè)，共157頁(yè)。

本品分子中含芳伯氨基，在稀鹽酸中，與亞硝酸鈉生成重氮鹽，加堿性β-苯酚發(fā)生偶合反應(yīng)，生成紅色的偶氮化合物。猩紅色第一百三十八頁(yè)，共157