新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊審評動向

淺析

新藥研發(fā)趨勢及藥品注冊

審評最新動向李眉中國醫(yī)學科學院醫(yī)藥生物技術研究所

中國新藥研發(fā)的趨勢藥品注冊審評工作的新動向一.新藥研發(fā)的趨勢趨勢之一全球藥物創(chuàng)新投資力度繼續(xù)保持快速增長全球批準上市新藥有所增加中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展勢頭良好全球醫(yī)藥市場發(fā)展態(tài)勢

2005年世界新藥研發(fā)投入總額已達到570億美元，近期研發(fā)投入保持持續(xù)增加。全球藥物創(chuàng)新投資主要來自歐美等發(fā)達國家，一些原創(chuàng)型制藥公司新藥研發(fā)投入甚至超過公司銷售額的20％。截至2008年美國制藥研發(fā)投入已經連續(xù)增長了逾26個年頭。生物藥品研究公司在新藥和疫苗上的研發(fā)投入創(chuàng)造了652億美元的新紀錄，與2007年相比新增投入20億美元。

歐盟大力鼓勵本國制藥企業(yè)投資新藥研發(fā)

---2002年英國成立制藥工業(yè)競爭協(xié)調委員會吸引新藥研發(fā)投資;---2004年法國政府采取措施保護制藥企業(yè)等，出資20億歐元(合31億美元)促進新藥研發(fā);

2009年5月，歐盟宣布了首批l5項致力于克服“藥物研發(fā)流程中研究瓶頸”的歐洲創(chuàng)新藥物行動。15個項目研究為期5年,獲得經費共計2.46億歐元，其中歐盟資助經費1.I億歐元，歐洲制藥工業(yè)提供經費1.36億歐元。

表.2006～2008年全球批準上市新藥

種類與數(shù)量分布

新藥種類新藥數(shù)量2006年2007年2008年血液及造血系統(tǒng)藥物神經系統(tǒng)藥物抗感染藥消化系統(tǒng)藥物抗癌藥心血管系統(tǒng)藥物遺傳病治療藥造影劑泌尿系統(tǒng)藥物外科用藥眼科用藥降血糖藥呼吸系統(tǒng)藥物外用植物藥合計,數(shù)量(種類)1533544322377212222221112121

24(10)23(8)27(11)2000～2009年中國醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展情況

10年間,我國七大類醫(yī)藥工業(yè)總產值保持快速增長,從2000年的1834億元增長到2009年的10048億元中國醫(yī)藥工業(yè)贏利水平穩(wěn)步提高

中國新藥研究的發(fā)展

十一五期間:實施“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項30個創(chuàng)新藥物、10個大品種改造以市場需求為導向自主創(chuàng)新為動力平臺建設為支撐新藥創(chuàng)制為目的國家和企業(yè)均加大了藥品研究領域的科技投入我國醫(yī)藥體系創(chuàng)新將實現(xiàn)三大突破：---自主研制的創(chuàng)新藥物走向國際---部分單元技術平臺實現(xiàn)與發(fā)達國家互認---整體布局上基本形成國家藥物創(chuàng)新體系十二五期間:我國創(chuàng)新藥物研發(fā)的總體目標---將突出培育戰(zhàn)略性新興產業(yè)和自主創(chuàng)新的特點，突出提高國家核心競爭力。

將在若干關鍵技術上力爭取得突破：

---力爭在藥物緩釋和控釋技術上取得重大突破，大幅度提高藥物的有效性和安全性---務必把生物技術產品的發(fā)展作為重中之重，大分子化合物、蛋白藥物、人源化單抗、干細胞技術是國際創(chuàng)新藥物領域的重點方向---力爭在新化合物庫、中藥成分庫、種質資源庫、數(shù)據庫的建設，新化合物的合成與改造等方面取得重大突破---在中藥安全性以及復方藥物的作用機理方面取得重大突破趨勢之二新藥研發(fā)競爭激烈，研發(fā)投入不斷增加極低的臨床前成功率（5個/5000-10000個）極低的藥品上市率（1個/5000-10000個）從研發(fā)到上市約需8-12年的時間每個藥品的平均研發(fā)費用約8億美元藥品研發(fā)所面臨的上市審查愈加嚴厲每10個上市的藥物，只有3個能夠贏利大量專利藥到期的壓力制約我國醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展的主要問題自主創(chuàng)新水平低,新藥結構比重低趨勢之頃三.SFD輝A推出一系首列

鼓勵煤藥品創(chuàng)新撕的法規(guī)與鉗政策新修訂的衰《藥品注駁冊管理包法》（局令第般28號）新修訂《辦法》的核心核心—鼓勵創(chuàng)新板、嚴格審平評、規(guī)范腦研發(fā)強調--鈴創(chuàng)新性、躬優(yōu)越性、責一致性強化—晝真實性垃、準確靜性、完飲整性突出—薪公開性播、公正難性、公航平性概括:創(chuàng)新藥—新仿制藥伏—同改劑型—優(yōu)研究工訴作—實新修訂《辦法》配套脂文件中藥注冊希管理補充絮規(guī)定珍(22條狂)藥品注冊燃現(xiàn)場核查鼻管理辦法獄(六章5商5條)藥品注猶冊特殊茂審批管任理規(guī)定叔(22快條)藥品技獨術轉讓秤注冊管柱理規(guī)(脅四章2扔6條)藥品注民冊特殊朽審批管僅理規(guī)定藥物制劑研究藥效學評價藥物代謝評價藥物安全評價藥物質量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗II期臨床試驗I期臨床試驗IV期臨床試驗新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)油研究示意御圖創(chuàng)新藥浩注冊管養(yǎng)理的現(xiàn)班狀創(chuàng)新藥箱審評及民監(jiān)管能勻力不強鼓勵創(chuàng)宗新機制彼尚待完幻玉善研發(fā)人浸與注冊活管理及帳技術評梳價部門拘溝通交席流不足殖和不理翁想總體原則顫和目的早期介入粥、優(yōu)先審迫評、多渠面道溝通交揮流，動態(tài)趕補充資料平衡好鼓升勵創(chuàng)新和染風險控制太，鼓勵和蘆支持新藥的發(fā)相展采取多測項措施因充分體楊現(xiàn)鼓勵杜創(chuàng)新單獨通道筋，優(yōu)先審擊評審批單獨立卷單獨編揀號優(yōu)先審評確保時弊限設置便捷好、科學、翼合理的準丸入機制符合4瞞5條一趙、二項汁的：申結報臨床與時提出用，5個稠工作日等確認符合45排條三、四柏項的：申煩報生產時闊提出，2測0日內組善織專家會哪議審查直通車童：申報亦臨床已銅經納入轟特殊審盡批程序糧的品種芝，在申饞報生產惠時直接室納入。建立適時咬介入、關渾鍵階段溝棄通交流的蛾機制早期溝赤通時機：丈提前至旦申請臨犧床試驗馬之前溝通內責容：特文殊審批繭的申請蠅、重要嘗技術問支題專題溝爪通時機：技獨術審評、叛臨床試驗辣的過程中溝通內費容：重捐大安全拴性問題奮，臨床瞇試驗方升案，階旋段性臨娃床試驗竹結果的邁總結與警評價設立多撕種途徑淡進行補爺充資料召開與菊申請人打和專家攀的審評都會議時析直接提覺交對會鑄議所討鈔論問題陽的補充鍛資料在申請人他主動提出騎的溝通交怨流會后可參對會議討和論的問題敞提交補充貪資料重大安特全性問形題及時凱提交補跳充資料根據補墳充資料公通知進扔行補充霸資料允許服湖務于臨白床的變岸更，以暢提高注副冊效率補充資根料的時鄉(xiāng)豐間由普洋通申請矩的4個愈月延長信到8個伶月加強風漠險控制父以充分某體現(xiàn)監(jiān)啄管作用申請時毯需要制戚定風險典控制方擔案，可計有條件企上市建立特茄殊審批話新藥注脖冊申請蛋的退出蠢機制建立特殊臣審批新藥厲注冊申請聲數(shù)據庫，泡加強公眾俗監(jiān)督四個實施化細則《特殊審擇批品種泥單獨立戶卷資料雪撰寫指碰導建議》《特殊審該批品種圍溝通交舟流工作禾機制實生施細則》《特殊審批啦品種溝通識交流會會放議紀要撰循寫格式》《特殊審批駛品種公示剖信息》實施進詢展情況到目前排為止,耐已有2疫8個品冬種進入矩特殊審的評程序者管理,嚇其中:壯化學藥泰品23啦個,生評物制品臺5個;品種的害具體類園型情況錘:27廣個屬于來未在國頌內外獲邊準上市公的化學栽原料及擊其制劑劍、生物腳制品。蝴1個屬鼻于具有選臨床治宴療優(yōu)勢賭或治療哈尚無有壓效治療螺手段疾凝病的新場藥;此外,有陸11個按植照《藥品特殊審批葡程序》審評略的品種礙,均為紙治療或紋預防甲烘流的藥餐物和疫豎苗。藥品研究緩技術指導唇原則藥品研腹究技術劑指導原械則規(guī)范藥品吧研發(fā)行為揀，提升研策發(fā)整體水撒平“ICH惕”、FD誦A等指導啊原則的引敵入應對藥物郵全球同步雨開發(fā)，推矩進藥品注杏冊國際互雁認及標準零協(xié)調工作結合監(jiān)棉管中發(fā)鹿現(xiàn)的問食題,不愚斷提高第對藥品悲安全性費的要求藥品研究才技術指導貨原則正式發(fā)斷布：7匠9個化學藥品堵：30個殺（另5個研征求意見晨）中藥：1香2個（另積1個征求顫意見）生物制品含：26個綜合學科躺：6界個一般原則乎：5釘個結合監(jiān)管蘋中發(fā)現(xiàn)的鈴問題,為翠提高對藥司品安全性拒的要求,竊200掠8年結合掌過渡期品設種的審評奴,相繼發(fā)攪布的技術研要求和指于導原則:--化學藥品拉注射劑基丟本技術要張求--多節(jié)組分生漁化藥注曲射劑基頑本技術趕要求--已單上市化別學藥品殘變更研禮究的技倚術指導薪原則--已上旋市中藥變泛更研究的繞技術指導符原則國外參考資指導原則國家藥審貢中心第一該批國外參構考指導原被則上網公重告（20理09-0要9-25櫻）全部為美奧國FDA發(fā)布的近指導原置則（含棍草案）扶,共計統(tǒng)45個曾，---尋與創(chuàng)新詢藥研發(fā)測相關的塊指導原嗓則28墻個---在與仿制牙藥研發(fā)顯相關的密指導原洽則15凝個---與添審評質量捧管理相關駕的指導原米則2個新修訂《辦法》的執(zhí)行友情況2007僻年10月夠1日--滅-200寫9年6月晴底受理注冊弱申請92查52件新申請4脂403件房誠,占47泊.6%其余為蕉補充申每請321致7個國督內注冊障申請中--創(chuàng)新牢藥84件角,占2.駁6%--新藥詞1137合件,占3嚷5.3%--改蒸劑型3暮14件咱,占9守.8%--仿煤制藥1察682雙件,占財52.菜9%200潤9年1也-9月涼共批準跌:---新熄藥及按新具藥程序申麥報的注冊蠶申請:1連626件揉(包括:么申報臨床漿和申報生拘產)其中創(chuàng)摟新藥:43個---襯仿制藥混:14革16件2010島年1-6艷月---憐新藥、借按新藥符程序申體報的注扇冊申請所:15壇8件(挖包括:周申報臨每床和申渣報生產使)---仿咐制藥:1莖97件批準:---繞新藥、療按新藥撿程序:末105絲式件(2珠6%)---帖仿制藥朝:23撓3件(躺59%戲)不批準爽率:56.磁3%上述數(shù)樂據顯示失：---藥版品注冊申匹報數(shù)量明摩顯下降，裳特別是仿制藥申汽報量大幅哄下降；---紀創(chuàng)新藥和塵新藥占批濃準總數(shù)的巧比例明顯呢提高，---不批準價率明顯陡增高。結果表朱明：藥品注冊氣申報更加況趨于理性周，低水平鳥重復現(xiàn)象幣明顯減少致，藥品研研發(fā)秩序逐坦步恢復正瞎常，新辦醒法實施基棚本實現(xiàn)預當期目標，言取得顯著燭成效。二.藥坑品注冊審錄評工作的新動向注意:干三大悔動向:強化藥沙品注冊張的全過程管理研究探唉索適應命中國的DMF制度積極推進藥品標籌準的提高動向之桃一:強化藥尚品注冊秘的全過程管理注冊前期--強運化選題、立志項的政策音引導實例1:對1類創(chuàng)新藥選嘴題立項的弱引導--礦-創(chuàng)新藥箭研發(fā)目饞的--理-解決未滿喜足的臨床需拉求落腳點例.莊CD偷E“新頂藥申報升與審評戰(zhàn)技術”臺論文—御《鞏創(chuàng)新藥泊物研發(fā)厲中的立免題問題溫與臨床助研究原牙則》創(chuàng)新藥鋼的立題步驟一:裹調研-灰--未滿足的臨床潤需求1)對威脅生介命的嚴重堤疾病,現(xiàn)旅有藥物尚急存在療效碰和安全性鹿問題2)罕筑見疾病,雁尚無治療夾藥物3)一鄭般疾病,票尚無治療躺有效治療院藥物;已私有藥物的灘療效不理覽想或存在香安全性問圾題;已有帳藥物本身游有缺陷,顯用藥依從性繪差4)勢影響患榨者預后揮的其他怠問題5)散新發(fā)現(xiàn)體的疾病6)對卻發(fā)病機制扇的新認識孤,可能需著要治療學奸的革命性喊改變步驟二:庫確立-要-研發(fā)創(chuàng)園新藥的目標1)優(yōu)效:對憤于某種桶疾病已體有一種學或多種末治療藥畢物有一緞定療效予,但療鈔效不強孟→須研同發(fā)優(yōu)效蘇新藥→瞞基于新趴理論的魔創(chuàng)新藥惡的研發(fā)損目標多米為優(yōu)效形.2)非劣效:創(chuàng)新超藥的總體胞療效優(yōu)于每安慰劑并擴與已上市平的療效肯戒定的藥物準相近(非勾劣效),走也是可以錘接受的.3)有效:對躍個別罕跑見病、竹威脅生鉆命的難界治性疾汁病以及娃某些新蔥認識的傘疾病,引可能尚歷無有效邀的治療繪藥物上跨市.此弟時,藥艙物研發(fā)蘋的目標結可定為“有效”混.這種“胃有效”是悠相對于安匠慰劑而言料的.4)作用機闊制互補:研發(fā)羊與現(xiàn)有藥易物作用機乘制互補的烈新藥,在堵臨床上用廊于聯(lián)合用吵藥,以增訊強治療效塑果和減少妻不良反應騾.5)增加臨床果用藥的順熱應性(依母從性)---神藥物半趨衰期短汪,需每別日多次觀給藥---血脂藥濃度波伶動大,引倍起明顯的辨不良反應盟;---朋慢性病陸,需長礦期給藥汁,僅裕有注射畜劑;---精恐神或神經奮疾病患者急的認知功剃能降低-肌--創(chuàng)新藥壓立題中睜存在的腫主要問田題誤區(qū)一：水沒有以臨床需求為導向誤區(qū)二巷：沒有址考慮到暫臨床需介求的動態(tài)變化誤區(qū)三貢：缺乏盲對目標恒市場的全面了解誤區(qū)一.忌沒有以蘋臨床需求糞為導向目前創(chuàng)新柴藥物開發(fā)飾最大的誤區(qū)：過多關良注化學舌物質的享創(chuàng)新,名忽視臨床應用于價值。即沒有橋針對臨床音需要解決市的某個或吳某些具體肆問題進行肌研發(fā)。注意:如果一個蝕治療領域而已有療效脖突出、安辰全性好、愉價廉、易斷獲的多種酬藥物，創(chuàng)回新藥物應專盡量避免晨選擇這個驗適應癥。誤區(qū)二.攔沒有考慮周到臨床需孔求的動態(tài)淹變化注意：從目繡前的創(chuàng)牛新藥審惰評技術隙要求和昌監(jiān)管要襪求的趨欲勢來看振，未來萍一個創(chuàng)案新藥物飄在上市兇前的總勿的研發(fā)斤周期平蠢均為1意0～1叨5年；10改～15正年間疾腹病譜的歸變化、型臨床治嚼療手段材的變化橫可能很挑大，需佳要全面聽考慮。結論：需傳要對未來酬10～軟15年后粉的疾病譜夕的變化趨捉勢、臨床較用藥情況論變化趨勢蛇做出前瞻謹性的預測炊，盡量避氧免開發(fā)未熄來會迅速筋萎縮的適磨應癥市場籍。誤區(qū)三道：缺乏雀對目標巖市場的府全面了污解簡單的晃追求常見病典、大病凡種忽略了卵：---常杠見病、大夏病種雖然探市場規(guī)模松大，但競脫爭品種過謊多，可能霜已有多個雞壟斷地位練的產品。對一新品磨種來講，捧除非在療艘效等方面探有明顯的懼臨床優(yōu)勢棟，否則有求效市場未市必大；---某悉些縫隙市鉤場，屬于臺“小領域乞、高增長相”市場，凱品種缺乏社，反倒市度場機會更繪大。還要專許注:目標適應瓶癥就診率殊如何？產品定位亡如何？市場如何雄細分?市場獨悲占性如詞何?已有治療金手段的療季效與安全織性如何？已有治寬療手段狂的治療灘費用如團何？目標患喘者對費怎用的敏廁感度如判何？實例2:對仿制藥選題立睜項的引譜導--橫-例.芽CD柄E“新伯藥申報笑與審評芽技術”拿論文—富《院仿制“訊已在國腿外上市御化學藥雄品”過胖程中的臺需要特特別關注鞋的問題萍》誤導:已在國心外上市已在國貸內上市---成賄為產品的立題依責據成了“基本安包全、有效施”的代名詞專注之一艇:已批準該泥藥品上市炒的國家(礙地區(qū))以及上薯市的年代----碧由于藥品說研發(fā)水平憶,審評標隆準的不均桂衡性,不兼同國家批土準藥品上罪市的條件鞭有可能存坦在很大的糟差異;----彈早年研發(fā)章的藥品,據其獲準生戴產上市的嶼支持性數(shù)體據可能不財足,伐特別是在濫未實施G烤LP、著GCP標前,研究腥數(shù)據的科夸學性、規(guī)賣范性、可廢靠性較差疏;例1.富摔馬酸XX石XX注射喬液咪唑類缺森血性腦血鳴管疾病改像善藥，可患改善腦功矛能，抑制晶腦梗死形炮成；改善矮腦缺血后求的腦電波揪及恢復錐遼體束功能1991瞎年在韓國唯上市僅有1壓篇文獻圈報道例2.要注消射用頭栗孢XX一代頭孢家,對各看種革蘭氏梯陽性菌和蟻革蘭氏陰訊性菌有良績好的療效引,用于呼珠吸系統(tǒng)、煉泌尿系統(tǒng)掌、胃腸道節(jié)感染及婦歉科、腹膜婚、皮膚、需軟組織和勒整形外科膊感染的治牲療。德國默克島公司于1老979年至研發(fā)成功后八十年湖代末僅在巾韓國及東收南亞等國貨上市專注之二友:支持國那外上市歡藥品的扎臨床研乞究數(shù)據需要進行世全面的資血料查詢:---或原創(chuàng)公某司---藥賠理毒理研穩(wěn)究資料---貍藥理作瓣用機制下研究資壩料---題該藥品褲上市前豈、后的棉臨床研藥究資料香,包括秩藥代動幸力學、纖藥效學憲、量效死關系、靜療效和嶼安全性趣的臨床科研究數(shù)勇?lián)?特盡別是符蜜合GC內P要求茂的隨機緊、對照纖臨床試倘驗資料消,包括粘安慰劑花對照試都驗、陽尤性對照薄試驗的惠研究結診果,統(tǒng)裂計分析悉問題,肚安全、腳有效性址的結論注意:---芽個案報慘道---碗小樣佛本量的島臨床觀要察---固專家報告不能作為狹藥品是否成安全、有形效的支持禿資料專注之猴三:適應癥儀問題---鋸全面牽了解適袍應癥應獲得隊國外上美市藥品孕的說明聾書;---期明確唉臨床治療地漲位需通過燒多種途張徑方式恩,全面近了解有詠關適應欣癥的現(xiàn)糟有治療然藥物臨縫床研究艱的發(fā)展火趨勢或限方向,漿目前臨務床認可尿及優(yōu)先常推薦的喜藥物;---仇進行優(yōu)勢比較應與同洪適應癥史的現(xiàn)有餐治療藥只物進行限全面的杜比較,胖了解仿顫制藥品舅有何優(yōu)離勢和特銷點,是句否能滿裳足臨床咸的某中喝需求,佩明確研判發(fā)的價襲值;例.層CDE戚電子刊房誠物含氟氯跌西林等條抗生素擁復方制經劑技術女評價的相關考再慮氟氯西腿林鈉＋甚阿莫西愚林(塘1:1黑)膠囊原研:醬意大干利ES極SET杜I公司進口注斬冊證號噴為X9縱300黎45有粉針越劑（0牧.5g殊和1.默0g）絮和膠囊漿（25作0mg檔和50屆0mg典）二種爬劑型收載于英商國藥典氟氯西豆林鈉/豈阿莫西友林復方船制劑在楊開發(fā)初版期的立裂題依據莖：氟氯西定林鈉-綠--耐攜酸耐酶缺，可殺凡滅產β權-內酰標胺酶金蠢黃色葡患萄球菌羅等革蘭拌陽性菌漆；阿莫西林毅---廣逮譜青霉素代，對多數(shù)論革蘭陽性孫菌及某些概革蘭陰性左菌有抗菌魔作用。二者組成默復方為利攝用氟氯西堅林殺滅產磨β-內酰柜胺酶細菌誓的作用以襯及阿莫西暮林較為廣誕泛的抗菌膨譜，旨在絮氟氯西林劉抑制β-淘內酰胺酶棟的基礎上飼充分發(fā)揮述阿莫西林亭的抗菌活擱性。因國內外團抗生素多瀉年臨床使椅用和其他補原因的變矮遷---革蘭陽性松球菌中已輕出現(xiàn)氟氯翻西林鈉的逗耐藥菌株會，故該品件抑酶活性兆遠不如現(xiàn)承有常用的鵝β-內酰唐胺酶抑制漠劑高。自從國晚際上開父發(fā)出β妨-內酰常胺酶抑瓣制劑（共如克拉吧維酸、謹舒巴坦計、他伯唑巴坦飛）后，郵氟氯西柱林和青銳霉素類譜抗生素裂組成的懸復方更第已成為臂臨床非主流處方。結論:1、對圈于仿制椒國內外釘已上市菜品種的父注冊申逆請--紙-藥學方面應參考國樣內外新版飼藥典中收被載的質量脊標準，對壞申報藥品政及其使用暖的原料藥指進行全面聾詳細的質刺量研究；諒盡可能與告原研品種足進行雜質俱和制劑學米特性的對并比研究。臨床方貸面應充分即調研該喇品種的罪上市背飼景和目臨前的臨斤床使用鋤情況，炕以作為下研發(fā)依界據。臨筐床試驗麗不宜簡功單套用字注冊分每類3或幸注冊分棍類6的哲要求，架而應針劃對組方條立題和攀品種特誘點設計通合理的刷臨床試狠驗方案選，如：（1）入擇選標準應為有明確規(guī)改定，如病淹種的選擇善，應根據腔組方特點看決定是否向為產β-內答酰胺酶細翼菌引起感航染的病例。（2）育對照藥淡：建議凈選擇目似前臨床淚廣泛應掠用、公鑒認有效敏的抗菌挺特點類振似藥物銹作為對憐照藥。（3）療低效分析：企因抗菌藥竭物主要反火映致病菌細導致感染蓮的療效情柱況，故建西議在IT匹T和PP壟分析基礎盡上，需進破一步分析有細菌學每證據人群攔的療效。為該組折方的臨床滋實際適用務范圍和治愚療價值的抖評價提供凍數(shù)據支持界。2.對四于已完成即臨床試驗稠或已上市逮的品種，芹將根據其霧前期研究串情況，以旋適宜的方腐式告知申兩請人繼續(xù)沈開展相關第臨床研究泛，為后續(xù)鏡評價提供贏信息。3.斬在該類欠復方制廊劑的臨劃床適用壺范圍、匠治療價邀值和組破方合理混性的評絲式價數(shù)據漂尚不十捉分充分阻的情況語下，根妻據藥品鑄注冊管薦理辦法筒和相關戴審評原雞則，不創(chuàng)支持目澤前繼續(xù)飼開發(fā)該童類復方胸的新劑烏型和新掉規(guī)格。專注之四腸:被仿產躲品的研柜發(fā)動態(tài)隨著臨床絮用藥時間推的延長;暴露人疲群的增灣加;后續(xù)臨辮床試驗傷的進一饅步發(fā)展診;重點觀單察:---無遠明顯療效---鋸較大的抄毒性---淺撤市例.C坊DE電子掀刊物羥乙基淀葉粉系列產委品研究中故需關注的宰問題（一躬）--立載題方面的根問題羥乙基淀艱粉是目前獵臨床應用劃廣泛的血總容量擴容彼劑，臨床怖上主要用抹于失血性事、創(chuàng)傷性翻、感染性脫和中毒性賊休克等治胸療。羥乙基淀茄粉制劑至變今已經歷魚了三代產譜品：第一代佛---量羥乙基洲淀粉4予0/羥凳乙基淀區(qū)粉20第二代咐---蒸羥乙基夸淀粉2叮00/崇0.5第三代-揉--羥乙盆基淀粉1對30/0芝.4表.三歉代產品主吵要參數(shù)

羥乙基淀粉20羥乙基淀粉40羥乙基淀粉200/0.5羥乙基淀粉130/0.4分子量20,00040,000200,000130,000取代度0.9（0.8-1.3）0.9（0.8-1.3）0.5（0.43-0.55）0.4（0.38-0.45）C2/C6比－-＞5.0＞8.0濃

度6％6％6％，10％6％適應癥改善微循環(huán)擴容、改善微循環(huán)擴容擴容擴容效力－50%100%100～130％時

效－1h4h4－8h半衰期>20天>20天3－4h4h變態(tài)反應高高低低血

液抑制凝血抑制凝血稀釋稀釋羥乙基奸淀粉4短0/羥趣乙基淀揪粉20潛存在曲的問題鞭:1.半和衰期很麥長。燒孩傷等患新者在應邀用后，攀藥物在卡組織間忘隙存留島時間長虧，組織蛋滲透壓努長時間枕處于高餅滲而造譯成組織做水腫長朽時間存爐在，導固致一系燥列問題趴如感染貓、局部目微循環(huán)緞障礙等鄙；2.大量濤使用易造旦成腎功能吸損害；3.變差態(tài)反應太發(fā)生率感較高；4.抑制碗凝血功能介等。結論:叫在當插前已有更介為安全有什效的產品饞的情況下單，羥乙基透淀粉40而/羥乙基崇淀粉20劣制劑已經徑不適宜繼眼續(xù)在臨床蓋使用。請研究單林位在進行彼相關產品索研究開發(fā)陵時慎重考如慮。注冊中期---暑注重風險-效插益評估藥品的生互命周期管楊理藥品生樓命周期夫的風險管理風險管理圖應用于藥辜品生命周雕期的各階飄段用最小襯的管理課成本獲標取最大冒的監(jiān)管蝦效果風險評估風險控制風險交葬流（藥品價注冊）（藥品頭生產）（藥品使醫(yī)用）重點關堵注:強化“過程控炮制”與“質量源想于設計”理念的位引入藥品質見量控制諸模式的蘇變遷：終點控摩制過程控制質量源稀于設計FDA在非專利封藥的政策蒙法規(guī)與技咸術要求中信關于“質量梯源于設露計”的倡議QbD模式：在最初毛確定研務發(fā)目標壇時就強籃化全盤耐設計的盒理念，驢通過系鉛統(tǒng)的設丹計，預番估出生應產產品晝的質量塵，并嚴番格生產突過程以睜達到預惰期的藥因品質量符。QbD包括了以軌下步驟-閥--制定目標產品的質量概況

設計和開發(fā)產品及生產工藝確認關鍵的質量特性、工藝參數(shù)和變化因素的來源有效控制工藝流程以持續(xù)生產高質量的產品對新藥水研發(fā)與饒申報的詞影響存在的主刪要問題:1)孝在研發(fā)高過程中予不夠重湖視物料號性質和炸工藝研暴究（特搶別是中患試規(guī)模謊）2痕)申報根資料中工荒藝研究的您資料非常押簡單，無滔嚴格的控靠制參數(shù)，完參數(shù)為點億非范圍，籮缺乏耐受緊性和粗放香度3)放寒大生產時將未對工藝館進行一系紀列的優(yōu)化陸4)脊難以保議證大生蛙產的藥嫩品質量班與研發(fā)析初期一腹致5)導菊致分析方冊法與質量甩標準可能需不再適用網于實際生站產的產品申報資仍料與實刷際處方松工藝不局一致舉措一停:在申首報資料辨格式要尾求中突記出過程控制CDE推侮出---CTD格式申報秘資料提交擱要求（征寇求意見稿學）（藥學球部分：原為料藥）專注重點:3.2.弄S.2生產信息3.2.梅S.2.辦2生產忘工藝和過鍋程控制（1）工潑藝流程圖脈：按合成供步驟提供似工藝流程嫁圖，標明榜工藝參數(shù)跡和所用溶夾劑。如為哨化學合成艇的原料藥返，還應提旱供其化學孔反應式，棕其中應包脂括起始原發(fā)料、中間績體、所用船反應試劑妻的分子式雀、分子量慕、化學結駱構式。（2）工仙藝描述詞：按工深藝流程兼來描述焦工藝操馳作，以士注冊批暴為代表蟻，列明島各反應彼物料的臥投料量江及各步葡收率范寶圍，明安確關鍵生產鹽步驟、關黎鍵工藝參末數(shù)以及中間體的輛質控指標。（3）害生產設檔備：提揉供主要禽和特殊熔設備的揚型號及均技術參策數(shù)。（4）稱說明大肆生產的擬定批麻量范圍。3.2蒸.S.跟2.3捐物料揉控制按照工哲藝流程副圖中的作工序，襖以表格濃的形式蒼列明生唉產中用稼到的所菌有物料喝（如起匹始物料架、反應容試劑、嚼溶劑、停催化劑虎等），栗并說明漂所使用襖的步驟撲，示例嚇如下。物料控制突信息提供以上演物料的質塊量控制信記息，明確拍引用標準露，或提供削內控標準由（包括項半目、檢測史方法和限靠度），并桃提供必要當?shù)姆椒▽W涉驗證資料唇。對于關爛鍵的起恐始原料頌，尚需三根據相抖關技術財指導原史則、技制術要求紙?zhí)峁┢淦苽涔ひ彼囐Y料。物料名稱質量標準生產商使用步驟3.2.陪S.2.雅4關鍵步嚇驟和中間考體的控制列出所有關鍵步忙驟（包括傭終產品葵的精制弄、純化青工藝步菜驟）及眾其工藝參數(shù)霧控制范圍。列出已續(xù)分離的西中間體惕的質量顆控制標豪準，包填括項目屈、方法升和限度算，并提谷供必要填的方法柴學驗證干資料。3.2揪.S.槳2.5尊工藝圈驗證和牽評價對無菌原餐料藥應提鋤供工藝驗去證資料，隙包括工藝吧驗證方案剃和驗證報獎告。對于嘉其他原料秤藥可僅提糧供工藝驗禍證方案和農批生產記逆錄樣稿，都但應同時躍提交上市途后對前三伯批商業(yè)生眉產批進行展驗證的承信諾書。驗區(qū)證方案、羞驗證報告登、批生產互紀錄等應壤有編號及恩版本號，蠅且應由合統(tǒng)適人員（粉例如QA捧、QC、碼質量及生再產負責人玩等）簽署皂。3.2泊.S.滋2.6王生產德工藝的威開發(fā)提供工藝冠路線的選零擇依據（羽包括文獻收依據和/潮或理論依阻據）。提供詳涉細的研赤究資料藥（包括斧研究方杏法、研末究結果衫和研究床結論）超以說明關鍵步想驟確定糊的合理集性以及塔工藝參適數(shù)控制孕范圍的棟合理性果。詳細說明淚在工藝開朋發(fā)過程中蒸生產工藝潮的主要變快化（包括凳批量、宰設備、劃工藝參司數(shù)以及分工藝路輪線等的翻變化）腎及相關秤的支持性驗桐證研究資料舅。提供工藝壺研究數(shù)據搭匯總表，亡示例如下鉗：工藝研究記數(shù)據匯總柜表批號試制日期試制地點試制目的批量收率工藝樣品質量CTD搏格式申即報資料支提交要劑求（征尤求意見暗稿）（出藥學部黑分：制刃劑）關注重裹點:3.2.素P.3.盞3生產涂工藝和工錘藝控制（1）剃工藝流碰程圖：逼以單元怕操作為隙依據，牧提供完俊整、直彼觀、簡輪潔的工瞧藝流程噸圖，其飛中應涵拒蓋工藝鏟步驟，鄰各物料井的加入搬順序，戲指出關恢鍵步驟踢以及進乎行中間鈴體檢測弄的環(huán)節(jié)下。（2）頓工藝描象述：以脈注冊批丸為代表核,按盟單元操腰作過程島描述工痰藝（包負括包裝奇步驟）際，明確拔操作流蘋程、工稼藝參數(shù)刑和范圍申。在描寺述各單盈元操作求時，應結合不同療劑型的特摔點關注各呈關鍵步驟殃與參數(shù)。如:大輸液品種的愧原輔料壤的預處屬理、直址接接觸先藥品的敞內包裝為材料等應的清洗仿、滅菌戰(zhàn)、去熱吐原等；原輔料猴的投料騙量（投慎料比）丸，配液哈的方式擦、溫度跑和時間蕉，各環(huán)浮節(jié)溶液渡的pH坑值范圍頂；活性炭的畝處理、用藍量，吸附乎時濃度、濫溫度、攪季拌或混合副方式、速垮度和時間癥；初濾及精俱濾的濾材紅種類和孔漿徑、過濾降方式、濾露液的溫度鎖與流速；中間體商質控的瓦檢測項踩目及限件度，藥芹液允許尋的放置誤時間；灌裝時煮藥液的黨流速，晌壓塞的次壓力；傍滅菌溫貫度、滅壘菌時間附和目標否F0值聯(lián)。生產工妙藝表述笑的詳略墾程度應昂能使本土專業(yè)的注技術人推員根據巡壽申報的棒生產工嶺藝可以蝕完整地牙重復生聰產過程模，并制際得符合胡標準的轎產品。（3）主再要的生產筆設備：如提輸液制劑芳生產中的鍋滅菌柜型卻號、生產般廠、關鍵塑技術參數(shù)修；軋蓋機今類型、生逮產廠、關保鍵技術參礙數(shù)；過濾拾濾器的種場類和孔徑態(tài)；配液、編灌裝容器井規(guī)格等。（4）擬定的奶大生產扛規(guī)模：例如棵對于口琴服制劑婆而言，艦大生產擦規(guī)模不爭得超過悄注冊批菌生產規(guī)屬模的十腐倍。3.2摟.P.筆3.4關鍵步跟驟和中縱間體的甩控制列出所蘇有關鍵故步驟及姐其工藝姨參數(shù)控委制范圍安。提供關研究結席果支持被關鍵步穗驟確定加的合理胳性以及妙工藝參節(jié)數(shù)控制奮范圍的質合理性唯。列出中腿間體的毛質量控豈制標準牙，包括乎項目、胞方法和吉限度，墻并提供脹必要的膽方法學定驗證資范料。3.2華.P.桂3.5躲工藝蒜驗證和旗評價對無菌筑制劑和釘采用特垂殊工藝賽的制劑辨提供工招藝驗證箏資料，嚷包括工秒藝驗證緣瑞方案和悉驗證報喬告，工汗藝必須泊在預定群的參數(shù)迫范圍內玻進行。工藝驗釣證內容轉包括：批號；產批量；顛設備的公選擇和掛評估；傅工藝條柱件/工付藝參數(shù)蒼及工藝吩參數(shù)的序可接受僑范圍；謠分析方展法；抽俊樣方法三及計劃志；工藝差步驟的做評估；案可能影線響產品妻質量的堵工藝步堤驟及可搜接受的督操作范冷圍等。僚研究中筑可采取挑戰(zhàn)試沿驗（參數(shù)接愛近可接受多限度）驗葵證工藝的賀可行性。其余制問劑可提便交上述艘資料，武也可在的申報時畢僅提供追工藝驗鉗證方案確和批生漿產記錄嚴樣稿，計但應同口時提交語上市后馳對前三譯批商業(yè)辮生產批灰進行驗揚證的承櫻諾書。驗證方案宜、驗證報擦告、批生井產紀錄等鍵應有編號跑及版本號娛，且應由潔合適人員蓄（例如Q得A、QC璃、質量及矮生產負責膽人等）簽闊署。舉措二鄭:出臺刺國外相襯關指導觀原則CDE跳第一批闊國外參事考指導梁原則上詢網公告去（20緞09-塌09-焰25）全部為愧美國FDA發(fā)布的伸指導原魄則（含沈草案）樓,共計恥45個凈，---與漢創(chuàng)新藥研績發(fā)相關的劉指導原則灑28個---與曾仿制藥研腰發(fā)相關的蠟指導原則月15個---與器審評質量羽管理相關懼的指導原偶則2個200競9年6撐月CD難E組織驕翻譯-蔥--與原料及蠟其制備工艷藝相關的懲指導原則---輸制劑注蜓冊申請矮對原料肺藥生產妙工藝資禍料的要旨求---康原料藥構、藥用袋輔料及受包材申擺報資料至的內容緒及格式擱要求（歇DMF籠）---嫂工藝驗捕證的一魂般原則賠和方法---標無菌工錄藝驗證載資料的誕申報要胡求例.顏CDE垃電子刊公物羥乙基淀膊粉系列產莊品研究中焦需關注的歪問題（二漲）--羥鋸乙基淀粉碧200/鮮0.5原春料藥及制攪劑研究需間關注的問瓶題原料藥1、制備偉工藝鎮(zhèn)以支鏈玉性米淀粉為起始原旗料，經過珠水解、羥數(shù)乙基化、調精制制得刊。1）起始腰原料的控婦制：對玉米貧淀粉的宴來源和顫質量均倦應關注。建議通誼過比較完尋善的供應嗓商審計工夠作，確定例玉米淀粉錄的供應商威，并盡量劫固定供應密商。建議關注煤其農藥殘挨留情況該、重金桃屬情況悲、支化偏度情況（建議控她制在95右%以上）披，應在國俘家標準基滑礎上制定事起始原料慣玉米淀粉斑的內控質裳量標準。2）水解交過程的控系制：關鍵工藝嗎參數(shù)包括:災漿液籌濃度、能反應體色系中酸掛濃度、擺反應溫姓度、反狀應時間耕等等，混應結合愧具體制吧備工藝饒對關鍵拉工藝參湊數(shù)和工旅藝參數(shù)啦的控制癢范圍進撲行系統(tǒng)霸的研究清。分子量究的控制桃是監(jiān)測圾水解反競應進程無的重要槐指標。無建議通叛過研究烘分子量次和特性察粘數(shù)之訊間的對持應關系奶，確定濤采用特縫性粘數(shù)惱控制反施應進程唇的可行休性。3）羥倍乙基化須過程的慘控制：可通過控從制物料量晌、堿量、文羥乙基化賴劑量來控拍制取代度家和取代方墨式，反應的溫筆度和時間川也與反應魚是否完全趙密切相關歉，應結合橫具體制備挽工藝進行擇系統(tǒng)的研翻究。4）精制干過程的控皮制：粗品可以赤采用過濾仗、超濾、女噴霧干燥暢或者活性寸炭吸附、五重結晶、延干燥等方泥式進行精睜制，可通過棕監(jiān)測某乓些雜質款的情況朽來控制拋精制過栗程。由于羥乙沿基淀粉2卻00/0盛.5是通小過水解、粱羥乙基化吸過程獲得竄的一系列常分子量產斃品的混合諷物，制備塊過程的控碑制情況決遙定了產品結質量情況榜，所以建議將生糖產過程及點生產過程以的控制作剩為其質量花標準的附典件，一并溜用于終產庭品質量的框控制。CDE論作文(中國絹現(xiàn)代應用梯藥學雜志詳-

20桶09年第衫9期)《淺析固體撈口服制劑強的工藝驗鼻證》工藝驗追證：旨在為確慮保特定的煌生產工寒藝能夠始終如轉一地生產出符合預先奮規(guī)定的質繞量標準及輔質量特性的產品提孤供證據。包括-矛--?工藝喪驗證方案?工藝津驗證報告實例:因片劑處方:玩主成分寸、乳糖刮、羧甲薄基淀粉血鈉、硬隸脂酸鎂制備工藝網:干粉直斗接壓片原輔料過詠篩→原輔妹料的混合品→與潤滑古劑的混合勇→直接壓墨片→包衣1驗證計劃制定者、復核者、批準者簽字表2驗證計劃版本表3驗證目標4驗證范圍5驗證工作各工作小組及其職責、相關人員的培訓6處方信息7設備、檢測方法的情況8工藝流程圖、生產過程的控制9工藝各步驟的具體操作10三批樣品的批生產和過程控制記錄第一批第二批第三批工藝驗工證方案11各單元操作的控制原輔料過篩混合壓片包衣檢驗包裝12終產品檢驗記錄13出現(xiàn)的偏離的分析14再驗證方案15總結和結論重點:豬各單元操捆作的控制1)原輔料過獸篩控制指標討:--過虹篩的開盞始時間--結探束時間--篩網驗的目數(shù)--環(huán)兵境的溫牲濕度--篩網翅的完整性朵(過篩前仿和過篩后排)關鍵工劫藝參數(shù)暫:粒度2)混合控制指盜標:--混合樂的開始時筑間--結吹束時間--環(huán)境困的溫濕度--含朗量均一盈性--含濾量--水分--密度--休黑止角--粒蠶度關鍵工盛藝參數(shù)趴:時間3)壓遣片壓片前哈--壓脊片后-士-硬度度試驗-哲-壓片挎速度試叉驗控制指牧標:--外觀--硬度--脆郊碎度--平編均片重--片貸重差異--含量喘均勻度--崩樸解時間--水分關鍵工子藝參數(shù)蜻:壓力、展速度4)包著衣對包衣鐵混懸液揀進行取小樣控制指標尚:--環(huán)渴境溫濕畢度--包貿衣處方--微生超物限度對包衣樣級品進行取份樣控制指墳標:--外觀--厚登度--長度--硬佳度--重量聞差異--平晉均重量--片廢重差異--崩解冒時間--水分關鍵工乏藝參數(shù)找:進風溫逝度、片汪床溫度溝、轉速工藝驗澤證報告1驗證方案制定者、復核者、批準者簽字表2驗證目標3驗證范圍4三批樣品的批生產和過程控制記錄5結果與討論6出現(xiàn)偏離的分析7結論藥品質對量監(jiān)管欠的認知仇水平和璃變革方稈向注冊后期---鄉(xiāng)豐強化臨匯床研究飄過程監(jiān)礦管---蔬強化上卻市前生糞產現(xiàn)場謝的核查---嫁強化上哥市前和門上市后風的銜接---要求體現(xiàn)救處方工藝隨的規(guī)模和成熟性(重點關注)實例1.其CDE腎發(fā)補、退審意見迅的案例例1.發(fā)拆補意見:本品中試據成品率太嗽低,建鳳議查找原悄因,并割補充提供勞工藝驗證政資料--管-例2.浴退審意見域:1)合備成工藝歉中間環(huán)良節(jié)控制刪太少;2)關鍵剛溶劑使用銅量不明確例3.湯退審意見姓:本品采用節(jié)過濾除菌佛及無菌生擁產工藝（刊萬級下的殼局部百級張無菌環(huán)境效分裝）來男保障產品脈的無菌，團但未進行鍬熱壓滅菌扇工藝的研乘究，提供碗的無菌生尿產工藝的抵驗證資料迷也不完全千，培養(yǎng)基巡壽灌裝試驗謝的具體操沾作過程如覆灌裝體積花等尚不清越楚，制訂釘?shù)目山邮鼙⒌暮细駱伺鄿室策^寬己，故目前鄙的無菌操踢作工藝的告可行性不糊能保證。例4.礦退審意見甘:外購原糞料質量鋪控制對睬終產品奔的質量叮有重要強影響，陳現(xiàn)提供蝦制備工錄藝過于鴿簡單。例5.詢發(fā)補意見近:請注意進找行中試放乒大研究，娛臨床研究專用樣品應況在符合G滔MP條件靜的車間生四產。例6.喘退審意見慚:樣品制備泰場地發(fā)生鍛變更未進售行相應研躍究，無法遵確認其質滋量一致性孕。實例2:失CDE幣電子刊灣物關于新蹲法規(guī)品透種臨床剩期間修改處方工濾藝的幾努點建議---藥鄰審中心審補評管理與霸協(xié)調部對一、二干類藥:此類藥臨荒床研究具耕有探索性善強的特點瓜，與此相喪適應，藥混學研究也素就具有一膜定的階段性。所以，此死類新藥在銜臨床期間妥修改處方鑰與工藝是宗符合藥品溉研究的一崇般規(guī)律的疫。如果在固臨床期間獄修改了處筆方與工藝泛，在研究謎時應注意申根據處方隙工藝變更察的具體情消況進行必疤要的變更國研究，以踐保證變更樸前后相關偏研究結果干的可橋接待性。并在在后續(xù)的筍申報資累料中提燥供與變庭更相關鳴的詳細緒研究資璃料。對三、社四、五澡類藥:在申報生味產時，除過了一些已計經過充分逆的研究驗袖證基礎上杠的、合理奏的微小變狐更（如《飼已上市殃化學藥魄品變更灶研究的仇技術指歸導原則瘦(一)曲》中所橫界定的I類變更）出外，此類去藥品不應在珠臨床期椒間對處撓方工藝象進行修演改。對于6廊類(仿牧制藥)貴:在申報臨乓床前就應批考慮到處著方工藝的踢大生產可況行性，按礎要求進行籍全面而深鋒入的研究舒，在處方蹲工藝基本京成熟，保集證在生產渡現(xiàn)場檢查索時能夠順凍利在生產暗線上生產愧出三批合成格的樣品輕后再申報各臨床，從甜而避免在臨溜床期間修約改處方與懲工藝。首次明澡確生產規(guī)裹模問題:對三、色四、五睡類藥:在申報臨診床前，研辜制單位就束應對處方灣工藝進行蒼比較深入謀的研究，史根據處方帥工藝的復志雜程度與辦既往對此勢類工藝的臟熟悉程度辯等進行必要的鞏中試放兆大研究---瘋工業(yè)化藍生產所苗用的工瞎藝及流紫程、主伶要設備窯的操作撐原理等務均一致---批結量至少為闖工業(yè)化生軍產規(guī)模的十分之一對于6類游(仿制藥暫)在申報簡臨床前得就應考削慮到處狠方工藝羊的大生盡產可行墳性，按舉要求進雪行全面通而深入鬧的研究在處方工鐘藝基本成他熟，保證膏在生產現(xiàn)菜場檢查時乒能夠順利沉在生產線上生產重出三批合格業(yè)的樣品后再申報貓臨床動向之二妥:

研究拜探索適應巨中國的DMF制度目前,富SFD汗A:壩起草宋--《藥用原輔全材料備案補管理規(guī)定甲》及其相位關附件國際上盲DMF頑制度狀肆況管理范圍：原料餅藥、輔妥料、藥煮包材、闖化學中監(jiān)間體等乎，有些掃國家包痛括產品領DMF管理方式：技術文卵檔備案式管理，公文開部分的橋信息供制水劑企業(yè)選蛇擇原輔料結時使用，程非公開部廢分信息供條藥品當局互在制劑審款批和生產者企業(yè)檢查盤時使用管理特點：非強制牢性，自愿講性質；不遮對DMF注實施審查惰和批準；國際DM犧F制度的剃特點保護企炭業(yè)秘密胸，DM嬸F分為躺公開部皂分和非貞公開部裕分，保燙護了企盾業(yè)的技伏術秘密提高審剪評效率漸，藥品呀管理部霉門對多六個原輔匯材料的堵制劑引寬用有了滔提高效發(fā)率的手狹段，企腹業(yè)通過膝直接引籠用DM破F數(shù)據甲，減少箭了技術架資料的漫重復申息報動態(tài)延必伸監(jiān)管踏，可以媽通過技緊術文檔貼對供應突鏈實施鴉延伸監(jiān)很管責任界定追明確，制干劑生產企牲業(yè)是真正墨責任主體鎖，并有供劈燕應商審計漲責任建立我國向DMF制日度的目標為技術審評服務有利于企業(yè)申報真實技術文檔，提高審評可靠性制劑技術文檔中DMF直接引用，提高審評效率電子化CTD格式文件的申報，促進電子化審評，提高審評水平為動態(tài)核查檢查服務為現(xiàn)場檢查提供技術資料為動態(tài)GMP檢查提供技術資料提高以品種為中心的檢查水平提高對生產過程可控性和供應鏈的可溯源性為制劑企業(yè)服務促進制劑企業(yè)以科學研究決定使用原輔材料的適用性落實制劑企業(yè)是第一責任人，促進供應鏈審計責任清晰，提高藥用原輔材料廠商的過程控制和質量保證水平我國藥品淡DMF制瞎度的構想圍繞技芽術審評胞，以C于DE審德評系統(tǒng)盾為基礎御平臺，帶逐步建鼓立、推稍廣和完瓦善我國舉的DM點F系統(tǒng)澇?；究驑O架、管京理方式饑和國際倒通用模益式一致堂：自愿報賽送原則分為公障開和非獅公開部銳分原則不單獨掠進行實亭質審查垂和批準饑的原則按照C娛TD內遵容準備召資料原栗則持有者授希權使用原恥則變更控制肆的原則我國藥父品DM技F制度咱的基本渠內容范圍：包括闊原料藥敘、中藥兔提取物遼、藥用億輔料、金直接接瞧觸藥品牧的包裝輔材料和兩容器。程序：按照要唯求提交符膜合CTD成格式技術釋資料的過疏程。管理：CDE倒具體維護東、操作和掉使用，并燈以相關技法術指導原漁則規(guī)范具閃體品種范靈圍的技術勺資料提交境。使用：藥品的俗技術審評投和生產檢烈查，制劑策廠選擇供爐應商。中國藥品眾注冊通用爐技術文件2010獸年5月5目日發(fā)布了撞《關于對產CTD格銹式申報資陪料征求意側見的函》頌（食藥監(jiān)奔注函[2館010]讀86號）擬對仿往制藥C垮TD格叮式申報挺資料提茂出具體篩要求包括CT滴D格式申前報資料要暑求（藥學期部分和生癢物等效性件部分）主要研橫究資料奶匯總表德（藥學獲部分和濃生物等編效性部摩分）提示:重悼點專注-哲-藥包材研究及做注冊中蹄存在的棍主要問稱題藥品包茅裝材料廚和容器臭的組成敘：－直簽接接觸澡藥品的爭包裝材火料和容積器－外某包裝－附域屬物（桑如給藥音器具、句藥棉、覽干燥劑枯等）藥品包裝茶材料/容庸器的總體差要求：能對原料毫藥或制劑久提供足夠鐘的保護和原料藥漢或制劑具技有良好的彎相容性材料本扛身在擬傾定的劑陷型和給炕藥途徑恭下是安全許的實例1裁.C詞DE發(fā)庫補、退審意見軋案例例1.典退審意管見:某片劑冷擬采用管鋁塑袋熱包裝。說但該藥昌物易吸優(yōu)潮，首獨次服用腦開啟后識，剩余刊藥片有被吸潮的脆可能，架但未結醋合產品紐奉特點選貸擇適宜開的包裝富材料，債并未對忘研究結笛果進行守綜合分徹析.例2.退爐審意見:XXX氯化鈉券注射液投補充申繪請擬增豆加五層撫共擠膜振輸液用旋袋包裝場,但未側提供藥世品與包呀裝袋的當相容性優(yōu)試驗資迅料,故霧現(xiàn)有研誼究資料具不能支焦持改變新包材的躺申請.例3.退行審意見:某注射掩液，聚照丙烯瓶茫裝，原獵采用乙概丙基橡粒膠塞，臥擬修訂噸為氯丁殊基橡膠孫塞。但怨未提供船變更后尚的密封棗性研究息以及新悲包裝的逝穩(wěn)定性臥研究資弊料.例4.草退審意埋見某注射劑落由玻璃瓶季改為共擠鍋輸液袋包誦裝,但忽栽略了生產罷工藝對變桶更后包裝償材料的適肉應性,未冊進行注射艷劑滅菌條俊件對包裝食材料的影或響研究.例5.發(fā)尤補意見本品包透材變更滋后,穩(wěn)競定性考云察設計姓不全面尊:--未部考察產品紋同封口系耽統(tǒng)可能的悠相互作用--挨未與原鴨包裝系暫統(tǒng)下的戒穩(wěn)定性萬進行對慘比實例2烤.摧CDE懸“新塘藥申報稠與審評晉技術”霸論文—《化學藥背物包裝饒材料(犧容器)乳的選擇賣原則和方法的侄有關思考》實例3.卸CDE組電子刊物《注射劑產葉品直接接既觸藥品的冬包裝材料和容放器的選擇潤考慮》實例4夠.梯CDE當“新隆藥申報封與審評黨技術”論文—《藥學研肺究資料柄綜述撰貓寫的基敞本考慮銹(二)》---殊3.直彈接接觸剩藥品的鞭包裝材碌料或容甲器實例5照.水CDE組織召竊開了“藥品包材苦的法規(guī)、貌技術要求棍及相容性鴿研究研討會”(20賢10年棟7月9購日)會議邀馳請了浙騙江藥品艱包裝材盯料檢驗釀中心、稍浙江省覽食品藥啦品檢驗謙所藥品賺包裝材荒料室主重任俞輝氣教授和尖美國百臣特公司曬的首席敗科學家很Den肆nis策Je債nke引先生，棄分別就香“直接元接觸藥版品包裝盈材料的虛法規(guī)和觀技術要賣求”和著“藥品堪與包裝辭材料的菠相容性厭研究”棵進行了傳專題演蛙講。妖與會人蘋員和專吃家就包峰材的選辣擇，尤唱其是高風險規(guī)品種包歷材的選宣擇問題絲式，如何勺從包材拆中獲得茄可提取收物，如斗何對可釋浸出物韻進行安穿全性評短價等問題進鍵行了深入獄的討論?？偨Y關注點:一.包材晨的合法來源及在藥膠品貯存兩、運輸?shù)A、臨床頂所有過亭程中的適用性---使文用符合藥歸用要求、宵并已獲得抹藥品包裝雪材料和容豪器注冊證焦的包材;---品包裝容循器的尺型寸應與惑藥品規(guī)棕格相匹躬配,不怎可用大勢體積的押容器盛盟裝小體舉積的藥帆品;---悠輸液用痛的塑料懼瓶、塑滴料袋必希須由藥茄品生產熟企業(yè)自調行配套盾生產,亦不得外纏購;二.羨包材的安全性目前認為儀不合理的梳包材使用顯:---輸監(jiān)液劑不宜輛采用聚氯燭乙烯(P碗VC)包奏材,其中冶的增塑劑谷(DEH葉P)可能引對人的肝亦臟毒性和逢生殖毒性逢影響;滑PVC袋殼子吸附性導強,會降拋低藥物的糧含量;生肆產及焚化嫌過程中會拉對環(huán)境產拒生影響.對血液憶制品(左如紅細蕉胞保存若液、血肢液保存恨液)例駁外.---使已淘汰角的包材猜:非易姻折安瓿輩、鉛錫輛軟膏管乓、軟木疏塞產品突、普通似鋁蓋以概及粉針鉤劑的安您瓿包裝咳.---祖藥用天態(tài)然膠塞攏:已趣強制淘勒汰.三.關匪于包材的保護作用---關注包袖材是否劇能在有營效期內層為產品身提供足刃夠的保皮護，盡難量避免擊外界因鈴素（如州光照、庭溫度）蒜對產品唐質量的衡影響根據產品堂特點，需披考慮的因豆素有光照鍛、氧氣的壓接觸、溶邊劑的揮發(fā)仆、水蒸氣循的吸附以絨及微生物揮污染等～避匯光：可爬考慮選朽擇不透癢明、棕腫色包裝吉容器～防叔止微生忌物污染梢：保證泳包裝容犬器的密窄封性和進完整性～避撥免氧氣霜以及水胡蒸氣的撿滲透：禾要考慮彎包裝材珠料的可莊滲透性魔（如L棗DPE呆瓶），版封口系矛統(tǒng)的密腔封性等---液隔體制劑,泄應特別關架注容器密封性試驗是耐否符合糞要求;---液漸體產品采雞用半透性臟容器,加沉速試驗應歷考察其失布水性,還霉需關注選咐用單劑量峽包裝/多器劑量包裝掀的合理性捕.四.刻關于包獨材的相容性---味藥物和傭包材/佛容器之狹間不應眨發(fā)生不霉良的相帝互作用采，或者飯即使發(fā)茄生了相趟互作用救，對于華包材/天容器以胃及藥物少本身引鳴起的變植化不至由于引發(fā)餅安全性佩的擔憂炮。eg：塑扯料包裝材抖料中抗氧頂劑、增塑濾劑、催化嘩劑、引發(fā)姑劑可能會踏有遷移的蓮可能，尤覆其是對于針液體制劑攔而言，需排考慮遷移或滲出量的影響---魯對含有疏有機溶拿劑的液況體制劑隱或半固崖體制劑責,應根標據遷移試姓驗結果,評困價包裝材間料中的成鋒分是否會湖滲出至藥與品中,引績起質量變高化.并根忘據吸附試博驗結果評價盯是否會因窗包材的吸抄附/滲出販而引起藥孫品濃度的簡改變,產此生沉淀;---極對于高把風險品討種(經慮口、鼻吸入輸制劑、注賴射劑、眼邀用制劑等迎)應特別墳注意相容父性試驗.瀉使用丁基膠皮塞的頭棍孢類注沈射劑必須進行哭相容性試微驗.相互作用廉研究遷移試驗：考察在尺選定的貯洋存條件下趁，包裝材慎料中的成決份是否會櫻滲出到產宵品中，具竟體滲出的討成份以及伯滲出量?？纪ǔ？上雀傆锰崛≡囼炦M行預測丹。提取試驗寨：將一定免量的包晶材（為鄰了增加村表面積黎，通常棗是切割囑成小塊乎），置僚于制劑弊所用的貿溶媒系粗統(tǒng)中（衰也可選辱用更強彈的溶劑傾系統(tǒng)）僻，在較似高溫度召下（為礙了提高銀提取速晶率），午放置一黃定時間鳳，分析昆提取液祖中的成徑份。吸附試仰驗：如需婚重點關英注影響走產品性棕能的防腐腐劑、碼抗氧劑寄、穩(wěn)定址劑的吸參附以及療主藥的紫吸附具體可參炎見藥品包交裝材料與零藥物相容立性試驗指揉導原則五.事關于包憐材與滅減菌工藝散的適用性---對柜于無菌制剃劑,應根廣據特定的美處方選擇該最佳滅菌凍方法,再薄選擇包裝燃材料,不疾能因包裝秀材料的熱炭不穩(wěn)定性襲,而作為熟不使用具賞有高無菌盆保證水平劣的最終滅匙菌方法的損理由.現(xiàn)階段無抵菌制劑通膚常采用的跟塑料材質異包裝容器凱的耐熱性傻情況如下唉:塑料瓶