嬰兒膽汁淤積癥診療新進展課件

嬰兒膽汁淤積性肝病的診治進展1第一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第1頁，共61頁。

定義

流行病學

膽汁淤積癥發(fā)病機制

體格檢查

膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

代謝性肝病

血清γ-GT對嬰兒膽汁淤積癥的診斷

治療

相關小問題

預后12345678910<2第二頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第2頁，共61頁。定義一歲以內，包括新生兒期出現的黃疸總膽紅素<85umol/L

結合膽紅素>17umol/L總膽紅素>85umol/L

結合膽紅素>20%3第三頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第3頁，共61頁。定義發(fā)生于嬰兒期（包括新生兒期）病因多種，如遺傳性、代謝性、感染性等。具有膽汁淤積+肝病兩部分特征膽汁淤積：黃疸高間接膽紅素血癥分辨染色變淺、尿色加深部分患兒伴有瘙癢肝病征象：肝臟增大伴/不伴肝臟質地改變

ALT和/AST增高肝臟合成代謝、解毒、免疫、凝血4第四頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第4頁，共61頁。

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預后12345678910<5第五頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第5頁，共61頁。流行病學其他病因包括：①兒童胃腸外營養(yǎng)相關性肝病6％②進行性家族性肝內膽汁淤積癥(PFIC)5％③垂體功能低下2％④各種感染2％⑤交通性海綿狀肝內膽管擴張l％⑥其他少見原因4％。6第六頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第6頁，共61頁。流行病學疾病譜的變化原因：一方面反映診斷治療水平的提高，如PFIC1、2和3型等均在1991年后才被認識，2001年后NICCD逐步被認識。另一方面是社會生活水平的提高，胃腸外營養(yǎng)相關性肝病發(fā)生率增加，輕癥病例就診率增加，導致特發(fā)性嬰兒肝炎診斷比例升高。7第七頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第7頁，共61頁。流行病學在我國，a-抗胰蛋白酶缺乏癥在中國很少見。同樣的情況是囊性纖維化有文獻報道，但相對也很少見。我們在臨床工作中，發(fā)現膽汁淤積癥患兒中檸檬素缺陷導致的NICCD占較高比例。目前在我國，遺傳代謝性疾病發(fā)病率初步統(tǒng)計為

1.NICCD2.Alagille綜合征

3.酪氨酸血癥

4.糖原累積病8第八頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第8頁，共61頁。

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預后12345678910<9第九頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第9頁，共61頁。紅細胞單核巨噬細胞血紅蛋白非結合膽紅素與葡萄糖醛酸結合結合膽紅素尿膽原糞膽原門脈系統(tǒng)尿膽原肝細胞血竇毛細膽管膽固醇11步，15種酶參與膽酸+鵝去氧膽酸甘氨酸牛磺酸膽鹽輸出泵(bilesaltexcretionpump，BSEP)多耐藥蛋白(multidrugresistantprotein，MRP)在小腸絕大部分經門脈入血小腸、結腸上段的細菌作用下1/4次級膽汁酸初級膽汁酸旁細胞間隙膽汁主要成分膽汁酸占85%含少量DBIL膽汁排出方向10第十頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第10頁，共61頁。

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預后12345678910<11第十一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第11頁，共61頁。體格檢查現病史產前情況家族史喂養(yǎng)史生長發(fā)育情況大便顏色均具有重要的臨床意義。12第十二頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第12頁，共61頁。體格檢查如患兒起病時存在發(fā)熱，臨床考慮是否存在尿路感染、膿毒癥或病毒感染等孕期是否有宮內感染的線索，尤其是TORCH感染，或HBV、HCV感染等父母或同胞間若有類似臨床表現，提示存在遺傳代謝性疾病，如α-抗胰蛋白酶缺乏、PFIC及囊型纖維化等黃疸和尿液、大便顏色的改變也可為臨床醫(yī)生提供重要線索，患兒出現黃疸，伴白色大便及尿色加深，提示可能為膽汁淤積性黃疸。13第十三頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第13頁，共61頁。體格檢查紫癜肝腫大脾腫大膿毒癥、噬血細胞淋巴組織細胞增生癥(HLH)或宮內感染白內障半乳糖血癥或甲狀腺功能減退視網膜病變TORCH感染視、隔發(fā)育不全(SOD)Alagille綜合征的體表畸形21一三體綜合征Alagille綜合征心臟雜音Alagille綜合征內臟移位膽道閉鎖皮膚血管瘤肝血管瘤囊性腫塊膽總管囊腫14第十四頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第14頁，共61頁。

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預后12345678910<15第十五頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第15頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第1天詳細詢問病史認真全面體檢觀察記錄糞便顏色復習外院檢查資料16第十六頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第16頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第1天第一天從病史、體檢、已知化驗檢查中，我們得到：▲1歲內持續(xù)性黃疸

▲大便白色超過1周

▲肝臟腫大且質地改變除外膽道閉鎖繼續(xù)行相關檢查鑒別轉診17第十七頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第17頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第1天早期診斷重癥病例黃疸重精神差、神志改變出血傾向低蛋白血癥腹水有條件酌情ICU沒有條件轉診18第十八頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第18頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天7AM血生化等檢查8AM肝膽彩超檢查9AM十二指腸膽汁檢查下午綜合評價血生化結果19第十九頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第19頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天7AM：血生化檢查①肝臟功能肝功能、血脂、血糖、甲胎蛋白②凝血功能③血氨、血氣分析④血、尿串聯質譜⑤病原學

Torch、EBV、外科綜合等20第二十頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第20頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天其他檢查項目：

⑥如有發(fā)熱，提檢血培養(yǎng)

⑦懷疑泌尿系統(tǒng)感染，提檢中段尿培養(yǎng)

⑧皮疹皮疹拍片組織病理學檢查，待除外組織細胞增生癥X⑨肝脾腫大，骨髓穿刺、除外脂類代謝疾病21第二十一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第21頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天8AM：肝膽彩超檢查嬰兒黃疸高直膽高直膽肝臟腫大、質地異常糞便顏色淺黃、白色●有無膽囊●膽囊大小●餐前、餐后30min膽囊收縮率●肝門處有無纖維塊形成●肝內、外膽管有無擴張●有膽囊●膽囊收縮率≥35%（50%）●肝門處無纖維塊形成●大多數患兒無膽囊●小膽囊/大膽囊●膽囊收縮率≤35%●肝門處有無纖維塊形成嬰兒肝炎膽道閉鎖22第二十二頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第22頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天9AM：十二指腸液檢查?引流前禁食4h，予以靜脈輸液。患兒啼哭不安，給予適量鎮(zhèn)靜劑。右側臥位，固定頭部，十二指腸引流管頭部涂石蠟，開放引流管末端。右側鼻孔插入，鼻咽部、食道、胃，深度30-35cm，見胃液自動流出。繼續(xù)插管，通過幽門進入十二指腸。X線射片、透視見引流管頭部在十二指腸中下段，提示成功?！?3第二十三頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第23頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天十二指腸液膽汁檢查動態(tài)：對于無膽汁者治療后多次檢查持續(xù)：放置24-48-72h顏色量膽汁酸γ-GT正常黃色/淡黃色正常陽性增高膽道閉鎖白色明顯減少陰性缺如/微量24第二十四頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第24頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天下午綜合評價檢查結果對于重癥病例○TB和DB明顯升高○TP和ALB降低○膽固醇濃度降低○凝血酶原時間延長○Glu降低○血氨升高○代謝性酸中毒病因學檢查基因檢查轉診25第二十五頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第25頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第2天生化檢查解讀重點TBIL+DBILALT膽汁酸γ-GT其他嬰兒肝炎綜合征嬰兒膽汁淤積性肝病↑↑肝臟腫大、質地改變進行性家族性肝內膽汁淤積癥Ⅰ、Ⅱ型？↑↑↑↓<50U/L膽汁酸合成缺陷↑↑↓/正?！懙篱]鎖、Alagille、肝內膽汁淤積癥（多因）↑↑↑↑NICCD↑↑↑↑AFP明顯升高、低蛋白、低血糖、血氨升高、凝血異常26第二十六頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第26頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第3天若無膽汁持續(xù)引流分析其他檢查結果繼續(xù)觀察糞便顏色行核素肝膽顯像27第二十七頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第27頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第3天注射5min膽道出現放射性排泄45min內膽囊顯影45-60min腸道出現顯影腸道內24h無顯影，口服苯巴比妥5天后仍無顯影，考慮先天性膽道閉鎖。28第二十八頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第28頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第4天繼續(xù)觀察糞便顏色繼續(xù)進行膽汁引流核素肝膽無顯像行MRCP檢查、ERCP檢查29第二十九頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第29頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第4天

日本已應用于新生兒，顯示肝外膽道形態(tài)、胰膽管合流情況。30第三十頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第30頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第4天肝內膽管左右肝管總肝管膽總管表現為高信號鑒別淤膽型嬰兒肝炎和先天性膽道閉鎖正確性85.0%敏感性83.3%特異性87.5%31第三十一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第31頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第5天肝穿刺活檢對于膽道閉鎖，敏感性達99％，特異性達92％。不同的疾病在不同時期有不同的肝穿表現。在膽道閉鎖的早期進行肝活檢，可能難以與嬰兒肝炎相鑒別。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第6天疾病相關基因檢測綜合評價前五天檢查結果32第三十二頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第32頁，共61頁。膽汁淤積性肝病一周內檢查程序

——第7天與兒外科探討是否手術干預大便顏色白色>1周淺黃色/白色淺黃色☆彩超提示肝門纖維塊☆十二指腸引流無膽汁☆病理膽管增生☆十二指腸引流淺黃色、無膽汁酸☆核素掃描不顯像☆彩超無纖維塊☆MRCP無膽總管、左右肝管☆十二指腸引流少量膽紅素、無膽汁酸外科手術探查、進一步治療征得家長同意外科手術探查33第三十三頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第33頁，共61頁。

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預后12345678910<34第三十四頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第34頁，共61頁。代謝性肝病嬰兒代謝性肝病肝功能衰竭膽汁淤積肝脾腫大似瑞氏綜合征病理改變半乳糖血癥酪氨酸血癥Ⅰ型遺傳性果糖不耐受線粒體呼吸鏈缺陷長鏈脂肪酸氧化酶缺陷新生兒血色病α-抗胰蛋白酶缺乏膽汁酸合成缺陷尼曼匹克病溶酶體storage缺陷先天性糖基化障礙糖原累積病溶酶體累積病脂肪酸氧化缺陷有機酸血癥尿素循環(huán)障礙35第三十五頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第35頁，共61頁。代謝性肝病肝功能衰竭尿氨基酸血氨基酸尿有機酸血氨血糖血氣分析高氨血癥低血糖乳酸增加Ⅰ型糖原累積病果糖不耐受半乳糖血癥糖原合成酶缺陷三羧酸循環(huán)障礙丙酮酸脫氫酶缺陷36第三十六頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第36頁，共61頁。代謝性肝病高氨血癥>100umol/L±10血PH、HCO3-無酸中毒代謝性酸中毒有機酸檢測有機酸血癥血氨基酸檢測特異性氨基酸增加氨基酸正常尿有機酸檢測正常/低高血瓜氨酸正常/升高低一過性高氨血癥氨甲?；姿岷铣擅溉毕蔌B氨酸氨基甲酰轉移酶缺陷酪氨酸增加精氨酸增加蛋氨酸增加≥3倍鳥氨酸增加精氨酸血癥Citrin缺陷（SLC25A13基因）○NICCD○尿大量半乳糖醇瓜氨酸、蘇氨酸酪氨酸、蛋氨酸增加○基因診斷○CTLN2○兒童成人發(fā)病多見○精神神經癥狀嚴重高鳥氨酸血癥高氨血癥同型瓜氨酸尿癥（HHH）37第三十七頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第37頁，共61頁。

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預后12345678910<38第三十八頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第38頁，共61頁。血清γ-GT對嬰兒膽汁淤積的診斷進行性家族性肝內膽汁淤積癥的診斷和鑒別診斷PFIC1PFIC2PFIC3遺傳方式常染色體隱形遺傳常染色體隱形遺傳常染色體隱形遺傳染色體部位18q21-222q247q21缺陷基因ATP8B1/FIC1ABCB11/BSEPABCB4/MDR3缺陷蛋白FIC1BSEPMDR3缺陷部位肝細胞、結腸、小腸、胰腺：膜的頂端肝細胞毛細膽管膜肝細胞毛細膽管膜基因功能ATP依賴氨基磷脂轉運ATP依賴膽汁酸轉運ATP依賴磷脂酰膽堿轉運臨床特征進行性膽汁淤積、腹瀉、膽汁性腹瀉、生長遲緩、嚴重瘙癢進行性膽汁淤積、巨大細胞肝炎、生長遲緩、瘙癢繼發(fā)膽汁淤積、門脈高壓、輕微瘙癢、膽管、膽囊結石組織學特征電鏡：肝細胞和膽小管膽汁淤積、膽小管周外質顯著增生、微絨毛腫脹。膽小管內充滿了非晶形粗顆粒物質新生兒巨大細胞性肝炎、非晶形毛細膽管膽汁膽管增生、門脈周纖維化、膽汁性肝硬化生化特征血清γ-GT正常、膽汁酸升高，膽汁中膽汁酸降低血清γ-GT正常、膽汁酸升高，膽汁中膽汁酸降低血清γ-GT增高，膽汁中磷脂酰膽堿降低或缺如，血清低密度脂蛋白缺乏，膽汁中膽汁酸濃度正常治療膽汁引流、肝移植膽汁引流、肝移植UDCA、肝移植39第三十九頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第39頁，共61頁。血清γ-GT對嬰兒膽汁淤積的診斷PFIC1、PFIC2與膽汁酸代謝障礙的鑒別診斷膽汁酸代謝障礙PFIC1andPFIC2發(fā)病年齡發(fā)病較晚<1歲預后好PFIC2多在1年后死亡肝臟肝脾腫大肝脾腫大瘙癢無嚴重生長發(fā)育輕度障礙嚴重障礙黃疸有/無中度/嚴重ALT升高升高γ-GT一般正常正常血清膽固醇正常正常膽汁酸無初級膽汁酸有初級膽汁酸治療膽汁酸膽汁引流、肝移植40第四十頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第40頁，共61頁。

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預后12345678910<41第四十一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第41頁，共61頁。治療常用利膽退黃藥物熊去氧膽酸苯巴比妥腺苷蛋氨酸考來烯胺腎上腺皮質激素中藥大黃、茵梔黃微生態(tài)制劑○替換腸肝循環(huán)有毒的疏水性膽鹽○增加腸肝循環(huán)中膽汁酸疏水指數○促進肝細胞、膽囊分泌膽汁○保護肝細胞（拮抗疏水性膽汁酸的細胞毒性）○免疫調節(jié)和抗炎作用、抑制肝細胞病理過程○劑量：10-20mg/kg.d，BID，PO○誘導肝細胞微粒體葡萄糖醛酸轉移酶和Na+-K+-ATP酶活性，促進膽汁排泄○劑量：3-5mg/kg.d，PO○一種含硫的氨基酸類似物○促進腺苷蛋氨酸依賴性物質質膜磷脂的合成，恢復細胞膜流動性，通過轉硫基反應促進解毒過程中硫化物的合成○提升Na+-K+-ATP酶活性○促進膽汁酸轉運，增加膽鹽的攝取和排泄○劑量：500-800mg.d，IVD○一種陰離子結合樹脂○在腸道與膽汁酸結合，增加膽汁酸排泄○劑量：250-500mg/kg.d，PO○消除肝細胞腫脹，減輕黃疸○延遲肝組織纖維化○劑量：潑尼松：1-2mg/kg.d，PO○應用需謹慎，絕非常規(guī)應用仍以對因治療為主?！鹬谐伤幚懽饔谩鹞⑸鷳B(tài)制劑有報道42第四十二頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第42頁，共61頁。治療（營養(yǎng)治療）營養(yǎng)途徑腸內營養(yǎng)是營養(yǎng)治療的首選方式：方法簡單、方便、安全營養(yǎng)成分多樣且經濟能維持消化道正常生理功能防止消化道萎縮減少消化道細菌移位43第四十三頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第43頁，共61頁。治療（營養(yǎng)治療）當經口喂養(yǎng)不能滿足患兒的營養(yǎng)需求，并出現以下情況時可以選擇鼻飼和造瘺：①反復持續(xù)嘔吐②有胃食管反流癥狀③口腔感染或拒食④胃排空時間延遲⑤有面部畸形，如唇顎裂⑥重癥肝炎神志改變者需要注意避免由鼻飼和造瘺引起的相關并發(fā)癥。44第四十四頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第44頁，共61頁。治療（營養(yǎng)治療）當出現以下指征時需要給予腸外營養(yǎng)：①重癥肝炎并消化道出血②腹脹明顯，疑似腸梗阻③胃腸道穿孔④合并重癥胰腺炎45第四十五頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第45頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）能量密度●能量密度≈1kcal/ml的配方適合大多數患兒。●膽汁淤積性肝病患兒每天飲食中熱量攝入量通常為同齡正常兒童推薦量（RED）的120%-150%●標準配方能量密度為0.67kcal/ml，如果患兒出現腹水可選用高能量密度1.3~2.0kcal/ml。46第四十六頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第46頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）滲透壓

配方奶的滲透壓是決定患兒能否耐受喂養(yǎng)的重要因素。如果配方奶的滲透壓超過嬰兒體液滲透壓濃度，可導致滲透性腹瀉，因此適宜的配方奶滲透壓濃度為300mmol/L。47第四十七頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第47頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）氨基酸一般情況下膽汁淤積性肝病患兒不限制蛋白質攝入無肝性腦病患兒的蛋白質推薦攝入量為3-4g/(kg·d)有肝性腦病時則應限制蛋白質的量，推薦攝入量0.5-1.0g/(kg·d)支鏈氨基酸配方能改善膽汁淤積性肝病患兒氨基酸不平衡的問題。48第四十八頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第48頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）減少膽汁酸性腹瀉和促進生長發(fā)育中鏈三酰甘油能促進患兒能量平衡其在腸黏膜中不重新酯化，以脂肪酸形式經門靜脈直接吸收容易透過病變的腸粘膜不需膽鹽參與即可直接吸收表面張力低，易于與水乳化分子較小水溶性大中鏈三酰甘油脂肪：膽汁淤積性肝病患兒應選用中鏈三酰甘油。49第四十九頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第49頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）補充適量的脂溶性維生素

VitaminK12.5-5mg/(kg·d)VitaminE15-25IU/(kg·d)VitaminD400IU/dVitaminA5000-25000IU/d水溶性維生素不少于正常劑量補充元素Fe3-6mg/(kg·d)推薦補充元素Zn1mg/(kg·d)按推薦量補充其他礦物元素50第五十頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第50頁，共61頁。治療（營養(yǎng)選擇）降低腸道細菌移位率減少腸麻痹保護胃腸粘膜促進腸蠕動調整腸道菌群提高各種淋巴細胞、吞噬細胞的功能能促進sIgA生成谷氨酰胺51第五十一頁，編輯于星期六：十六點三十四分。第51頁，共61頁。

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