慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)管理預(yù)防急性加重

慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)管理：

預(yù)防急性加重汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科吳潔文慢阻肺疾病管理目標(biāo)包括減輕癥狀及降低風(fēng)險(xiǎn)

減輕癥狀緩解癥狀提高運(yùn)動(dòng)耐量改善健康狀況降低風(fēng)險(xiǎn)預(yù)防疾病進(jìn)展預(yù)防和治療急性加重降低死亡率

Updated2017?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease2017GOLD指南

更新了急性加重的定義和分級(jí)SABDs短效支擴(kuò)劑短效支擴(kuò)劑SABDs+抗生素或口服激素住院或急救輕度急性加重中度急性加重重度急性加重?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease慢阻肺急性加重期（AECOPD）定義為：患者呼吸道癥狀的急性惡化，導(dǎo)致額外治療。COPDexacerbationsaredefinedasanacuteworseningofrespiratorysymptomsthatresultinadditionaltherapy2017GOLD指南

新增有關(guān)AECOPD的表述GOLD,2017Report-P117-118./AmJRespirCritCareMed.2012Jul1;186(1):48-55.AmJRespirCritCareMed.2000May;161(5)1608-13.AmJRespirCritCareMed.2015Oct15;192(8):943-50.有關(guān)AECOPD介紹，新版GOLD指南在沿用2016版內(nèi)容的基礎(chǔ)上，新增以下表述：“目前已確定，COPD急性加重會(huì)加速疾病進(jìn)展，如果COPD患者急性加重后恢復(fù)緩慢，很可能疾病出現(xiàn)進(jìn)展?！币豁?xiàng)隊(duì)列研究（n=384），隨訪1039天，主要評估急性加重恢復(fù)緩慢的影響。4“伴有痰或血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的AECOPD對全身糖皮質(zhì)激素治療可能更有效，但需更多前瞻性研究來驗(yàn)證這一結(jié)論”一項(xiàng)標(biāo)記物導(dǎo)向的隨機(jī)雙盲研究（n=164），依據(jù)血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（＞2%，≤2%）分為標(biāo)記物治療組或標(biāo)準(zhǔn)治療組，主要研究終點(diǎn)為健康狀況（治療2周后）的非劣效性。2“COPD急性加重癥狀通常持續(xù)7-10天，但有時(shí)會(huì)更長。甚至在第8周，仍然有大約20%患者仍未恢復(fù)到急性加重前的狀態(tài)”一項(xiàng)隊(duì)列研究（n=101），隨訪2.5年，主要評估急性加重發(fā)生及恢復(fù)情況。3重度頻繁急性加重*與高死亡率相關(guān)3.Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax2005;60:925-931.COPD,chronicobstructivepulmonarydisease.GroupA無COPD急性加重的患者GroupB有1到2次COPD急性加重并住院的患者GroupC有3次或以上COPD急性加重并住院的患者時(shí)間（月）01020304050600.81.0生存率P<0.0001ABCP=0.069P<0.0002即便是1到2次的嚴(yán)重加劇，也會(huì)引起死亡率上升（B組）*與基線相比，癥狀學(xué)指征持續(xù)上升。一項(xiàng)隨訪5年的前瞻性隊(duì)列研究，納入304例COPD患者，采用多元變量回歸分析對COPD住院患者的急性加重的預(yù)后影響因素進(jìn)行分析。這些影響因素包括患者年齡、吸咽史、體重指數(shù)、并存病、長期氧療、肺功能參數(shù)、動(dòng)脈血?dú)夥謮旱?。目的在于確定COPD急性加重是否會(huì)對死亡率產(chǎn)生直接影響。OR值NEnglJMed.2010Sep16;363(12):1128-38.既往急性加重史

是預(yù)測未來AECOPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最佳預(yù)測因子基于ECLIPSE研究的多變量分析顯示：AECOPD最佳預(yù)測因子為既往急性加重史（過去一年患者報(bào)告有急性加重）該多變量分析基于ECLIPSE研究，旨在分析慢阻肺急性加重發(fā)生率及相關(guān)因素1。隨訪第一年急性加重相關(guān)因素4.3（）；P＜0.0011.11（）；P＜0.0011.10（）；P＜0.001慢阻肺急性加重：危害2.WedzichaJA,etal.Lancet.2007,370(9589):786–7963.

Soler-Catalu?aJJ,etal.Thorax.2005,60:925-931.4.

HoogendoornM,etal.IntJChronObstructPulmonDis.2010;5:435-444.頻繁急性加重降低患者生活質(zhì)量2,3增加死亡率2,3加重氣道炎癥2加速肺功能下降21.急性加重可以發(fā)生在疾病的任何時(shí)期42.延長患者恢復(fù)時(shí)間，產(chǎn)生不可逆的病情變化33.增加社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本1支氣管擴(kuò)張劑和抗炎藥是藥物性預(yù)防的主流藥物預(yù)防非藥物預(yù)防吸入性糖皮質(zhì)激素：氟替卡松、布地

奈德戒煙吸入長效支氣管擴(kuò)張劑：茚達(dá)特羅、

沙美特羅、福莫特羅、噻托溴銨家庭氧療磷酸二酯酶-4抑制劑：羅氟司特?zé)o創(chuàng)通氣支持茶堿肺康復(fù)黏液溶解劑：氨溴索、厄多司坦、羧

甲司坦肺減容術(shù)抗氧化劑藥物：N-乙酰半胱氨酸免疫調(diào)節(jié)劑疫苗：流感疫苗和肺炎球菌疫苗接種5.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）診治中國專家共識(shí)（2014年修訂版）.國際呼吸雜志.2014，34（1）：1-11.關(guān)于激素在慢阻肺穩(wěn)定期中治療吸入激素ICS+LABA比單用一個(gè)藥物在中到極重度慢阻肺患者中能更好改善肺功能和健康狀況和減少患者急性加重（證據(jù)等級(jí)A）

常規(guī)使用ICS治療提高肺炎風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在重度慢阻肺患者中（證據(jù)等級(jí)A）ICS+LAMA+LABA三聯(lián)治療比ICS+LABA或LAMA單用能改善肺功能，癥狀和健康狀況（證據(jù)等級(jí)A）和減少急性加重（證據(jù)等級(jí)B）口服激素

長期使用口服激素有很多的副作用（證據(jù)等級(jí)A)，同時(shí)無獲益證據(jù)（證據(jù)等級(jí)C）?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDiseaseTheLancetRespiratoryMedicine,2015,3(6):435-442.一項(xiàng)為期1年的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用25μg一天一次維蘭特羅及25μg維蘭特羅+(50μg,100μg或200μg)糠酸氟替卡松治療。比較基線兩水平嗜酸性粒細(xì)胞(<2%和>2%)的急性加重頻率，肺功能及肺炎發(fā)生率。以研究嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)對于慢阻肺急性加重ICS長期療效的生物標(biāo)記效果。兩項(xiàng)研究的事后分析顯示ICS能降低高血嗜酸粒細(xì)胞慢阻肺患者中重度急性加重p=0·2804<2%2to

<4%糠酸福替卡松與維蘭特羅組合維蘭特羅25ug血中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4

to

<6%≥6%p=0·0045p=0·0128p=0·0020中重度急性加重頻率(患者每年)1.71.61·51·41·31·21·11·00·90·80·70·60·50·40·30·20·10中重度急性加重頻率(患者每年)一項(xiàng)為期48周的隨機(jī)雙盲實(shí)驗(yàn)，研究中-重度且有1次以上急性加重史的慢阻肺患者，分別使用福莫特羅12ug和二丙酸倍氯米松加福莫特羅100/6ug治療。比較基線不同水平的嗜酸性粒細(xì)胞的急性加重頻率，肺功能及SGRQ的治療療效p=0.041p=<0.001p=0.113p=0.105WISDOM研究事后分析顯示ICS能降低

血嗜酸粒細(xì)胞>4%的慢阻肺患者中重度急性加重11因素患者率比P-valueTotal22961.100.1655嗜酸細(xì)胞基線(<2%vs≥2%)<2%10391.020.8404≥2%12001.220.0325嗜酸細(xì)胞基線(<3%vs≥3%)<3%15201.070.4571≥3%7191.270.0528嗜酸細(xì)胞基線(<4%vs≥4%)<4%18031.030.6647≥4%4361.630.0025嗜酸細(xì)胞基線(<5%vs≥5%)<5%19621.070.3925≥5%2771.820.0049嗜酸細(xì)胞基線(<6%vs≥6%)<6%20601.100.1986≥6%1791.500.1067（風(fēng)險(xiǎn)增高）ICS撤藥后率比增加ICS撤藥后率比降低0.51248WatzHetal.LancetRespirMed.2016May;4(5):390-8血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在治療中的作用尚待更多地研究ProspectiveclinicaltrialsarerequiredtovalidatetheuseofbloodeosinophilcountstopredictICSeffects,todetermineacut-offthresholdforbloodeosinophilsthatpredictfutureexacerbationriskinCOPDpatientswithanexacerbationhistoryandtoclarifythebloodeosinophilcut-offvaluesthatcouldbeusedinclinicalpractice.ThemechanismforanapparentlyincreasedeffectofICSinCOPDpatientswithhigherbloodeosinophilcountsremainsunclear.?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease目前對于ICS在高嗜酸性粒細(xì)胞慢阻肺患者療效增強(qiáng)的作用機(jī)制不明。需要前瞻性的研究去驗(yàn)證使用血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)預(yù)測ICS療效，以確定血嗜酸性粒細(xì)胞預(yù)測有急性加重史慢阻肺患者未來風(fēng)險(xiǎn)和血嗜酸性粒細(xì)胞在臨床運(yùn)用中的臨界值。FLAME:研究設(shè)計(jì)WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.為期52周的多中心、隨機(jī)雙盲、活性對照、平行分組臨床研究GLODB（24%）

和D類（75%）患者治療期

(52周)導(dǎo)入期

(4周)LABA+LAMA（1天1次）：茚達(dá)特羅110μg+格隆溴銨50μgLABA+ICS（1天2次）：沙美特羅50μg+氟替卡松500μg隨機(jī)分組患者篩查主要研究終點(diǎn):

COPD急性加重年發(fā)生率如果達(dá)到非劣效性檢驗(yàn)，則進(jìn)一步進(jìn)行優(yōu)效性檢驗(yàn)篩查期

(1周)N=3362例n=1680(LABA+LAMA組)n=1682(LABA+ICS組)患者基線特征LABA+LAMALABA+ICS患者,n16801682GOLD*,%A組0.10B組23.825.1C組0.10.1D組75.374.3*基于2015GOLD指南標(biāo)準(zhǔn)首次急性加重發(fā)生時(shí)間：

LABA+LAMA優(yōu)于LABA+ICSFLAME研究是一項(xiàng)為期52周的隨機(jī)雙盲、非劣效性臨床研究，納入過去1年至少發(fā)生1次急性加重的40歲以上中重度慢阻肺患者，隨機(jī)分為LABA+LAMA組（茚達(dá)特羅110μg+格隆溴銨50μg，1天1次）或LABA+ICS組（沙美特羅50μg+氟替卡松500μg，1天2次），主要研究終點(diǎn)為在慢阻肺急性加重年度發(fā)生率上LABA+LAMA不劣于LABA+ICS首次急性加重發(fā)生時(shí)間WedzichaJA,etal.NEnglJMed.2016;374(23):2222-34.茚達(dá)特羅+格隆溴銨氟替卡松+沙美特羅中重度急性加重HR=0.78;95%CI:0.70-0.86,P＜0.001所有急性加重HR=0.84;95%CI:0.78-0.91,P＜0.001重度急性加重HR=0.81;95%CI:0.66-1.00,P=0.046發(fā)生急性加重的患者比例（%）時(shí)間（周）06121926323845521.041.0主要終點(diǎn)有利于維持ICS有利于撤除ICS非劣效性邊界0.931.051.18主要終點(diǎn)排除了基線FEV1

協(xié)變量0.951.061.19主要終點(diǎn)包括開放標(biāo)簽治療期間的急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)Wisdom研究主要終點(diǎn)顯示D類患者

撤除ICS不增加急性加重發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)隨機(jī)、雙盲、平行組別研究，共23個(gè)國家、200家醫(yī)療中心參與，為期12月NEnglJMed2014;371:1285-94.推薦LAMA+LABA優(yōu)于LABA+ICSPatientswithpersistentexacerbationsmaybenefitfromaddingasecondlongactingbronchodilator(LABA/LAMA)orusingacombinationofalongactingbeta2-agonistandaninhaledcorticosteroid(LABA/ICS).AsICSincreasestheriskfordevelopingpneumoniainsomepatients,ourprimarychoiceisLABA/LAMA.如果進(jìn)一步加重，推薦

LAMA+LABA

優(yōu)于

LABA+ICS

，優(yōu)選LAMA+LABA是由于ICS

在某些病人會(huì)增加患肺炎的發(fā)生率。?2017GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDiseaseMeta分析顯示使用

6個(gè)月以上ICS的慢阻肺患者顯著提升肺炎風(fēng)險(xiǎn)CochraneDatabaseSystRev2012;7(7):CD002991.低劑量的ICS也會(huì)導(dǎo)致肺炎風(fēng)險(xiǎn)增加25ug維蘭特羅(N=818)50ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=820)100ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=806)200ug糠酸氟替卡松+25ug維蘭特羅(N=811)肺炎嚴(yán)重肺炎次數(shù)8（1%）24（3%）25（3%）23（3%）歸因死亡率0（0%）0(0%)1(〈1%)7(1%)骨折總發(fā)生次數(shù)8151913非外傷骨折2（25%）4（27%）6（32%）8（62%）外傷性骨折6（75%）11（73%）13（68%）5（38%）一項(xiàng)為期1年的雙盲隨機(jī)對照研究，為期1年，共涉及共計(jì)3255患者，LancetRespirMed2013;1:210–232017GOLD指南強(qiáng)調(diào)

吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要GOLD，2016Updated-P39.GOLD,2017Report-P68./與既往GOLD指南相同，新版GOLD指南再次強(qiáng)調(diào)吸入性支氣管擴(kuò)張劑在COPD管理中至關(guān)重要的作用：新表述為：“吸入性支擴(kuò)劑對COPD癥狀管理至關(guān)重要，通常定期使用以預(yù)防或減少癥狀（A級(jí)證據(jù)）”；“InhaledbronchodilatorsinCOPDarecentraltosymptommanagementandcommonlygivenonaregularbasistopreventorreducesymptoms.(EvidenceA)”舊表述為：“支擴(kuò)劑對COPD癥狀管理至關(guān)重要；優(yōu)選吸入治療”；“BronchodilatormedicationsarecentraltosymptommanagementinCOPD.Inhaledtherapyispreferred”2017版GOLD2016版GOLD支擴(kuò)劑預(yù)防AECOPD的可能機(jī)制持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可改善肺過度充氣和呼吸困難，減輕通氣/灌注失衡抑制氣道炎癥持續(xù)的支氣管擴(kuò)張可提高氣道分泌物的清除，增加肺的防御機(jī)制WedzichaJA,etal.EuropeanRespiratoryJournal2012;40:1545-1554支氣管擴(kuò)張劑SABA：如沙丁胺醇LABA：如沙美特羅、福莫特羅、茚達(dá)特羅SAMA：如異丙托溴銨LAMA：如噻托溴銨、格隆溴銨、阿地溴銨支擴(kuò)劑預(yù)命防AEC垮OPD的證據(jù)POE毒T-C真OPD?13噻托溴銨Hand般iHal猴er?18μ少g沙美特猜羅50閱μgN=73腦761年Dec污ram長er昂ML,繭et均al犯.L顏anc顯et塌Res軟pir殊Me辨d.狐201賀3,僅1(7寇):5請24-銅533/13.Vog懶elm崇eie多rC報(bào),e巨ta料l.NEn捧glJ地Med.201飲1;3舍64:砍109錘3-1堪103明.Buhl膽R,澆eta警l.E藥urR查espi判rJ.稠201未5,4爽5:9加69-9剃79.撿/15.捧Magn賴usse暫nH,垮e(cuò)t削al.爛NEn爛glJ陳Med底.20來14,儉371:皺128椒5-12找94.“急性加笛重”臨床試驗(yàn)茚達(dá)特羅150拒μg噻托溴蔽銨Hand釀iHal衛(wèi)er?18搶μgN=3瓦4391年INVI桿GORA訊TE12TON掘ADO14WIS彼DOM15噻托溴色銨/奧達(dá)特淺羅5/5μ尖g和2.5翠/5μ運(yùn)g噻托溴雞銨5和2.5舊μg奧達(dá)特羅5μgN=34匠391年噻托溴炭銨(18半μg,辜o(jì)d)本+沙美特羅(50μ輸g,bi展d)+氟替卡晶松(50暑0μg聞,bi忙d)噻托溴銨(18μ稿g,od洲)+沙美特井羅(50μ訓(xùn)g,bi捷d)N=2革4851年（觀察發(fā)前期接充受三藥市聯(lián)合的件患者在大氟替卡礙松撤藥舞后療是蜻否產(chǎn)生對差異）INV見IGO蔬RAT搞E研究INV存IGO寬RAT盞E茚達(dá)特不羅，150μ街g,q怕d噻托溴作銨Han掏diH持ale捆r?18μ處g,q片d為期1年的多撕中心、悄隨機(jī)、董雙盲、執(zhí)雙模擬沈、平行楊分組試?yán)m(xù)驗(yàn)，納入患嚼者數(shù)343銜9例（過去1年內(nèi)至乎少發(fā)生1次中-重度加紅重）主要研吐究終點(diǎn)愈：第12周時(shí)茚達(dá)腐特羅與噻伙托溴銨相懂比對于給曬藥24小時(shí)后FEV1谷值影撈響的非等劣效性次要研兵究終點(diǎn)打：與噻托溴早銨相比，觸茚達(dá)特羅釀對于1年內(nèi)中-重度急熄性加重套的非劣潤效性研究目的帳：比較茚達(dá)鉛特羅和噻像托溴銨對COPD患者肺與功能，咽加重速罵度等相此關(guān)結(jié)局臺(tái)的影響勇。治療時(shí)音間（周烤）入組2天52212263812.域Dec暑ram芳er辟M(fèi)L,解et澤al溜.L席anc惰et鐮Res批pir幅Me膀d.狠201廣3,古1(7努):5窩24-啟533誰.LABA熱vs惹LAMAFEV1：治療12周時(shí)，茚忌達(dá)特羅非導(dǎo)劣效于噻層托溴銨INV歷IGO仁RAT緒E主要研衡究終點(diǎn)濃：治療12周時(shí)，諷茚達(dá)特?cái)[羅改善FEV1非劣效于坦噻托溴銨*符合方案說人群Δ=-0.011L，

p<0.0001FEV1最小二乘均數(shù)(L)非劣效性分析*Decr貞amer游ML,徹et旬a(chǎn)l.眉Lanc耐etR甩espi猾rMe裁d.

2拍013,銹1(7咽):52熊4-53悔3.LAB白Av塑sL昏AMA茚達(dá)特演羅組的臂急性加燦重年發(fā)蓋生率高技于噻托代溴銨組INV通IGO憤RAT止E茚達(dá)特羅膛組COPD中重度加難重風(fēng)險(xiǎn)較架噻托溴銨刑組高29%，非劣洗效性不仰成立。12.括Dec儉ram瘋er恐ML,核et鞠al襖.L匙anc槍et囑Res傷pir奧Me嫁d.粒201帽3,必1(7末):5啊24-援533摔.LABA重vs狡LAMA噻托溴窩銨Han澡diH皂ale支r?18μ正gN=15星43茚達(dá)特邊羅N=1撕5290.610.79高29%茚達(dá)特罩羅在COPD急性加重進(jìn)發(fā)生率上申與噻托溴鼠銨相比，塊未達(dá)到非遭劣效（茚達(dá)特雜羅vs噻托溴泰銨：0.79虛vs肅0.61)52周，中宗重度急鏈性加重纏發(fā)生率POET研究沙美特羅慢，50μg僻,bi倍d,N=引3669噻托溴銨Hand倡iHal逐er?18μ焰g,q晉d,N悶=37頁07為期1年的、隨畢機(jī)、雙盲鎖、雙模擬虛、平行分見組試驗(yàn)，納入患炕者數(shù)737窄6例主要研煮究終點(diǎn)叨：COP若D首次加重管的時(shí)間次要和曲安全性創(chuàng)研究終挑點(diǎn)：不良事件看的發(fā)生時(shí)左間，不良夫事件發(fā)生秧的數(shù)目、趙嚴(yán)重不良適事件發(fā)生趁率以及死兔亡率研究目的縱：比較沙美歸特羅和噻讓托溴銨對覽中-極重度COP垮D且伴有加應(yīng)重史的患紅者中-重度加閥重風(fēng)險(xiǎn)家的影響說。入組治療：52周Voge尿lmei徑erC,eta見l.NE跨ngl腦J余Med果.2甲011擇,3請64:朝10雕93-休110泊3.LAB藏Av鞋sL仰AMAPOE懸T噻托溴銨乎較沙美特漢羅顯著延膜長距首次百急性加重蹤蝶時(shí)間50噻托溴銨3707336931362955278726472561245523432242216921071869沙美特羅36693328302828022605245723512251213720501982191516570030609012015018021024027030033036045403530252015105*根據(jù)中心病和治療調(diào)厭整Cox回歸分析暴露患者爪數(shù)COPD急性加蜘重的概越率(%)噻托溴銨沙美特羅風(fēng)險(xiǎn)降襪低17%風(fēng)險(xiǎn)比=0.陽83*(95才%C征I,撫0.7宗7,證0.9固0)P<0犁.00虜1(對數(shù)秩扒檢驗(yàn))距急性驚加重發(fā)山生時(shí)間(天數(shù))LABA瓣vs尸LAMAPOETVog街elm暈eie雖rC,et番al.NEn且glJ獻(xiàn)Med顫.20舌11,傳364:裹109蘭3-11性03.TON砍ADO研究14.幟Buh而lR和,e肚ta迫l.限Eur府Re踏spi怠rJ鍬.2庭015洪,4溪5:辨969渣-97慕9.周基線篩選-202612182432405255篩選隨機(jī)分組入組治療隨訪噻托溴銨+奧達(dá)特羅

固定劑量Respimat5/5μgqd噻托溴銨+奧達(dá)特羅

固定劑量Respimat

2.5/5μgqd噻托溴銨

Respimat

5μgqd噻托溴銨

Respimat

2.5μgqd奧達(dá)特羅

Respimat

5μgqd患者：GOL洋D2級(jí)（FEV儉1：50%柄~80沒%占預(yù)計(jì)篇值）患脫者50%，3級(jí)（FEV漂130泊%~5弟0%預(yù)計(jì)值味）39%，4級(jí)（FEV植1占預(yù)計(jì)值<30壺%）10%LABA土+LA港MAv緒s單藥治療研究終點(diǎn)：治療24周后，0-3h廚FEV1曲線下勁面積，F(xiàn)EV1谷值，SGRQ總評分研究終點(diǎn)研究目摘的：噻托溴銨+奧達(dá)特羅爸與相應(yīng)的培單藥治療雀用于中-極重度患怖者的療效絲式和安全性為期1年,多中心醬、隨機(jī)鄙、雙盲堤、平行于分組試各驗(yàn)，納入患駱者數(shù)5162例TON百ADO噻托溴槐銨+奧達(dá)特羅貨改善FEV1值優(yōu)于單卸藥治療52周內(nèi)，F(xiàn)EV1AUC0–3周FEV1AUC0–3反應(yīng)(mL)*********???p<0.悟001花vs噻托溴鴨銨5μ龜g;**p素<0.課01;側(cè)**劣*p<蝕0.0塘01升vs奧蘭特練羅l5編μg????????????噻托溴銨+奧達(dá)特羅FDC猛5/井5μg噻托溴銨5μg奧達(dá)特介羅5μ振g**LAB漸A+肆LAM蕩Av科s單藥治療14.B獎(jiǎng)uhl慘R,e騰tal怖.Eu輛rRe積spir悄J.麥2015臟,45駝:96溫9-97繞9.TON帝ADO噻托溴銨+奧達(dá)特政羅降低孟急性加鹿重風(fēng)險(xiǎn)瓣優(yōu)于單篩藥治療0.500.450.400.350.3050.100.050.0004080120160200天240280320360400噻托溴銨+奧達(dá)特羅FDC5/5μg任何COPD加劇的可能性噻托溴銨5μg奧達(dá)特羅5μgLAB退A+瘡LAM州Av畜s單支擴(kuò)害劑TONA魂DO14.柔Buh丸lR桑,e橋ta稼l.斬Eur畜Re馳spi育rJ系.2府015共,4測5:宜969返-97幣9.WISD屑OM研究6-70篩查治療52Week-6三聯(lián)治療（ICS保留）逐步撤除ICS(保留雙支擴(kuò)劑)導(dǎo)入三聯(lián)治療12隨機(jī)逐步撤除ICS穩(wěn)定治療減至250μgBID減至100μgBID減至0μg(placebo)12周氟替卡松撤除安排500μgBID18噻托溴銨18μgQD沙美特羅50μgBID氟替卡松500μgBID三聯(lián)治療LAB當(dāng)A+L陰AMA皮+IC斥Sv匆sL眠ABA備+LA酸MAWISD稍O(shè)M主要研究茫終點(diǎn)：首次中或憶重度COPD急性加肅重時(shí)間研究目拍的：分析接崇受沙美仇特羅、巴噻托溴話銨、氟販替卡松沃三聯(lián)治踐療的患鎖者在逐側(cè)步撤除笑氟替卡毫松后是濃否會(huì)對AECO越PD發(fā)生產(chǎn)匹生影響Magn蓮usse抖nH,槽et坊al.栗NEn切g(shù)lJ薦Med串.20賺14,矩371:艇128隨5-12爆94.維持充籃分的氣糞道擴(kuò)張滑對預(yù)防AECO苗PD十分重要1243旁124石21059灶109乒0927爹965827柱82斜5763爪74戴0646646694因68棗8615羞60稿7581殊57014喪19No.遞at攪ri吐sk固IC蜘SICS撤藥0.0061218243036424854ICS喜IC艙S撤藥預(yù)計(jì)的可弓能性事件時(shí)間冬（周）Haza識(shí)rdr念atio柳,1.蚊06(亭95%適CI,領(lǐng)0.94棗–1.1瘦9)P=0.云35byW匹ald’船sch紐奉i-sq桑uare濃dte啟stLABA杯+LAM估A+IC屢Svs勺LAB播A+LA疲MAWIS最DOMMagn砌usse抄nH,冠et江al.亮NEn戒glJ捆Med員.20著14,宰371:洽128鋼5-12齊94.中重度急臣性加重發(fā)城生率頻繁急性壩加重控制偷不佳的慢冷阻肺患者能從加用忌羅福司特鋼中獲益一項(xiàng)涉及380個(gè)研究齊中心，17個(gè)國家，攜為期52周，隨機(jī)陽雙盲研究毀，235臉4患者參與匙的研究顯尿示Ame脹ric呢an唉Jou晴rna拆lo碰fR映esp惜ira凈tor搭ya烤nd恐Cri字tic睡al束Car雕eM喪edi掠cin允eV適olu巷me幻玉194喬N(yùn)u胞mbe蹦r5影|飽Sep驢tem蓄ber截1均201誦6分組前12月急性加重發(fā)生次數(shù)參與者發(fā)生急性加重次數(shù)RR(95%CI)P羅福司特（n=1178）安慰劑（n=1174）28748760.96(0.83,1.11)0.58631791800.99(0.77,1.27)0.921>31121080.61(0.39,0.95)0.030PDE毒-4抑制劑對AEC醬OPD的作用磷酸二酯葬酶-4抑制劑鮮：通過彩抑制細(xì)源胞內(nèi)cAM冊P降解以發(fā)創(chuàng)揮抗炎作轎用1.羅氟司丘特減少奔使用激鈴素治療看的中-重度急添性加重15-隸20%，此作潤用體現(xiàn)科在以下拿類型患斥者：（1）有慢性支部氣管炎遣、（2）重-極重度COP俘D、（3）有急性漁加重史。2.羅氟司間特與長寒效支擴(kuò)私劑聯(lián)用刪可以有換效改善啊肺功能亞。Glob穿als祥trat三egy帆for謀the炎diag呆nosi述s,m僅anag欄emen逝t,a希ndp工reve啄ntio違nof斥chr種onic洪obs賞truc均tive礦pul止mona泳ryd邪isea占se.娘Revi饒sed還2015羅氟司巷特vs安慰劑顯著改勵(lì)善慢支輕炎+頻繁加重園型患者的度肺功能11.糖Cal孕ver賤ley仆PM巷A,劣et蠅al.攀La勸nce普t.褲200她9,始374估:6采85-蔥694焦.與基線相旬比，支氣管果擴(kuò)張劑咱前FEV知1值，ml?:飾48m央l,謠P<0備.00鈔01羅氟司遠(yuǎn)特，500腿μg,憤od安慰劑羅氟司勿特顯著尚增加患添者的FEV1