新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介專家講座

第十八章新藥研究與開發(fā)介紹藥物化學(xué)新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第1頁(yè)知識(shí)目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基本原理和氨甲化、醚化及藥品分子開環(huán)和環(huán)化等其它化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾方法了解先導(dǎo)化合物優(yōu)化主要工作內(nèi)容了解成鹽、成酯、成酰胺修飾類型、基本方法掌握新藥開發(fā)基本路徑掌握先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥概念掌握先導(dǎo)化合物發(fā)掘基本路徑與優(yōu)化基本方法掌握有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)與基本方法了解新藥開發(fā)基本思緒、方法以及新技術(shù)新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第2頁(yè)能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出新藥開發(fā)基本路徑，先導(dǎo)化合物、前藥、軟藥定義，先導(dǎo)化合物發(fā)掘基本路徑與優(yōu)化基本方法，有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)與基本方法能應(yīng)用結(jié)構(gòu)修飾基本原理與方法處理藥物臨床應(yīng)用出現(xiàn)問題能解釋藥品結(jié)構(gòu)修飾前后不一樣點(diǎn)和對(duì)其臨床應(yīng)用意義新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第3頁(yè)新藥研究與開發(fā)簡(jiǎn)介先

導(dǎo)

化

合

物

發(fā)

掘先

導(dǎo)

化

合

物

優(yōu)

化有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾同步測(cè)試實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目本章結(jié)構(gòu)圖新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第4頁(yè)藥品化學(xué)研究中心問題之一，是設(shè)計(jì)并合成含有預(yù)期藥理作用化合物，即研制新藥。其基本思緒是：在提升篩選命中率前提下，發(fā)覺活性化合物，利用藥品構(gòu)效關(guān)系規(guī)律，尋求新顯效結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)類型，預(yù)計(jì)和取得高效低毒新藥。研究這些問題內(nèi)容和方法，便是新藥研發(fā)基本路徑和方法，簡(jiǎn)稱新藥設(shè)計(jì)(DrugDesign)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第5頁(yè)

實(shí)際上，新藥研發(fā)包含藥品分子探索和研究，動(dòng)物非臨床試驗(yàn)研究，臨床治療和效果驗(yàn)證，藥用劑型設(shè)計(jì)，藥用劑量范圍確實(shí)定，醫(yī)藥生產(chǎn)申請(qǐng)，副作用調(diào)查，藥品臨床再評(píng)價(jià)等諸階段，其中新藥設(shè)計(jì)即藥品化學(xué)研究范圍則限于藥品分子探索和研究階段，包含兩個(gè)過程：先導(dǎo)化合物產(chǎn)生和先導(dǎo)化合物優(yōu)化。上述過程包含了全新藥品分子從頭設(shè)計(jì)和現(xiàn)有藥品分子結(jié)構(gòu)改造或修飾。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第6頁(yè)第一節(jié)

先

導(dǎo)

化

合

物

發(fā)

掘新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第7頁(yè)科學(xué)合理地發(fā)覺或創(chuàng)造新藥首要過程是藥品分子設(shè)計(jì)：指經(jīng)過科學(xué)構(gòu)思和科學(xué)方法，提出含有特定藥理活性新化學(xué)實(shí)體(newchemicalentities,NCE)或新化合物結(jié)構(gòu)，即新分子實(shí)體（newmolecularentilies,NME），所以先導(dǎo)化合物發(fā)掘便成為當(dāng)代新藥研究出發(fā)點(diǎn)。先導(dǎo)化合物(Leadcompound)又稱原型物(prototype)是經(jīng)過各種方法或伎倆確定含有某種生物活性化學(xué)結(jié)構(gòu)。通俗地講：已知有某種活性，而且能夠用來作為進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與結(jié)構(gòu)改造模型，從而以其為基礎(chǔ)取得預(yù)期藥理作用藥品。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第8頁(yè)

先導(dǎo)化合物發(fā)覺有各種路徑，經(jīng)過對(duì)近二百年藥品化學(xué)發(fā)展過程總結(jié)，能夠歸納出八條路徑。從天然活性物質(zhì)中篩選取得先導(dǎo)化合物

隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物在生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物

在研究藥品體內(nèi)代謝過程中發(fā)覺先導(dǎo)化合物由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物研究藥品副作用發(fā)覺先導(dǎo)化合物

從現(xiàn)有藥品總結(jié)研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物以藥品合成中間體作為先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第9頁(yè)從天然活性物質(zhì)中

篩選取得先導(dǎo)化合物在藥品發(fā)展早期階段，利用天然產(chǎn)物作為治療伎倆幾乎是唯一源泉。時(shí)至今日，從動(dòng)植物和微生物體內(nèi)分離判定含有生物活性物質(zhì)，依然是先導(dǎo)物甚至是藥品主要組成部分。因所取得天然活性物質(zhì)起源不一樣，又劃分為三種路徑：從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、分離天然活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物從海洋生物發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物從微生物代謝產(chǎn)物中發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第10頁(yè)從陸地上動(dòng)植物體內(nèi)提取、

分離天然活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物我國(guó)有悠久歷史，中草藥和豐富醫(yī)藥遺產(chǎn)，是發(fā)覺先導(dǎo)物寶庫(kù)，民間治療疾病偏方、驗(yàn)方，也是由天然物質(zhì)獲取先導(dǎo)物起源。利用這種路徑發(fā)覺藥品有許多，如作為新抗癌藥倍受重視紫杉醇(Taxol)，最早從紫杉樹針狀葉子里被提取出來，還有嗎啡、可卡因、阿托品、咖啡因、利血平等等。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第11頁(yè)從海洋生物發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物這是取得天然活性物質(zhì)主要路徑。比如從海洋中采集海鞘類、貝類、海綿等海洋無脊椎動(dòng)物，以及硅藻、藍(lán)藻、綠藻類海洋浮游生物，生息在海洋里面菌類等等都是科學(xué)家尋求生物活性物質(zhì)很好材料。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第12頁(yè)從微生物代謝產(chǎn)物中

發(fā)覺生物活性物質(zhì)取得先導(dǎo)化合物這也是一條非常普遍和主要發(fā)覺先導(dǎo)化合物路徑。自1928年弗萊明發(fā)覺青霉素以來，數(shù)以千計(jì)微生物代謝產(chǎn)物被發(fā)覺有生物活性物質(zhì)，如洛伐他?。↙ovastatin）是從土曲霉菌發(fā)酵產(chǎn)物中分離出一個(gè)膽固醇生物合成抑制劑。尤其在當(dāng)今后基因組時(shí)代，科學(xué)家能夠利用微生物基因情報(bào)對(duì)微生物進(jìn)行改良，從而能夠控制微生物發(fā)酵過程，最有效產(chǎn)生出所需要種類發(fā)酵產(chǎn)物。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第13頁(yè)

青蒿素(Artemisinine)是從黃花蒿植物(Artemisiaannule)分離含有過氧鍵倍半萜內(nèi)酯，對(duì)惡性瘧原蟲作用快，尤其是對(duì)氯喹耐藥株含有抑制作用，對(duì)人體毒性很低，因而成為新結(jié)構(gòu)類型抗瘧先導(dǎo)化合物，利用對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造開發(fā)了很多有效抗瘧藥。實(shí)例分析青蒿素

分析：這是利用天然植物發(fā)掘先導(dǎo)物，開發(fā)藥品一個(gè)經(jīng)典例子。天然青蒿素缺點(diǎn)是生物利用度低和抗瘧作用復(fù)發(fā)率較高。構(gòu)效關(guān)系研究表明：過氧鍵還原成醚鍵，活性喪失。內(nèi)酯經(jīng)硼氫化鈉還原成半縮醛仍保持活性，半縮醛羥基甲醚化成蒿甲醚或酯化成青蒿酰酯等化合物，生物活性顯著提升，藥品動(dòng)力學(xué)性質(zhì)也有所改進(jìn)，這些化合物均已發(fā)展成藥品，但青蒿素作為抗瘧先導(dǎo)化合物仍在深入地研究中。R=-H為還原青蒿素R=-CH3

為蒿甲醚新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第14頁(yè)隨機(jī)與逐一篩選

及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺曾是取得先導(dǎo)化合物最大起源，當(dāng)前仍為一個(gè)可靠起源。其方式為對(duì)從特有或稀有植物、海洋生物、微生物代謝產(chǎn)物以及低等動(dòng)植物體內(nèi)分離天然生物活性成份，對(duì)有機(jī)化工產(chǎn)品及其中間體進(jìn)行普篩，即使有相當(dāng)大盲目性，但卻能夠得到新結(jié)構(gòu)類型或新作用特點(diǎn)先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第15頁(yè)課堂活動(dòng)思索一下，利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物首要工作是什么？而且對(duì)化合物進(jìn)行普篩最主要步驟是什么？為何？利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物首要工作是建立適當(dāng)藥品生物活性篩選模型。普篩方法最主要步驟是生物系統(tǒng)或模型選擇，模型適當(dāng)既可防止漏篩，也不致出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果。采取離體酶或受體試驗(yàn)?zāi)Ｐ?，活?xì)胞、組織或器官作為試驗(yàn)材料，當(dāng)然要比用整體動(dòng)物試驗(yàn)所耗藥品、試劑、時(shí)間節(jié)約，但過于簡(jiǎn)單系統(tǒng)往往不能對(duì)應(yīng)于人體試驗(yàn)效果。其實(shí)，即使用整體動(dòng)物試驗(yàn)，也未必與人病理狀態(tài)相同或相同。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第16頁(yè)相關(guān)鏈接傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式即所謂大量合成、隨機(jī)篩選，經(jīng)過經(jīng)典藥理學(xué)方法隨機(jī)篩選大量化合物后確定先導(dǎo)化合物，再深入結(jié)構(gòu)改造，合成類似物，來優(yōu)化藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)、毒理學(xué)等藥學(xué)性質(zhì)。經(jīng)過這種方式來篩選新藥，周期長(zhǎng)、花費(fèi)巨大，有很大隨機(jī)性和盲目性，往往需花費(fèi)數(shù)億美元、十多年時(shí)間，從上萬個(gè)化合物中才能發(fā)掘出一個(gè)有應(yīng)用價(jià)值新藥。當(dāng)前上市化學(xué)藥品絕大部份都是經(jīng)過這種開發(fā)模式產(chǎn)生。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第17頁(yè)相關(guān)鏈接傳統(tǒng)藥品開發(fā)模式文件起源內(nèi)部資料藥理模型篩選合成化學(xué)天然產(chǎn)物化學(xué)先導(dǎo)化合物候選藥品優(yōu)化傳統(tǒng)新藥開發(fā)模式新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第18頁(yè)課堂活動(dòng)請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)一下利用隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺取得先導(dǎo)化合物基本工作程序。查閱文件→提供信息→建立適當(dāng)藥理模型→經(jīng)過合成化學(xué)或天然產(chǎn)物提取、分離→得到化合物→進(jìn)行藥理模型隨機(jī)與逐一篩選→得到先導(dǎo)化合物新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第19頁(yè)在生命基礎(chǔ)過程研究中

發(fā)覺先導(dǎo)化合物伴隨生物化學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)和分子生物學(xué)發(fā)展，為系統(tǒng)地碩士命基礎(chǔ)過程及尋找人體內(nèi)生物活性物質(zhì)開辟了遼闊領(lǐng)域。當(dāng)代生理學(xué)認(rèn)為，人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，比如激素、維生素、神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)等，它們都有特殊功效，特定識(shí)別部位，一旦上述物質(zhì)出現(xiàn)問題，人體便失去平衡而患病。所以機(jī)體內(nèi)源性物質(zhì)功效、生物合成以及代謝中間體或產(chǎn)物，都可作為生物活性物質(zhì)設(shè)計(jì)出發(fā)點(diǎn)，對(duì)這些調(diào)整機(jī)體活性物質(zhì)結(jié)構(gòu)變換，或可增強(qiáng)原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對(duì)異常機(jī)體功效起到調(diào)整或糾正作用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第20頁(yè)實(shí)例分析吲哚美辛類非甾體抗炎藥發(fā)覺過程在人體炎癥主要介質(zhì)5-羥色胺功效被揭示后，人類希望能以此作為出發(fā)點(diǎn)尋找治療各種原因引發(fā)炎癥藥品。尤其是發(fā)覺風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人尿中，有大量色氨酸代謝產(chǎn)物，便合成了大量含吲哚環(huán)化合物，從中篩選出吲哚美辛(Indomethacin消炎痛)作為解熱鎮(zhèn)痛和關(guān)節(jié)炎治療藥。為了消除或減輕對(duì)胃腸道刺激副作用，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，又開發(fā)了吲哚美辛類舒林酸(Sulindac)。分析這么工作基本思緒。

分析：炎癥主要介質(zhì)5-羥色胺功效被揭示后，能夠考慮以5-羥色胺作為先導(dǎo)化合物，從尋找其拮抗物為出發(fā)點(diǎn)開發(fā)藥品。而拮抗物結(jié)構(gòu)應(yīng)與5-羥色胺相同，尤其是發(fā)覺風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病人尿中，有大量色氨酸代謝產(chǎn)物，更深入證實(shí)設(shè)計(jì)拮抗物應(yīng)以含吲哚環(huán)化合物為先導(dǎo)物，于是合成了大量含吲哚環(huán)化合物，選擇出吲哚美辛。消除或減輕吲哚美辛副作用，但不能改變其活性，必須保留其基本結(jié)構(gòu)，所以開發(fā)了吲哚美辛電子等排物舒林酸。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第21頁(yè)在研究藥品體內(nèi)代謝過程中

發(fā)覺先導(dǎo)化合物除化學(xué)惰性全身麻醉藥和強(qiáng)離解性化合物極少在體內(nèi)發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化外，幾乎全部藥品都在體內(nèi)改變。經(jīng)過代謝反應(yīng)不一定使藥品失去活性。有兩種情況可開發(fā)先導(dǎo)化合物。藥品代謝活化藥品代謝失活新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第22頁(yè)藥品代謝活化

有些藥品在體內(nèi)代謝后，能轉(zhuǎn)化為活性強(qiáng)代謝物，其藥效高于未代謝藥品。所以研究活性代謝物結(jié)構(gòu)是發(fā)覺先導(dǎo)化合物路徑。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第23頁(yè)藥品代謝失活藥品分子中一些基團(tuán)易受代謝影響而使藥品分子活性減弱或失去活性，甚至轉(zhuǎn)化成有毒代謝物。能夠?qū)⒃兴幤纷鳛橄葘?dǎo)化合物，依據(jù)藥品原型和所形成代謝物結(jié)構(gòu)，可將對(duì)應(yīng)易代謝化學(xué)活性基團(tuán)加以保護(hù)，常能取得強(qiáng)效藥品。該方法還可用于抗代謝物類藥品開發(fā)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第24頁(yè)實(shí)例分析卡馬西平10,11-環(huán)氧化物普羅普林卡馬西平(Carbamazepine)為廣譜抗癲癇藥，進(jìn)入機(jī)體可代謝成10,11-環(huán)氧化物，后者有較強(qiáng)抗驚厥作用，經(jīng)過試驗(yàn)已證實(shí)卡馬西平抗癲癇作用是由10,11-環(huán)氧化物引發(fā)，在其基礎(chǔ)上又設(shè)計(jì)合成了普羅普林及環(huán)苯扎林等。分析：機(jī)體內(nèi)存在細(xì)胞色素P-450混合功效氧化酶系統(tǒng)（今稱CYP），這是個(gè)強(qiáng)有力環(huán)氧化催化酶，化合物碳－碳雙鍵可被環(huán)氧化。因卡馬西平結(jié)構(gòu)中存在碳－碳雙鍵，而且證實(shí)卡馬西平抗癲癇作用是在體內(nèi)環(huán)氧化后致活，以其10,11-環(huán)氧化物作為先導(dǎo)化合物，這么便設(shè)計(jì)合成了一樣含有10,11-碳－碳雙鍵普羅普林。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第25頁(yè)實(shí)例分析卡那霉素耐藥性

卡那霉素是氨基糖苷類抗生素，穩(wěn)定性較高，在體內(nèi)極少代謝，大部分以原藥排出體外，但銅綠假單胞菌等許各種細(xì)菌對(duì)其輕易產(chǎn)生耐藥性，造成該藥被分解，生成化合物都失去原有抗菌活性，但各種細(xì)菌對(duì)3’-去氧卡那霉素A卻不易產(chǎn)生耐藥性。分析：經(jīng)過研究發(fā)覺銅綠假單胞菌等許各種對(duì)卡那霉素輕易產(chǎn)生耐藥性細(xì)菌，能夠產(chǎn)生三種氨基糖苷轉(zhuǎn)移酶：氨基糖苷磷酰轉(zhuǎn)移酶，氨基糖腺核苷轉(zhuǎn)移酶，氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶。分別在氨基糖分子中羥基和氨基上進(jìn)行磷?；?，如卡那霉素磷酰轉(zhuǎn)移酶使卡那霉素C-3’羥基磷?；?，失去活性。若將此基團(tuán)加以保護(hù)或改變，即得耐藥性降低藥品，如3’-去氧卡那霉素A。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第26頁(yè)由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合

模式推測(cè)、發(fā)掘先導(dǎo)化合物

近年來已分離出一些藥品受體，確定受體結(jié)構(gòu)，經(jīng)過研究藥品與之相互作用作用點(diǎn)及結(jié)合方式來推測(cè)藥品活性結(jié)構(gòu)。另外還可利用現(xiàn)有藥品推測(cè)受體圖象（因?yàn)槭荏w圖象大多數(shù)還未揭曉）?？山?jīng)過X-射線單晶衍射、計(jì)算機(jī)圖形學(xué)以及量子化學(xué)計(jì)算等，在確定藥品三維結(jié)構(gòu)、手性排列、分子間及分子內(nèi)氫鍵、優(yōu)勢(shì)構(gòu)象等基礎(chǔ)上，經(jīng)過測(cè)定藥品與受體結(jié)合模式推測(cè)出受體圖象，作為推測(cè)新型先導(dǎo)化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)依據(jù)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第27頁(yè)相關(guān)鏈接組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幇l(fā)覺內(nèi)源性物質(zhì)組胺在體內(nèi)最少有兩種受體，即H1和H2受體。H2受體與胃液分泌相關(guān)。為了研究抗消化道潰瘍藥，以組胺為化學(xué)起始物，尋找對(duì)組胺H2受體有拮抗作用物質(zhì)。2-甲基組胺和4-甲基組胺對(duì)H1和H2受體激動(dòng)作用不一樣，4-甲基組胺對(duì)H2激動(dòng)作用強(qiáng)于H1受體。側(cè)鏈氨基經(jīng)各種基團(tuán)取代，發(fā)覺引入胍基取代基，使H2受體只能到達(dá)組胺最大活性50％，成為部分激動(dòng)劑。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第28頁(yè)組胺H2受體阻斷劑-抗?jié)兯幇l(fā)覺

改變胍基堿性，換成脲基或硫脲基，發(fā)覺丁咪硫脲(Burimamide)含有H2受體拮抗作用，進(jìn)而以其為先導(dǎo)化合物，在4-位引入甲基，側(cè)鏈加入硫原子，最終研究開發(fā)出西咪替丁(Cimetidine),雷尼替丁(Ranitidine)和法莫替丁(Famotidine)等以拮抗H2受體為作用靶點(diǎn)胃潰瘍病治療藥。相關(guān)鏈接4-甲基組胺丁咪硫脲新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第29頁(yè)研究藥品副作用

發(fā)覺先導(dǎo)化合物藥品普通都含有各種生物活性即藥理作用，終究何者是所希望治療作用，何者是不希望副作用，有時(shí)是人為選定顯然，這兩種作用可認(rèn)為是互為副作用，藥品設(shè)計(jì)中經(jīng)常將原來認(rèn)為副作用發(fā)展成為占主導(dǎo)地位治療藥。日本大正制藥企業(yè)推出有名生發(fā)新藥RiUp，就是從研究長(zhǎng)壓定副作用而成功發(fā)覺新先導(dǎo)化合物并開發(fā)新藥成功例子。比如長(zhǎng)壓定(Minoxidil)可使外周動(dòng)脈平滑肌舒張，臨床用作降血壓藥；但長(zhǎng)壓定同時(shí)還有刺激毛發(fā)生長(zhǎng)作用，近年來局部用藥可治療斑禿和男性脫發(fā)。長(zhǎng)壓定新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第30頁(yè)相關(guān)鏈接萬艾克（俗稱偉哥Viagra）誕生就是利用藥品副作用開發(fā)新藥一個(gè)非常代表性例子。偉哥原來是作為循環(huán)系統(tǒng)抗心絞痛新藥，準(zhǔn)備被臨床開發(fā)。伴隨臨床試驗(yàn)進(jìn)展，科學(xué)家們發(fā)覺許多患者使用后，都有不一樣程度促進(jìn)陰莖勃起副作用。經(jīng)過對(duì)相同先導(dǎo)化合物針對(duì)性研究，深入證實(shí)了這種改進(jìn)性功效障礙藥效之后，中止了預(yù)定心絞痛臨床試驗(yàn)，最終被成功地開發(fā)成為改進(jìn)性功效障礙新藥。其通用名是西地那非（Sildenafil）萬艾克（Viagra）發(fā)覺西地那非新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第31頁(yè)從現(xiàn)有藥品總結(jié)研究

中發(fā)覺先導(dǎo)化合物對(duì)現(xiàn)有藥品不一樣類型與藥理作用進(jìn)行總結(jié)研究，能夠發(fā)覺藥理活性骨架和基團(tuán)，從而發(fā)覺先導(dǎo)化合物。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第32頁(yè)以藥品合成中間體

作為先導(dǎo)化合物因?yàn)樗幤泛铣芍虚g產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)與終產(chǎn)物有相關(guān)性或存在相同基團(tuán)或結(jié)構(gòu)片段，因而生物活性可能有類似性，故能夠?qū)⑺幤泛铣芍虚g體作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行開發(fā)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第33頁(yè)比如合成抗菌藥磺胺噻二唑中間體縮氨硫脲篩選出對(duì)

結(jié)核桿菌抑制活性，最終發(fā)覺了抗結(jié)核藥阿密硫脲(Amithiozone)。而在合成硫代縮氨脲中間體中又發(fā)覺了抗結(jié)核作用更

強(qiáng)異煙肼(Isoniazid)，在修飾異煙肼結(jié)構(gòu)以設(shè)計(jì)

更強(qiáng)抗結(jié)核藥時(shí)，發(fā)覺異丙煙肼(Iproniazid)對(duì)單胺氧

化酶有抑制活性，繼而發(fā)覺了這類抗抑郁藥?；前粪缍虬⒚芰螂逍滤幍难芯颗c開發(fā)簡(jiǎn)介第34頁(yè)拓展提升

組合化學(xué)技術(shù)在新藥研究中應(yīng)用組合化學(xué)(combinatorialchemistry)就是將一些基本小分子(稱為構(gòu)件塊，如氨基酸、單糖以及各種各樣化學(xué)小分子）經(jīng)過化學(xué)、生物合成程序系統(tǒng)地裝配成不一樣組合，由此得到大量分子，這些分子含有多樣性特征，建立化合物庫(kù)。通常有兩種方法：同時(shí)多重合成和并聯(lián)有機(jī)合成，前者用于多肽化合物庫(kù)建立，后者是非肽類普通有機(jī)合成。這種技術(shù)表達(dá)在短時(shí)間內(nèi)可有幾十種至上千種、上萬種肽類似物或非肽類化合物供篩選生物活性。面對(duì)如此龐大化合物分子庫(kù)，應(yīng)運(yùn)而生了庫(kù)篩選或群集篩選。能夠預(yù)言組合化學(xué)技術(shù)可能成為發(fā)掘先導(dǎo)化合物最快伎倆之一。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第35頁(yè)第二節(jié)

先

導(dǎo)

化

合

物

優(yōu)

化新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第36頁(yè)

先導(dǎo)化合物優(yōu)化也是研究與開發(fā)新藥主要步驟，因?yàn)橄葘?dǎo)化合物只提供一個(gè)新作用結(jié)構(gòu)類型，往往因作用強(qiáng)度弱、藥代性質(zhì)不合理和不良作用存在不能直接臨床使用，需要對(duì)該先導(dǎo)物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造或修飾，以優(yōu)化出含有良好藥效、合理藥代和最低毒副作用新藥結(jié)構(gòu)。迄今為止所用先導(dǎo)物優(yōu)化方法大都是經(jīng)驗(yàn)性總結(jié)，是經(jīng)過化學(xué)方法，設(shè)計(jì)并合成先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)類似物(Analogs)、同源物(Congeners)、同系物(Homologs)或衍生物(Derivatives)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第37頁(yè)先導(dǎo)化合物優(yōu)化生物電子等排原理剖裂與拼合原理藥效潛伏化—前藥原理軟藥原理新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第38頁(yè)生物電子等排原理經(jīng)典電子等排體是指最外層電子總數(shù)相同化合物分子、原子或基團(tuán)，其產(chǎn)生生物活性相同或相同。生物電子等排體（Bioisosterism）是指含有相同或相同外層電子總數(shù)化合物分子、原子或基團(tuán)，而且在分子、原子或基團(tuán)大小、形狀、構(gòu)象、電子云分布（包含誘導(dǎo)效應(yīng)、共扼效應(yīng)、極化度、電荷、偶極等）、脂水分配系數(shù)、化學(xué)反應(yīng)活性（包含代謝相同性）、氫鍵形成能力等方面存在相同性，并與生物活性相關(guān)。生物電子等排體在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中，尤其是在設(shè)計(jì)和合成含有相同生理活性衍生物時(shí)是非常有用概念。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第39頁(yè)常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品..—COOH—SO2NHR—SO3H—PO(OH)NH2

—PO(OH)OEt—CONHCN相關(guān)鏈接新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第40頁(yè)常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品.相關(guān)鏈接.—F—Cl—Br—I—CF3—CN—N(CN)2—C(CN)3.—OH—NHCOR—NHSO2R—CH2OH—NHCONH2

—NHCN—CH(CN)2新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第41頁(yè)相關(guān)鏈接常見生物電子等排體及利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品.利用生物電子等排理論開發(fā)成功藥品丙咪嗪阿米替林普萘洛爾吲哚洛爾新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第42頁(yè)剖裂與拼合原理剖裂是指將先導(dǎo)物剖析成兩個(gè)或數(shù)個(gè)亞結(jié)構(gòu)，經(jīng)過合成和構(gòu)效關(guān)系研究能夠優(yōu)選出簡(jiǎn)化基本結(jié)構(gòu)或藥品。拼合與剖裂法相反，是合成出比先導(dǎo)物或藥品結(jié)構(gòu)更復(fù)雜類似物，它依然保留先導(dǎo)物部分或全部結(jié)構(gòu)特征。其基本原理是在先導(dǎo)化合物分子結(jié)構(gòu)中附加某種含有相同生物活性或者不一樣生物活性部分結(jié)構(gòu)，以到達(dá)設(shè)計(jì)對(duì)稱或者非對(duì)稱雙效藥目標(biāo)。含有不一樣生物活性部分結(jié)構(gòu)相拼和方法也叫做共生型設(shè)計(jì)手法。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第43頁(yè)藥效潛伏化-前藥原理前體藥品簡(jiǎn)稱前藥（prodrug），其概念最早為藥效潛伏化，即有活性藥品經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后，轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性化合物，進(jìn)入機(jī)體經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化之后產(chǎn)生生物活性，發(fā)揮治療作用，無活性化合物稱為有活性藥品前藥?，F(xiàn)在其概念發(fā)生一定改變，即：保持藥品基本結(jié)構(gòu)，僅在一些功效基上作一定化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾；藥品經(jīng)化學(xué)修飾得到化合物，稱為藥品前體，亦稱前藥。在先導(dǎo)化合物優(yōu)化過程中主動(dòng)采取前藥技術(shù)，主要是為了改進(jìn)先導(dǎo)化合物在動(dòng)物試驗(yàn)以及人體臨床試驗(yàn)階段表現(xiàn)出來各種不盡人意藥代動(dòng)力學(xué)和毒性方面問題。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第44頁(yè)相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品調(diào)整血脂及抗動(dòng)脈硬化藥:辛伐他汀(Simvastatin)洛伐他汀(Lovastatin)抗酸及抗?jié)兯?奧美拉唑（Omeprazole）抗病毒藥:伐昔洛韋(Valacyclovir)抗高血壓藥:依那普利(Enalapril)新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第45頁(yè)相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品辛伐他汀奧美拉唑伐昔洛韋結(jié)構(gòu)中圈示部分結(jié)構(gòu)，是該藥品在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生改變結(jié)構(gòu)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第46頁(yè)相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于前藥類型產(chǎn)品洛伐他汀依那普利結(jié)構(gòu)中圈示部分結(jié)構(gòu)，是該藥品在體內(nèi)經(jīng)水解或者代謝而發(fā)生改變結(jié)構(gòu)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第47頁(yè)軟藥原理軟藥（SoftDrug）指一類本身有治療效用或生物活性化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料和可控制代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性化合物排出體外。應(yīng)用軟藥概念來設(shè)計(jì)和優(yōu)化先導(dǎo)化合物或者藥品，需要清楚軟藥本身應(yīng)該是含有生理活性化合物而且它們?cè)隗w內(nèi)非活性化和代謝過程都是可預(yù)測(cè)和能夠控制。許多用作局部（比如皮膚、眼睛、肺等）給藥藥品大都屬于軟藥范圍。這些藥品一旦在局部發(fā)揮了藥效之后，便會(huì)被代謝為沒有生理活性和毒副作用化合物進(jìn)而排出體外。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第48頁(yè)相關(guān)鏈接臨床慣用藥品中屬于軟藥類型產(chǎn)品舉例腎上腺皮質(zhì)激素類藥品：氟可丁（Fluocortin-butyl）和醋酸氫化潑尼松（Prednisoloneacetate）。氟可丁醋酸氫化潑尼松新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第49頁(yè)第三節(jié)

有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第50頁(yè)不少藥品雖可能有較強(qiáng)藥效，但因諸如胃腸道吸收、組織、器官特異性分布等藥品動(dòng)力學(xué)缺點(diǎn)，限制了藥效發(fā)揮。為了提升藥品治療效果，降低毒副作用，適應(yīng)制劑要求，方便應(yīng)用，可將藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾。修飾方法依藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)而定。保持藥品基本結(jié)構(gòu)，僅在一些功效基上作一定化學(xué)結(jié)構(gòu)改變，稱為化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾。藥品經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后化合物稱為前藥(prodrug)，相對(duì)應(yīng)藥品稱為母體藥品。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第51頁(yè)有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)使藥品在特定部位發(fā)揮作用提升藥品穩(wěn)定性改進(jìn)藥品溶解性改進(jìn)藥品吸收性延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間降低藥品毒副作用消除藥品不良?xì)馕栋l(fā)揮藥品配伍作用新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第52頁(yè)使藥品在特定部位發(fā)揮作用藥品進(jìn)入機(jī)體后，除分布于靶組織外，亦可進(jìn)入其它組織中，同時(shí)普通情況下，藥品作用強(qiáng)度與其血藥濃度成正百分比關(guān)系，為了提升藥品作用強(qiáng)度，必須提升其血藥濃度，這么勢(shì)必會(huì)使藥品在其它組織中濃度增加，副作用亦會(huì)增大。理想藥品應(yīng)該選擇性地轉(zhuǎn)運(yùn)和濃集于作用部位，而不在或較少在其它組織或器官中分布和貯存，所以提升藥品向作用部位特異性分布，是增加藥效、降低毒副作用主要辦法。主要有：改變?cè)幚砘再|(zhì)基于靶組織和其它組織間生化指標(biāo)差異設(shè)計(jì)前藥新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第53頁(yè)改變?cè)幚砘再|(zhì)將藥品經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改變?cè)幦芙舛?、脂水分配系?shù)，從而改變?cè)幬蘸娃D(zhuǎn)運(yùn)，使其主要分布于特定組織中，再發(fā)揮作用，到達(dá)藥效提升，副作用減小目標(biāo)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第54頁(yè)實(shí)例分析磺胺噻唑改造成琥珀磺胺噻唑設(shè)計(jì)原理

將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑，抑制腸道深部病菌活性提升，而且降低了胃腸道中吸收，降低了對(duì)全身毒副作用。琥珀磺胺噻唑分析：磺胺噻唑顯酸堿兩性，琥珀酸為二元羧酸，將磺胺噻唑與琥珀酸成單酰胺后，發(fā)展出琥珀磺胺噻唑僅顯酸性，在腸道堿性中呈解離狀態(tài)，增加了原藥極性，降低胃腸道中吸收，而停留于腸道中，在腸道內(nèi)被細(xì)菌水解酶分解成磺胺噻唑起作用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第55頁(yè)基于靶組織和其它組織間生化指標(biāo)差異設(shè)計(jì)前藥基于靶組織和其它組織間酶活性差異設(shè)計(jì)前藥。此種方法尤其適合用于提升抗癌藥品選擇性，降低其對(duì)正常組織毒性作用，單克隆抗體就是其中一個(gè)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第56頁(yè)相關(guān)鏈接5-氟尿嘧啶（5-FU）改造成去氧氟尿苷腫瘤組織中尿嘧啶核苷磷酸酶有較高活性，將5-氟尿嘧啶經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造制成去氧氟尿苷，進(jìn)入腫瘤組織后被尿嘧啶核苷磷酸酶水解，重新釋放出5-氟尿嘧啶,展現(xiàn)抗癌活性，從而降低對(duì)人體正常細(xì)胞毒害作用。去氧氟尿苷5-FU新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第57頁(yè)提升藥品穩(wěn)定性化學(xué)穩(wěn)定性小藥品，如易水解、易氧化等，口服后易受胃酸、消化道中各種酶以及腸內(nèi)微生物作用而被破壞失效，這么可經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾將其中易改變基團(tuán)保護(hù)起來，即可免遭胃腸道破壞，又可增加藥品有效性。有藥品易氧化，貯存過程中不穩(wěn)定而失效。如維生素C具連二烯醇內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，還原性強(qiáng)，在存放過程中極易受空氣氧化失效。經(jīng)修飾為苯甲酸維生素C酯，活性與維生素C相等，穩(wěn)定性提升，其水溶液也相當(dāng)穩(wěn)定。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第58頁(yè)實(shí)例分析芐星青霉素能夠口服原因芐青霉素口服效果差，甚至無效，皆因在胃酸條件下易被水解破壞，同時(shí)它注射劑（粉針）必須肌肉注射，不能靜脈注射，且作用時(shí)間短，也系因其水溶液穩(wěn)定性差。經(jīng)化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改造出芐星青霉素，是在其基礎(chǔ)上將N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成鹽，是芐青霉素口服替換品。分析：芐基青霉素穩(wěn)定性差，是因?yàn)橐妆凰馄茐?，N,N’-二芐基乙二胺與兩分子青霉素形成芐星青霉素，水中溶解度很小（1g溶解于5000ml水），因而增加了化學(xué)穩(wěn)定性和連續(xù)作用時(shí)間，在胃酸環(huán)境中也相當(dāng)穩(wěn)定，芐星青霉素成為芐青霉素口服替換品。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第59頁(yè)改進(jìn)藥品溶解性有時(shí)需藥品有較大水溶性，以使其適于制成注射劑、滴劑等水溶性制劑。然而多數(shù)酸性或堿性有機(jī)藥品在水中溶解度較低，溶解速度也較慢，將其制成適當(dāng)溶解度鹽類，不但使溶解度加大，溶解速度提升，有利于吸收，更能適應(yīng)制劑要求，使藥品能更加快、更加好地發(fā)揮其藥效。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第60頁(yè)拓展提升

增加苯妥英水溶性方法苯妥英是一個(gè)弱酸性藥品，治療癲癇大發(fā)作，普通是口服給藥，但發(fā)作時(shí)需注射給藥（因?yàn)楸酵子⑺苄缘?，口服吸收較慢）。其鈉鹽雖易溶于水，但因易水解析出苯妥英使溶液混濁，而不適于注射?？蓪⑵浞肿右隢-磷酰氧甲基，做成磷酸3-羥基甲苯妥英酯，其二鈉鹽水溶性比苯妥英高4500倍，不但大大改進(jìn)了藥品實(shí)用性和生物利用度，還給制劑工藝帶來了很大方便，能滿足注射要求。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第61頁(yè)拓展提升

增加苯妥英水溶性方法

苯妥英磷酸3-羥基甲苯妥英酯新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第62頁(yè)課堂活動(dòng)請(qǐng)?jiān)O(shè)計(jì)地塞米松水溶性原料藥制備方法，說明基本原理與程序。答：硫酸和磷酸為多元酸，與醇、酚類化合物酯化成單酯，仍保持其親水性。一是增加了穩(wěn)定性，改進(jìn)了口服吸收（使從不吸收轉(zhuǎn)化為吸收），二是可形成二元酸單酯鈉鹽或磷酸單酯鈉，增大了水溶性，地塞米松水溶性原料藥制備即可采取上述方法。能夠先將地塞米松結(jié)構(gòu)17位上α-醇酮基中醇羥基與磷酸成單酯，再利用磷酸余下兩個(gè)氫被鈉離子取代，形成二鈉鹽而溶于水。地塞米松新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第63頁(yè)改進(jìn)藥品吸收性藥品療效是藥品在體內(nèi)作用部位濃度函數(shù)。濃度高，藥效強(qiáng)，而藥品在作用部位濃度與藥品吸收、分布、代謝等原因相關(guān)。吸收好藥品，到達(dá)有效濃度快，顯效快速。藥品吸收性能與其脂溶度、水溶度有親密關(guān)系。一個(gè)吸收性能好藥品要有適當(dāng)脂溶性和水溶性。經(jīng)過酯化使藥品成酯，是增加藥品脂溶性，改進(jìn)其吸收主要伎倆之一。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第64頁(yè)相關(guān)鏈接經(jīng)過酯化方法提升抗生素口服吸收效果

青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、林可霉素和紅霉素等很多抗生素可經(jīng)過酯化作用，增加藥品脂溶性，與極性原藥相比，易于穿越生物膜，因而提升了口服生物利用度和抗菌活性；經(jīng)酯化后前藥只有水解后才展現(xiàn)活性。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第65頁(yè)相關(guān)鏈接經(jīng)過酯化方法提升抗生素口服吸收效果比如氨芐青霉素親脂性較差，口服用藥只吸收30～40%，將極性基團(tuán)羧基酯化，制成匹氨西林，口服吸收效果很好。氨芐青霉素匹氨西林新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第66頁(yè)拓展提升

經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾改進(jìn)藥品胃腸道吸收過程中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)作用經(jīng)過藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾伎倆，利用人體主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)來改進(jìn)藥品胃腸道吸收方法設(shè)計(jì)新藥，已經(jīng)開始取得引人注目標(biāo)結(jié)果。在人體各個(gè)組織、器官都存在著人體為了有效吸收營(yíng)養(yǎng)和排除毒素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，將我們身體所需藥品設(shè)計(jì)成能夠被這些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白識(shí)別分子，將大大提升藥品吸收生物利用度。廣譜抗病毒藥阿昔洛韋(aciclovir)生物利用度僅僅21.5%，其前藥伐昔洛韋(valaciclovir)生物利用度上升為70.1%。伐昔洛韋和阿昔洛韋不一樣點(diǎn)，就在于伐昔洛韋能夠被腸道表面叫做肽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白質(zhì)主動(dòng)吸收，并轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中，使得伐昔洛韋大大提升了血中濃度和生物利用度。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第67頁(yè)延長(zhǎng)藥品作用時(shí)間藥品吸收、代謝、轉(zhuǎn)運(yùn)、排泄，因藥品結(jié)構(gòu)類型不一樣而有差異。有些藥品作用時(shí)間很短，即吸收、代謝等很快，為維持有效濃度，則需增加給藥次數(shù)。但給藥次數(shù)增多，藥品釋放過快，可引發(fā)峰谷效應(yīng)，即峰值時(shí)血藥濃度可超出中毒濃度，谷值時(shí)又低于有效血濃度。另因?yàn)榻o藥次數(shù)增多，用藥總劑量增加，進(jìn)而藥品毒副作用勢(shì)必增大。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第68頁(yè)應(yīng)設(shè)法使藥品長(zhǎng)期有效化。長(zhǎng)期有效化方法主要是將藥品酯化或酰胺化。藥品成酯或成酰胺后，被機(jī)體吸收，在血液中酯酶或酰胺酶作用下，緩緩水解放出原藥，延長(zhǎng)了原藥在體內(nèi)存留時(shí)間，從而使藥品作用時(shí)間延長(zhǎng)。一些藥品可形成溶解度低鹽類，亦可使藥品長(zhǎng)期有效化。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第69頁(yè)相關(guān)鏈接氟奮乃靜鹽酸鹽肌注給藥，吸收代謝快，藥效只能維持一天，將其?；揎棾筛岱鷬^乃靜，藥效可連續(xù)2周。藥品經(jīng)過成酯或成溶解度低鹽類而延長(zhǎng)作用時(shí)間實(shí)例氟奮乃靜庚酸氟奮乃靜紅霉素堿作用時(shí)間短，6小時(shí)給藥一次，修飾成乳糖酸紅霉素鹽，水中溶解度深入降低，則作用時(shí)間延長(zhǎng)，8～12小時(shí)給藥一次。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第70頁(yè)降低藥品毒副作用藥品常見局部副作用是胃腸道刺激，進(jìn)而引發(fā)惡心、嘔吐、潰瘍等。藥品成鹽、成酯或成酰胺是減小局部副作用主要方法。尤其是應(yīng)用上述方法可降低藥品對(duì)其它局部器官刺激副作用。如腎上腺素用于治療青光眼時(shí)，因脂溶性差，滴眼后，不易吸收，有時(shí)會(huì)引發(fā)角膜水腫等副作用。將酚羥基成酯修飾成腎上腺素酯，脂溶性增大，吸收性改進(jìn)，在眼部用藥后，經(jīng)酯酶分解為腎上腺素而發(fā)揮作用，效果提升十倍，副作用減小。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第71頁(yè)消除藥品不良?xì)馕犊股厮幤酚泻軓?qiáng)苦味，用制劑學(xué)矯味方法極難奏效。如氯霉素，極苦，但其棕櫚酸酯（無味）水溶解度很低，無苦味，也沒有抗菌活性，經(jīng)腸粘膜及血中酯酶水解，可生成活性原藥。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第72頁(yè)拓展提升

經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，改進(jìn)多羥基藥品苦味結(jié)構(gòu)中含有羥基藥品，其羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)比率，與其所含有味道相關(guān)聯(lián)。符合以下公式：R=碳原子數(shù)/羥基數(shù)，當(dāng)R〈2時(shí)，藥品為甜味；2〈R〈7時(shí)，藥品為苦味，R〉7時(shí)，藥品無味。利用這個(gè)規(guī)律經(jīng)過成酯方法，調(diào)整羥基數(shù)與所含碳原子數(shù)比率就可到達(dá)改進(jìn)多羥基藥品苦味目標(biāo)。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第73頁(yè)發(fā)揮藥品配伍作用苯海拉明等抗組胺藥，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有抑制作用，服用后常使人感到困倦，將其與8-氯代茶堿成鹽，8-氯代茶堿能興奮中樞，故可消除抗組織胺藥副作用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第74頁(yè)有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾基本方法

成鹽修飾

成酯修飾

成酰胺修飾

其它修飾方法

新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第75頁(yè)成鹽修飾含有酸、堿性藥品，常需制成適當(dāng)鹽類使用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第76頁(yè)成鹽試劑選擇標(biāo)準(zhǔn)制成鹽類應(yīng)有良好生物活性，即很好藥理作用。成鹽試劑本身不干擾機(jī)體正常代謝、生理過程或無毒性，鹽陰或陽(yáng)離子為機(jī)體成份或經(jīng)過代謝轉(zhuǎn)化為機(jī)體成份。維生素C、氨基酸常作為與堿性藥品成鹽試劑，賴氨酸常作為與酸性藥品成鹽試劑。生成鹽類應(yīng)有適當(dāng)pH。給藥路徑與鹽類藥品溶液pH值有親密關(guān)系，靜脈注射藥品時(shí)，溶液pH與血液pH值相差過大，會(huì)產(chǎn)生刺激性，甚至引發(fā)靜脈炎，注射用藥液pH應(yīng)盡可能為中性或近中性，口服液pH范圍可大些。且pKa或pKb大于10弱酸性或弱堿性藥品不宜作為鹽類供注射用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第77頁(yè)生成鹽類應(yīng)有良好溶解度。因適當(dāng)溶解度，與藥品吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，有些藥品為了長(zhǎng)期有效可制成溶解度較低鹽類。制成鹽類應(yīng)有較高穩(wěn)定性。藥品穩(wěn)定性與吸濕性有親密關(guān)系，因藥品吸濕后，易發(fā)生水解、氧化、分解、聚合等化學(xué)改變，在選擇成鹽試劑時(shí)應(yīng)考慮鹽類吸濕性低。成鹽試劑應(yīng)易得，并使操作簡(jiǎn)單。成鹽試劑應(yīng)起源廣，價(jià)格低，使產(chǎn)品易純化，收率應(yīng)較高。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第78頁(yè)鹽類藥品類型及成鹽方法具羧基藥品鹽類。具羧基藥品酸性較強(qiáng)，常作成鉀、鈉或鈣鹽使用，也可作成有機(jī)堿鹽供臨床。但一些藥品在堿性中不穩(wěn)定，成鹽時(shí)可采取有機(jī)酸鈉鹽或鉀鹽進(jìn)行。具酰亞胺基及酰脲基藥品鹽類。具酰亞胺基及酰脲基藥品酸性較具羧基藥品低，普通作成鈉鹽供用。具磺酸基、磺酰氨基或磺酰亞氨基藥品鹽類。具磺酸基藥品酸性比具羧基藥品強(qiáng)，普通作成堿金屬鹽供用，如磺溴酞鈉。具磺酰氨基及磺酰亞氨基藥品也可作成鈉鹽供用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第79頁(yè)具酚羥基及烯醇基藥品鹽類。具酚羥基藥品酸性較弱，其堿金屬鹽類水溶液堿性過強(qiáng)，普通不宜制成鹽類供藥用，只有個(gè)別具羥基而結(jié)構(gòu)又較為特殊藥品，也可制成酚鈉鹽供用，如造影劑碘酞鈉。烯醇酸性也較弱，其堿金屬鹽堿性強(qiáng)。具連二烯醇基團(tuán)藥品酸性較強(qiáng)，可制成鈉鹽供用。酸性藥品成鹽按其鹽類陽(yáng)離子分為兩大類。無機(jī)陽(yáng)離子：包含鈉、鉀、鈣、鋅、鎂、鋁等。有機(jī)陽(yáng)離子：二乙醇胺、乙二醇、膽堿、普魯卡因等與質(zhì)子結(jié)合形成陽(yáng)離子。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第80頁(yè)堿性藥品鹽類。具脂肪氨基、具氮雜環(huán)藥品堿性較強(qiáng)，常需做成鹽類使用。含肼基或胍基堿性藥品如鏈霉素也作成硫酸鹽使用，芳雜環(huán)胺及含氮芳雜環(huán)也多與強(qiáng)酸成鹽供藥用，具季銨堿基藥品堿性很強(qiáng)，穩(wěn)定性差，也需作成鹽類供用。與堿性藥品成鹽慣用無機(jī)酸為鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸；有機(jī)酸有醋酸、枸櫞酸、酒石酸、乳酸、乳糖酸等。普通在水或有機(jī)溶劑中與酸直接成鹽。水溶性大鹽，多在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，如乙醇、丙酮、乙酸乙酯、石油醚等。制備鹽酸鹽時(shí)，如水分影響結(jié)晶，可用氯化氫氣體代替鹽酸。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第81頁(yè)課堂活動(dòng)制備青霉素G鉀鹽時(shí)只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用，為何？若成鹽反應(yīng)能進(jìn)行，還要求什么條件，為何？答：因?yàn)榍嗝顾谿在堿性中不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應(yīng)而造成其失效，所以成鹽時(shí)可采取有機(jī)酸鉀鹽進(jìn)行，而且不能使用水作溶劑；此時(shí)有機(jī)酸酸性應(yīng)小于藥品酸性，置換反應(yīng)才易進(jìn)行，如只能用青霉素G與醋酸鉀醇溶液作用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第82頁(yè)實(shí)例分析將四環(huán)素加入約10倍量丁醇中，加鹽酸控制pH為1.5，攪拌使完全溶解，逐步升溫至36～40°C，（不超出40°C）放置析出結(jié)晶，結(jié)晶難溶于丙酮，可用丙酮洗并除去水分，抽干，70°C以下干燥即得。鹽酸四環(huán)素制備分析：鹽酸四環(huán)素水溶液在pH=2～6時(shí)，4位碳原子可發(fā)生差向異構(gòu)化，活性降低，pH=4異構(gòu)化速度最快，pH〈2時(shí)極少發(fā)生，溫度升高，異構(gòu)化亦加緊，又因鹽酸四環(huán)素結(jié)晶困難，所以在丁醇中用鹽酸中和，即生成鹽酸四環(huán)素結(jié)晶。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第83頁(yè)成酯修飾成酯修飾類型具羧基藥品成酯修飾。醇酯：最常見為甲醇和乙醇酯，如甲基多巴乙酯，穩(wěn)定性比母體藥品高，吸收性還得到改進(jìn)。酚酯：水楊酸有不適味，不便口服，且對(duì)胃腸道有刺激性，水楊酸對(duì)甲苯酚酯則無不適味，刺激性降低。甲基多巴乙酯新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第84頁(yè)具羥基藥品成酯修飾。無機(jī)酸酯，應(yīng)用無機(jī)酸為硫酸和磷酸。脂肪酸酯：應(yīng)用脂肪酸種類較多，從甲酸到十八碳酸，都有應(yīng)用，以乙酸最為普通。除應(yīng)用直鏈脂肪酸外，也有支鏈脂肪酸，取代脂肪酸。二羧酸單酯：常見二羧酸單酯有丁二酸、鄰苯二甲酸、馬來酸和β，β-二甲戊二酸單酯，其中以丁二酸單酯最常見。芳酸酯：常見有苯甲酸酯、對(duì)乙酰氨基苯甲酸酯和磺酸苯甲酸酯等。維生素C不穩(wěn)定，易氧化失效，形成2-O-苯甲酸酯后則穩(wěn)定性提升。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第85頁(yè)維生素A具共軛多烯醇側(cè)鏈，穩(wěn)定性不好，酯化成維生素A醋酸酯，穩(wěn)定性大大提升。

維生素A新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第86頁(yè)

羥芐甲頭孢口服吸收不好，生物有效性差，將其羥基丁酯化，形成丁酰氧芐甲頭孢親脂性改進(jìn)，生物有效性提升。羥芐甲頭孢丁酰氧芐甲頭孢新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第87頁(yè)具羧基藥品與具羥基藥品相互作用成酯修飾。貝諾酯為兩種解熱鎮(zhèn)痛藥乙酰水楊酸與對(duì)乙酰氨基酚（撲熱息痛）所成酯，毒副作用較二者低。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第88頁(yè)成酯修飾化學(xué)方法羧酸法。即羧酸和醇類化合物直接酯化。酰氯法。對(duì)一些難以酯化醇和酚羥基，可采取此方法，如貝諾酯合成。酸酐法。酸酐是較強(qiáng)?；瘎?，適合用于難于酯化酚羥基或立體位阻較大叔醇基衍生物，慣用濃H2SO4、對(duì)甲苯磺酸、吡啶等作催化劑。酯交換法。當(dāng)直接用羧酸和醇酯化有困難時(shí)，亦可采取對(duì)應(yīng)羧酸酯與醇進(jìn)行酯交換反應(yīng)，由一個(gè)酯轉(zhuǎn)化為另一個(gè)酯。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第89頁(yè)成酰胺修飾成酰胺修飾類型具羧基藥品成酰胺修飾。羧酸類藥品修飾成酰胺不如成酯修飾應(yīng)用廣泛，慣用胺化劑有氨、二甲胺及苯胺等。

新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第90頁(yè)丙戊酸鈉丙戊酰胺丙戊酸鈉為抗癲癇藥，對(duì)胃腸道有刺激性，吸收快，但濃度波動(dòng)大，將其羧基修飾為酰胺基，形成丙戊酰胺，毒性減小，吸收較慢，血濃度波動(dòng)范圍小。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第91頁(yè)胺類藥品成酰胺修飾。氨基酸類酰胺化劑所成酰胺：氨基酸本身為食物成份，無毒性，為慣用成酰胺酰化劑。脂肪酸類酰胺化劑所成酰胺：脂肪酸也是慣用酰胺化試劑，主要是低級(jí)脂肪酸，包含甲酸、乙酸和丁二酸等。如甲酰溶瘤素，毒副作用降低。芳酸類酰胺化劑所成酰胺：慣用芳酸類酰胺化劑有苯甲酸和鄰苯二甲酸。如對(duì)苯甲酰氨基水楊酸，使穩(wěn)定性提升。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第92頁(yè)對(duì)苯甲酰氨基水楊酸甲酰溶肉瘤素新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第93頁(yè)成酰胺修飾方法羧酸法。羧酸是較弱酰化劑，適合用于堿性較強(qiáng)胺類酰化。酰氯法。酰氯是很強(qiáng)?；瘎Ｂ群桶坊镒饔檬怯新然瘹渖?。采取溶劑有水、氯仿、苯、乙腈等酸酐法。酸酐?；芰H次于酰氯，普通用于難以?；奉?。如芳胺、仲胺等。羧酸酯法。以羧酸酯為?；瘎┻M(jìn)行氨基酰化，亦是制備酰胺慣用方法，本法特點(diǎn)是羧酸酯較對(duì)應(yīng)酰氯和酸酐易于制備，且不與氨基成鹽。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第94頁(yè)其它修飾方法氨甲化修飾

利用Mannich反應(yīng)，將藥品氨甲化，形成Mannich堿，以改進(jìn)藥品理化性質(zhì)。醚化修飾

醚化修飾多出現(xiàn)在藥品與糖掛接或組合體合成方面。甾體抗炎藥與葡萄糖形成葡萄糖苷，可定位作用于結(jié)腸。因結(jié)腸細(xì)菌產(chǎn)生葡萄糖苷酶，使苷分解生成甾體藥品而產(chǎn)生藥效。藥品分子開環(huán)和環(huán)化修飾

將藥品分子作成其開環(huán)或環(huán)化物供用，開環(huán)或環(huán)化物進(jìn)入機(jī)體后，再閉環(huán)或開環(huán)形成母體藥品而發(fā)揮作用。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第95頁(yè)拓展提升

計(jì)算機(jī)輔助藥品分子設(shè)計(jì)（CAD）

計(jì)算機(jī)輔助藥品分子設(shè)計(jì)是利用計(jì)算機(jī)對(duì)信息存放和處理能力，分析并取得藥品生物活性與其化學(xué)結(jié)構(gòu)（二維、三維）之間相互關(guān)系規(guī)律，預(yù)測(cè)設(shè)計(jì)新化合物生物活性，合理地指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)與合成，推論藥品作用機(jī)理，從而到達(dá)縮短新藥開發(fā)周期，提升新藥開發(fā)成功率目標(biāo)。實(shí)際上就是利用計(jì)算機(jī)進(jìn)行3D定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationships，3D－QSAR）研究，也就是QSAR與計(jì)算機(jī)圖形學(xué)結(jié)合進(jìn)行藥品構(gòu)效關(guān)系研究。新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第96頁(yè)拓展提升

計(jì)算機(jī)輔助藥品分子設(shè)計(jì)（CAD）

其基本程序包含建立活性位模型和配體分子設(shè)計(jì)。主要設(shè)計(jì)功效為:在大量3D－數(shù)據(jù)庫(kù)中搜索潛在配體經(jīng)過融合基團(tuán)、分子片段、環(huán)和其它方面選擇產(chǎn)生新配體或修飾已存在先導(dǎo)物結(jié)構(gòu)構(gòu)象優(yōu)化采取評(píng)分方式對(duì)生成新化合物進(jìn)行適當(dāng)活性評(píng)定和挑選新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第97頁(yè)拓展提升

數(shù)據(jù)庫(kù)優(yōu)化已知化合物全新藥品設(shè)計(jì)尋找或設(shè)計(jì)配體生測(cè)合成候選化合物選擇靶位建立活性位模型X射線衍射核磁共振（NMR）同源模型藥效團(tuán)預(yù)測(cè)活性QSAR計(jì)算機(jī)輔助藥品分子設(shè)計(jì)新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第98頁(yè)重點(diǎn)提醒先導(dǎo)化合物發(fā)掘與優(yōu)化基本方法有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾目標(biāo)新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第99頁(yè)課程小結(jié)新藥研究與開發(fā)介紹先導(dǎo)化合物產(chǎn)生隨機(jī)與逐一篩選及意外發(fā)覺先導(dǎo)化合物先導(dǎo)化合物優(yōu)化有機(jī)藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾研究藥品體內(nèi)代謝過程發(fā)覺先導(dǎo)化合物生命基礎(chǔ)過程研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物從天然活性物質(zhì)中取得先導(dǎo)化合物陸地動(dòng)植物取得先導(dǎo)物海洋生物取得先導(dǎo)物微生物次級(jí)代謝產(chǎn)物取得先導(dǎo)物研究藥品副作用發(fā)覺先導(dǎo)化合物現(xiàn)有藥品總結(jié)性研究中發(fā)覺先導(dǎo)化合物藥品合成中間體作為先導(dǎo)化合物由受體結(jié)構(gòu)或配體-受體結(jié)合模式推測(cè)，發(fā)掘先導(dǎo)化合物生物電子等排理論剖裂、拼合原理前藥原理軟藥原理修飾目標(biāo)修飾方法掩蓋不良?xì)馕栋l(fā)揮配伍作用降低毒副作用延長(zhǎng)作用時(shí)間羧酸酯法酸酐法酰氯法羧酸法成鹽成酯或酰胺其它方法改進(jìn)吸收性改進(jìn)溶解度提升穩(wěn)定性提升選擇性成鹽試劑選擇標(biāo)準(zhǔn)氨甲化修飾，醚化修飾，藥品分子開環(huán)及環(huán)化修飾新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第100頁(yè)同時(shí)測(cè)試單項(xiàng)選擇題1．先導(dǎo)化合物能夠采取以下哪種方法進(jìn)行優(yōu)化？（）。A.前藥理論B.隨機(jī)篩選C.逐一篩選D.從天然產(chǎn)物直接得到A.前藥理論新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第101頁(yè)2．將阿斯匹林與撲熱息痛做成貝諾酯時(shí)可采取以下那種方法？（）。A.直接酯化法B.酰氯法C.羧酸法D.羧酸酯法3．pKa或pKb應(yīng)是多少時(shí)，弱酸性或弱堿性藥品才宜制成較穩(wěn)定鹽類（）。A．小于10B．大于11C．大于10D．大于12B.酰氯法A．小于10新藥的研究與開發(fā)簡(jiǎn)介第102頁(yè)4．以下哪種說法與前藥概念相符合()。A.將藥品酯化B.將藥品成酰胺C.在體內(nèi)經(jīng)簡(jiǎn)單一步代謝而失活藥品D.藥效潛伏化藥品

5．以下哪個(gè)不是藥品成酰胺修飾基本化學(xué)方法()。A.羧酸法B.酰氯法C.醛酮縮正當(dāng)D.羧酸酯法D.藥效潛伏化藥品C.醛酮縮正當(dāng)新藥